Снижение синтеза гликогена и уменьшение его депонирования.

Синтез гликогена из глюкозы (гликогеногенез), как и любой анаболический процесс, происходит с затратой энергии макроэргов. Печень запасает глюкозу в виде гликогена не столько для собственных нужд, сколько для поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови. В мышечной ткани гликоген депонируется для обеспечения энергией организма при физической нагрузке. Уменьшение депонирования гликогена может быть обусловлено повышенным его расщеплением в условиях недостатка ресинтеза или нарушением его синтеза.

Причинами снижения синтеза гликогена и его депонирования являются:

• снижение тонуса парасимпатической нервной системы;

• гипоксии различного генеза;

• поражение гепатоцитов (острые и хронические гепатиты, отравление гепатотропными ядами - фосфором, четыреххлористым углеродом, дихлорэтаном);

• гипоавитаминозы В₁ и С;

• нарушение эндокринной регуляции (сахарный диабет, тиреотоксикоз, недостаточность коры надпочечников - болезнь Аддисона);

• наследственные болезни - агликогеноз или гликогеноз 0 (дефект гликогенсинтазы).

Гликогенолиз. Это путь расщепления гликогена. Основными гормонами, активирующими гликогенолиз, являются глюкагон, адреналин. Кортизол вызывает длительную активацию гликогенолиза в инсулинзависимых тканях при стрессе.

Причинами усиления распада гликогена и снижения его депонирования являются:

• возбуждение симпатической нервной системы (нервные импульсы проводятся к депо гликогена и активируют процесс его распада);

• повышение продукции гормонов, стимулирующих гликогенолиз (адреналина, глюкагона, тироксина и соматотропного гормона);

• интенсивная мышечная работа, что обусловливается увеличением потребления глюкозы мышцами;

• лихорадка, шок, эмоциональные нагрузки.

При недостаточности гликогена субстратом для энергетических процессов в клетке становятся жирные кислоты и белки. В ре-

зультате такого переключения метаболизма происходит избыточное образование кетоновых тел и развиваются гиперкетонемия и кетонурия. Использование клеткой белков как источника энергии обусловливает нарушения различных ферментативных и пластических процессов.

Нарушения обмена гликогена, связанные с его патологическим депонированием, проявляются гликогеновыми болезнями. Это группа наследственных нарушений, в основе которых лежит снижение или отсутствие активности ферментов, катализирующих реакции синтеза (агликогенозы) или распада гликогена (гликогенозы).

Гликогенозы - заболевания, обусловленные генетическими дефектами отдельных ферментов распада гликогена, при которых происходит его избыточное накопление в различных органах, прежде всего в печени и скелетных мышцах. При некоторых типах гликогенозов синтезируется гликоген с нарушенной структурой.

Известны 12 типов гликогенозов. В настоящее время выделяют 2 формы гликогенозов: печеночные и мышечные.

При печеночных формах в гепатоцитах нарушается гликогенолиз, обеспечивающий нормальный уровень глюкозы в крови, поэтому их общий симптом - это гипогликемия в постабсорбтивном периоде. К ним относятся гликогеноз I типа (болезнь Гирке), III типа (болезнь Кори и Форбса), IV типа (болезнь Андерсена), VI типа (болезнь Герса), IX типа (болезнь Хага) и X типа.

Мышечные формы гликогенозов характеризуются нарушением гликогенолиза, обеспечиваюшего энергоснабжение скелетных мыщц. Эти болезни проявляются при физических нагрузках и сопровождаются болями и судорогами в мышцах, слабостью и быстрой утомляемостью, гипогликемия не характерна. К ним относятся гликогенозы V (болезнь Мак-Ардла) и VIII (болезнь Таруи) типа.

1. Гликогеноз I типа, или болезнь Гирке (Гирке - Ван-Кревельда), или гепатонефромегальный. Впервые описан в 1929 г. Это наиболее часто регистрируемый тип гликогеноза. В основе данной патологии лежит наследственный дефицит фермента глюкозо- 6-фосфатазы в печени и почках. Под действием этого фермента происходит дефосфорилирование Г-6-Ф, что обеспечивает трансмембранный переход свободной глюкозы из гепатоцитов и клеток почек в кровь. Дефицит фермента вызывает накопление избытка гликогена в клетках печени и почек. Структура гликогена при этом не нарушается. У больных увеличен живот за счет существенного

увеличения размеров печени (гепатомегалия). Содержание гликогена в печени достигает 10-15% от массы органа (вместо 3-5% в норме). В связи с дефектом фермента поступление в кровь глюкозы значительно сокращается, что обусловливает тяжелую гипогликемию, являющуюся причиной приступов судорог. Дефицит глюкозы в крови приводит к торможению выделения инсулина из поджелудочной железы, что стимулирует липолиз в жировой ткани. Формируется характерная для данного типа гликогеноза гипертриацилглицеролемия. Интенсификация метаболизма липидов приводит к накоплению в крови молочной кислоты, кетоновых тел и к ацидозу. Дефицит инсулина сопровождается снижением интенсивности синтеза белка (нарушается транспорт аминокислот). Накопление в гепатоцитах Г-6-Ф увеличивает его использование в ПФШ с образованием рибозо-5-фосфата, из которого синтезируется большое количество пуриновых нуклеотидов, что приводит в конечном итоге к гиперурикемии. Больные имеют характерное выражение лица - «лицо китайской куклы». Пациенты, страдающие этим типом гликогеноза, как правило, рано умирают от интеркуррентных заболеваний или от ацидотической комы.

2. Гликогеноз III типа, или болезнь Кори (Кори и Форбса). Заболевание возникает по причине наследственного дефекта фермента амило-1,6-глюкозидазы («деветвящий» фермент) мышц, печени и миокарда. Молекула полимера при данном типе гликогеноза имеет патологическую структуру, для которой характерны многочисленные, но укороченные боковые ветви. Этот гликоген в избытке накапливается преимущественно в печени, мышечной ткани, эритроцитах и зернистых лейкоцитах. Затрудненный гидролиз гликогена с измененной структурой приводит к гипогликемии. Имеет место также гипертриацилглицеролемия, развивающаяся по механизму, аналогичному для гликогеноза I типа, но в более мягкой форме. Угрозы для жизни не представляет. Специфическим диагностическим признаком гликогеноза III типа является повышенный уровень гликогена в зернистых лейкоцитах.

3. Гликогеноз IV типа, или болезнь Андерсена. В основе заболевания лежит наследственный дефицит фермента амило-1,4->1,6- глюкозилтрансферазы, который обеспечивает ветвление в молекуле гликогена. Недостаточность фермента обусловливает накопление преимущественно в печени, мышцах и лейкоцитах гликогена, молекулы которого имеют аномально длинные цепи с очень малым количеством боковых ответвлений. Структура гликогена становит-

ся похожей на таковую у крахмала. Для клинической картины данного заболевания характерны: выраженная гипогликемия, гепатомегалия, прогрессирующий цирроз печени с летальным исходом в возрасте до 2 лет вследствие развития печеночной недостаточности.

4. Гликогеноз V типа, или болезнь Мак-Ардла (Мак-Ардла- Шмида-Пирсона болезнь). Болезнь с аутосомно-рецессивным наследованием, при которой в скелетных мышцах полностью отсутствует активность гликогенфосфорилазы, поэтому происходит накопление гликогена с нормальной структурой. Поскольку активность этого фермента в гепатоцитах нормальная, то гипогликемия не развивается (строение фермента в печени и мышцах кодируется разными генами). Больные плохо переносят тяжелые физические нагрузки, часто возникают судороги.

Помимо приведенных выше типов, описаны смешанные (генерализованные) гликогенозы, к ним относятся гликогеноз II типа (болезнь Помпе), гликогеноз VII типа (болезнь Томсона - когда недостаточность фосфоглюкомутазы имеет место в печени и в мышцах). Гликогеноз II типа, или болезнь Помпе развивается при наследственном дефекте фермента α-1,4-глюкозидазы, локализованного в лизосомах. Дефект фермента приводит к генерализованному накоплению гликогена с нормальной структурой в печени, селезенке, почках, скелетных и сердечной мышцах, нервной ткани, лейкоцитах и эритроцитах. Клинические симптомы заболевания проявляются уже на 2-6-м месяце жизни. Наиболее тяжелые нарушения развиваются в мышечной ткани: гипотония скелетных мышц и увеличение размеров сердца (кардиомегалия), что ведет к тяжелой кардиореспираторной недостаточности. Она является главной причиной летального исхода в возрасте до 2 лет.