Реакции гиперчувствительности типа IV

Реакции гиперчувствительности типа IV (замедленного типа) развиваются с участием специфически сенсибилизированных T-лимфоцитов. Различают классические замедленные реакции гиперчувствительности (ГЗТ), вызываемые Т₁-хелперами, и прямую клеточную цитотоксичность, опосредованную CD8⁺ T-клетками. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные микробиологические агенты, особенно микобактерии туберкулёза, а также на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Другим ярким примером является реакция отторжения - трансплантат против хозяина.

Гиперчувствительность замедленного типа

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) складывается из нескольких этапов:

1 - первичный контакт с антигеном обеспечивает накопление специфических Т₁-хелперов;

2 - при повторном введении того же антигена происходит его захват региональными макрофагами, которые выступают в роли антиген-представляющих клеток, выводя фрагменты антигена на свою поверхность;

3 - антиген-специфические Т₁-хелперы взаимодействуют с антигеном на поверхности макрофагов и секретируют ряд цитокинов;

4 - секретируемые цитокины обеспечивают формирование воспалительной реакции, сопровождающейся накоплением моноцитов/макрофагов, продукты которых разрушают близлежащие клетки хозяина.

Биологическая роль ГЗТ выражается, прежде всего, в защите от устойчивых инфекций и микробов, способных размножаться внутри фаголизосом макрофагов. Примером ГЗТ служит реакция на внутрикожно введённый туберкулин - компонент из стенок микобактерии туберкулёза. У сенсибилизированного пациента через 8-12 ч возникает покраснение и уплотнение в месте введения, а пик реакции наступает через 24-72 ч. У сильно сенсибилизированных больных в зоне инъекции развивается некроз. ГЗТ характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в подкожной ткани и дерме, преимущественно вокруг мелких вен и венул, с образованием характерных периваскулярных манжеток. Увеличение сосудистой проницаемости связано с образованием пор между эндотелиальными клетками. Выход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отёк дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. В участках повреждения преобладают CD4⁺ T-клетки.

При персистенции антигена макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, окружённые валом из лимфоцитов, - формируется гранулёма. Такое воспаление характерно для гиперчувствительности типа IV и называется гранулематозным.

При цитотоксичности, опосредованной T-лимфоцитами (CD8⁺-клетки), реакция направлена против антигенов гистосовместимости, фиксированных на поверхности клеток, и играет важную роль в отторжении трансплантата. Такая реакция участвует и в защите от вирусных инфекций. В клетках, поражённых вирусом, вирусные пептиды связываются с молекулами HLA класса I и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознают цитотоксические CD8⁺ T-клетки. Лизис заражённых клеток завершается до репликации вируса, что приводит к его уничтожению. Полагают, что многие опухолевые антигены представлены на поверхности клеток, а цитотоксические T-лимфоциты участвуют в противоопухолевом иммунитете.

Отторжение трансплантата

Реакция отторжения трансплантата связана с распознаванием хозяином пересаженной ткани как чужеродной. Ответственны за такое отторжение антигены HLA. Отторжение трансплантата - сложный процесс, во время которого имеют значение как клеточный иммунитет, так и циркулирующие антитела.

Инициация реакций, опосредованных T - лимфоцитами, происходит при контакте лимфоцитов реципиента с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дендритические клетки донорских органов. T-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники CD8⁺цитотоксических лимфоцитов, обладающие рецепторами к классу I HLA-антигенов, дифференцируются в зрелые цитотоксические лимфоциты, лизирующие пересаженную ткань. Кроме специфических цитотоксических лимфоцитов, образуются CD4⁺-лимфоциты, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при ГЗТ, активированные CD4⁺-клетки выделяют цитокины, вызывающие повышение сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и деструкцией тканей, является наиболее важным механизмом отторжения трансплантата.

Реакции, обусловленные антителами, могут протекать в двух вариантах.

• Сверхострое отторжение развивается тогда, когда в крови реципиента есть антитела против донора. Такие антитела встречаются, например, у реципиентов, у которых уже было отторжение почечного трансплантата. Предшествующие переливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации, так как тромбоциты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких случаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплексы, оседающие в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.

• У реципиентов, которые не были предварительно сенсибилизированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов классов I и II может вызывать образование антител. Антитела, образованные реципиентами, вызывают повреждение ткани посредством нескольких механизмов: комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимого, обусловленного клетками цитолиза и отложения комплексов "антиген-антитело". Изначальной мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата. Поэтому феномен антитело-зависимого отторжения в почке гистологически представлен васкулитом.

Иммунологическая толерантность. В основе защиты организма от агрессии со стороны собственной иммунной системы лежит иммунологическая толерантность - состояние, при котором иммунный ответ на специфический антиген не развивается, и которое еще в эмбриональном периоде позволяет произвести негативную селекцию - элиминировать или подавить деятельность потенциально аутореактивных клонов, несущих на своей поверхности аутоантигенные детерминанты.

АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

Нарушения иммунологической толерантности приводят к своеобразной иммунологической реакции на собственные антигены организма - аутоиммунной агрессии и формированию состояния аутоиммунитета. В норме аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Эти антитела образуются после повреждения ткани и играют физиологическую роль в удалении её остатков. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распознавания собственных антигенов гистосовместимости.

Различают три основных признака аутоиммунных заболеваний:

∨ наличие аутоиммунной реакции;

∨ наличие клинических и экспериментальных данных о том, что такая реакция не вторична к повреждению ткани, а имеет первичное патогенетическое значение;

∨ отсутствие иных определённых причин болезни.

В то же время встречаются состояния, при которых действие аутоантител направлено против собственного органа или ткани, в результате развивается местное повреждение ткани. Например, при тиреоидите Хашимото (зоб Хашимото) антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. При системной красной волчанке разнообразные аутоантитела реагируют с составными частями ядер различных клеток, а при синдроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны лёгких и почек вызывают повреждения только в этих органах. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю аутотолерантности.

Пусковые стимулы. При формировании аутоиммунного синдрома и прогрессировании в дальнейшем аутоиммунного заболевания существенную роль играют наследственная предрасположенность и тесно связанные с генетическими факторами нарушения иммунологической реактивности. На фоне наследственной предрасположенности для индукции аутоиммунной агрессии должны быть пусковые стимулы, к наиболее важным из них можно, в частности, отнести:

- активацию аутореактивных T-лимфоцитов суперантигенами(крупномолекулярными белковыми комплексами, состоящими из антигенов микробного происхождения и антигенов индивидуума-носителя);

- высвобождение изначально секвестрированных аутоантигенов, что особенно важно на поздних стадиях аутоиммунного процесса, приводя к распространению или диверсификации (spreading) эпитопа;

- развитие аутоагрессии в результате пускового влияния мимикрирующих детерминант, т.е. иными словами, молекулярной мимикрии.

Условия для индукции аутоиммунного заболевания. Для индукции аутоиммунного заболевания, основу патогенеза которого составляют дефекты узнавания аутоантигена активированными T- и B-клетками, необходимы, как минимум, четыре условия.

• Наличие у индивидуумов из групп риска по HLA-генотипу аутореактивных T- или/и B-клеток, обладающих патогенным потенциалом.

• Присутствие аутоантигена в количестве, достаточном для его презентации аутореактивным T-клеткам и запуска последних в процессы дифференцировки и созревания.

• Секреция дополнительных (вспомогательных) сигналов, необходимых для активации T- и B-клеток.

• Утрата регуляторными T-лимфоцитами способности контролировать механизм аутоиммунного воспаления и ассоциированной с воспалением деструкции тканей.

Молекулярная мимикрия. Основной триггерный механизм аутоиммунной патологии - феномен молекулярной мимикрии, в основе которого лежит активация аутореактивных T- и B-клеток перекрёстно-реагирующими эпитопами инфекционного возбудителя, - реализуется на стадии индукции при распознавании и презентации как криптических (внутримолекулярных) эпитопов микробной природы, так и тканевых аутоэпитопов, в результате чего мы наблюдаем формирование картины постинфекционного аутоиммунного синдрома, а в дальнейшем - развитие и прогрессирование аутоиммунного заболевания, отражающих нарушения механизмов толерантности. В отличие от стадии индукции, стадия развития и прогрессирования аутоиммунного заболевания зависит от T-лимфоцитов, а точнее, от кооперативного эффекта T-клеток, опосредуемых на уровне HLA-связанной презентации антигена и обусловливающих появление высокоаффинных аутоантител.

Критерии аутоиммунной природы заболевания. Сформулированы базовые критерии, определяющие аутоиммунную природу заболеваний. В число таких критериев вошли:

∨ повышенное содержание циркулирующих аутоантител или аутосенсибилизированных T-лимфоцитов;

∨ наличие и возможность выделения аутоантигена, вызвавшего аутоиммунизацию;

∨ развитие морфологических изменений и синтеза антител и/или сенсибилизированных к собственным тканям лимфоцитов при моделировании аутоиммунного заболевания;

∨ возможность пассивного переноса патологического процесса с помощью аутоантител или аутосенсибилизированных лимфоцитов экспериментальным животным.

Классификация. Аутоиммунные болезни подразделяют на системные (органонеспецифические), диссеминированные и органоспецифические. При этом очевидно, что при органоспецифических (моноэпитопных) аутоиммунных заболеваниях (аутоиммунные тиреоидиты, миокардиты, увеиты и др.) T-клетки реагируют на органоспецифические антигены, а спектр формируемых аутоантител достаточно узкий; при системных аутоиммунных заболеваниях (СКВ, ревматоидный артрит и др.) - на аутоантигены широкой специфичности и/или на идиотопы антител (антигенные детерминанты в V-области иммуноглобулинов). Особый интерес вызывают природные аутоантитела, обнаруживаемые в крови клинически здоровых лиц. Такие аутоантитела, обладающие специфичностью в весьма широких пределах и зачастую не реализовывающие скрытых патогенных свойств, сохраняют на определённом промежутке времени своего рода "нейтралитет", "ускользая" от внимания клинициста.