Пути выведения лекарственных веществ, их значение. Особенности выведения лекарств почками.

Основными путями выведения лекарственных и других веществ из организма является выделение их с мочой и калом. Кроме того, лекарственные вещества могут выделяться с выдыхаемым воздухом, секретами слюнных, потовых и молочных желез, а также со слезной жидкостью. Однако все эти пути в большинстве случаев имеют вспомогательный характер, а основная масса лекарств выводится из организма с мочой и калом.

Выведение лекарств с мочой. Это основной путь выведения из организма большинства лекарственных веществ. Процесс выделения лекарственных веществ почками протекает при участии трех процессов:

1) клубочковая фильтрация;

2) реабсорбция;

3) активная секреция лекарственных препаратов в почечные канальцы.

Кровь, попадая в почки, фильтруется в почечных клубочках. Фильтрации подвергается 20—25% кровотока, при этом образуется 150—180 литров первичной мочи. Мембраны почечных клубочков вполне проницаемы для большинства веществ с молекулярной массой до 20 000, т. е. фильтрации может подвергаться большинство лекарственных веществ, кроме веществ, связанных с белками. Учитывая, что клубочковая фильтрация для большинства веществ является основной формой почечной экскреции, то о функции почек судят чаще всего по скорости клубочковой фильтрации. Скорость почеч ной секреции принято оценивать по величине почечного клиренса.

Почечный клиренс показывает количество миллилитров плазмы, полностью очистившихся от исследуемого вещества при прохождении через почки за 1 минуту. Обозначается почечный клиренс СI_поч или СI_ren(ренальный). Для определения скорости клубочковой фильтрации используют вещества, свободно фильтрующиеся в почечных клубочках и не подвергающиеся реабсорбции или секреции в почечных канальцах. Такими веществами являются: манитол, тиосульфат натрия, креатинин и инулин. Чаще всего используют креатинин, так как его экскреция практически соответствует почечной фильтрации.

Концентрирование первичной мочи происходит в почечных канальцах путем реабсорбции (обратного всасывания), где из первичного фильтрата образуется 1%, т. е. 1,5—1,8 л мочи. Реабсорбции путем активного транспорта подвергаются ноны натрия, другие катионы и анионы, глюкоза, аминокислоты, гормоны, другие вещества, необходимые организму. Вода реабсорбируется вместе с катионами, а также путам диффузии. Могут подвергаться реабсорбции и некоторые лекарственные вещества. Например, такие сульфаниламиды, как сульфален и сульфодиметоксин, чем в значительной степени может быть объяснена длительность их действия.

Для того, чтобы полностью представлять процесс почечной экскреции веществ, следует сказать об активной секреции в почечных канальцах.

Активная секреция в просвет почечных канальцев отличается от простой диффузии рядом особенностей:

канальцевая секреция происходит против концентрационного градиента и требует затраты энергии;

канальцевая секреция зависит от клеточного метаболизма и угнетается ингибиторами энергетического обмена;

канальцевая секреция лимитируется возможностями транспортных механизмов;

канальцевая секреция мало зависит от величины диуреза и РН.

Путем канальцевой секреции в канальцевую мочу могут проникать ионизированные соединения, соединения, связанные с белками, а также некоторые лекарственные вещества. К лекарственным веществам, хорошо секретируемым в почечные канальцы, можно отнести следующие вещества кислого характера: пенициллины, цефалоспорины, простагландины, салицилаты, сульфаниламиды, фуросемид, этакриновую кислоту и др., а также вещества основного характера: гексоний, гистамин, допамин, морфин, новокаин, хинин, холин и другие.

Выделение лекарственных веществ с калом. Этим путем выделяются вещества, не всосавшиеся в кишечнике. Вещества, не всасывающиеся в кишечнике, часто используют для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Например, антибиотик неомицин практически не всасывается в желудочно-кишечном тракте и полностью выводится с калом. Плохо всасываются из желудочно-кишечного тракта и другие антибиотики группы аминогликозидов.

Выделение лекарств с желчью следует также учитывать, так как часть выделившегося в кишечник препарата может обратно всасываться в кровь (кишечно-печеночная циркуляция), кроме того, выделяясь с желчью, многие вещества создают в желчном пузыре высокие концентрации, что используется для лечения ряда заболеваний.

Выделение лекарственных веществ с выдыхаемым воздухом может, в ряде случаев, играть ведущую роль в выделении того или иного препарата. Например, фторотан на 80% выделяется из организма с выдыхаемым воздухом. То же можно сказать и про другие ингаляционные наркозные средства. Частично с выдыхаемым воздухом выделяется и спирт, а также продукты его распада.

Выделение лекарственных веществ со слюной обычно не имеет практического значения. Однако при применении ряда антибиотиков их концентрация в слюне может составлять значительный процент от их концентрации в сыворотке крови.

Выделение лекарственных веществ с потом. Большинство лекарственных препаратов с потом выделяется в незначительных количествах. Однако могут быть исключения.

Выделение лекарственных веществ со слезной жидкостью, как правило, происходит в очень небольших количествах.

Выделение лекарственных препаратов с молоком необходимо также учитывать при назначении лекарств.

 

 Роль генетических факторов в действии лекарственных веществ

Фармакогенетика - составная часть медицинской генетики, фармакологии и биохимии, занимающаяся изучением генетически детерминированных реакций организма на лекарственные средства.

Фармакогенетика изучает значение наследственности в реакции организма на лекарства. Этот раздел медицинской генетики включает в себя все вопросы, относящихся в изучению наследственных различий в реакциях организма на лекарства. При этом речь идет не только о клинически выраженных патологических реакциях у отдельных лиц на лекарства, но и о механизмах толерантности к лекарствам, о парадоксальных реакциях. Любые фармакогенетические реакции развиваются на основе широкого генетического полиморфизма в человеческих популяциях, эволюционного сформировавшегося до появления применяемых теперь фармакологических средств. Прогрессу фармакогенетики способствовали два принципиальных подхода:

1)понимание фармакогенетических закономерностей на основе различий в метаболизме лекарств;

2) объяснение различий в реакциях на лекарства различиями органов-мишеней, клеток или рецепторов. Успехи, достигнутые фармакогенетикой, позволили клинически понять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса в фармакогенетики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий

Из врачебной практики хорошо известна значительная вариабельность в эффективности и побочных действиях лекарств среди разных групп населения и разных лиц. При введении стандартной дозы лекарства концентрация его в крови у некоторых лиц через определенный промежуток времени оказывается ниже оптимальной, а у других пациентов достигает токсического уровня. Такие кривые с одной модой свидетельствуют либо о полигенном характере наследования признака, либо о средовых влияниях разной степени выраженности. Поэтому возникает вопрос, а есть ли генетическая компонента, определяющая концентрацию лекарств в крови. С помощью близнецового и клинико-генеалогического методов обнаружено, что такая вариабельность в значительной степени детерминирована генетически.

Судьба лекарства в организме обусловлена биотрансформацией или такими процессами, как всасывание, распределение (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействие с рецепторами, метаболизм и выведение. Все ступени фармакокинетического процесса осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов, которые, несомненно, контролируются генетически. Учитывая широкий балансированный полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом этапе связана с полиморфной системой фермента или белка. Это и обусловливает разнородные реакции индивидов на лекарства. Во многих работах показано, что судьба большинства лекарств определяется функционированием нескольких взаимодействующих генов, поэтому кривые распределения индивидов в зависимости от концентрации лекарств в их крови при введении стандартной дозы и соответствуют кривым полигенного наследования.

Наследственные различия описаны для всех составных частей фармакокинетического процесса (всасывание, распределение по органам и тканям, взаимодействие с рецептором или мишенью и т.д).

Идиосинкразия – атипичная реакция организма на лекарственные вещества, связанная с ферментопатиями.

 Классификация лекарственных веществ.

Лекарственные вещества разделяют по двум классификациям: фармакологическая и химическая.

Первая классификация более удобна для медицинской практики. Согласно этой классификации, лекарственные вещества делятся на группы в зависимости от их действия на системы и органы. Например:

1. снотворные и успокаивающие (седативные);

2. сердечно - сосудистые;

3. анальгезирующие (болеутоляющие), жаропонижающие и противовоспалительные;

4. противомикробные (антибиотики, сульфаниламидные препараты и др.);

5. местно-анестезирующие;

6. антисептические;

7. диуретические;

8. гормоны;

9. витамины и др.

В основу химической классификации положено химическое строение и свойства веществ, причем в каждой химической группе могут быть вещества с различной физиологической активностью. По этой классификации лекарственные вещества подразделяются на неорганические и органические. Неорганические вещества рассматриваются по группам элементов периодической системы Д. И. Менделеева и основным классам неорганических веществ (оксиды, кислоты, основания, соли). Органические соединения делятся на производные алифатического, алициклического, ароматического и гетероциклического рядов. Химическая классификация более удобна для химиков, работающих в области синтеза лекарственных веществ.

Нейротропные средства

Выделяют средства, которые преимущественно действуют на периферическую нервную систему, и средства с преимущественным действием на центральную нервную систему (головной и спинной мозг).

СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ПЕРИФЕРИЧЕСКУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

Периферическая нервная система включает афферентную иннервацию (нервные волокна, по которым возбуждение от органов и тканей поступает в ЦНС) к ним относятся(местноанестезирующие, вяжущие, обвалакивающие, антацидные и адсорбирующие)

 и эфферентную иннервацию (нервные волокна которой проводят возбуждение от ЦНС к органам и тканям) к ним относятся(М- и Н-холиномиметики и М- и Н-холиноблокаторы, адренотропные средства)

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

Лекарственные средства, действующие на ЦНС, были известны с древних вре-

мен. Препаратам опия, мандрагоры, белладонны в Древнем Египте, средневековой

Европе приписывались магические свойства; алкоголь использовался для снижения

болевой чувствительности. Вместе с тем, арсенал средств, влияющих на функции

ЦНС, был весьма незначительным в течение многих веков. Большинство

заболеваний головного и спинного мозга оставались неизлечимыми. Лишь в XX

веке были достигнуты значительные успехи в этой области. Во многом развитие

фармакологии ЦНС было обусловлено достижениями физиологии и биохимии.

В ЦНС нейроны связаны между собой посредством синапсов, т.е. специальных

контактов между отростками одних нейронов и телами или отростками других

нейронов. Передачу возбуждения в синапсах от одного нейрона к другому

осуществляют медиаторы (нейромедиаторы), которые выделяются из

пресинап-тических окончаний под воздействием нервного импульса.

Нейромедиаторы действуют на специфические рецепторы, расположенные на

постсинаптической мембране и связанные с ионными каналами, ферментами. При

этом изменяется функциональная активность нейронов. Нейромедиаторы могут

действовать на рецепторы, расположенные на пресинаптической мембране, таким

образом регулируется выделение нейромедиатора в синаптическую щель.

К числу нейромедиаторов, участвующих в синаптической передаче в ЦНС,

относятся моноамины, ацетилхолин, аминокислоты, пептиды.__

Лекарственные вещества, действующие на ЦНС, подразделяются на следующие

группы:

- средства для наркоза;

- снотворные средства;

- противоэпилептические средства;

- противопаркинсонические средства;

- болеутоляющие средства (анальгетики);

- аналептики;

- психотропные средства: нейролептики, антидепрессанты, соли лития,

анк-сиолитики, седативные средства, психостимуляторы, ноотропные средства.

Средства для наркоза, снотворные наркотического типа действия оказывают

неизбирательное (общее) угнетающее действие на ЦНС.

Противоэпилептические и противопаркинсонические средства, анальгетики,

нейролептики, анксиолитики оказывают относительно избирательные угнетающие

эффекты на определенные структуры и функции ЦНС.

Аналептики стимулируют жизненно важные центры - дыхательный и

сосу-додвигательный. Психостимуляторы активируют высшую нервную

деятельность.

Принципы действия лекарственных веществ на нервную систему. Работы И.П.Павлова, Н.П.Кравкова, В.В.Закусова, С.В.Аничкова.

С20-21 уч ё1  

Общая характеристика действия лекарственных веществ на основные звенья рефлекторной дуги.

Периферическая нервная система включает афферен­тную иннервацию (нервные волокна, по которым возбуж­дение от органов и тканей поступает в ЦНС) и эфферент­ную иннервацию (нервные волокна которой проводят возбуждение от ЦНС к органам и тканям).Афферентная иннервация представлена чувствитель­ными нервными окончаниями (окончаниями чувстви­тельных нервных волокон) и чувствительными нервны­ми волокнами.Чувствительные нервные окончания (чувствительные рецепторы) находятся в тканях и органах и способны вос­принимать раздражения, в ответ на которые происходит генерация импульсов, распространяющихся по чувстви­тельным нервным волокнам в центральную нервную сис­тему. К чувствительным рецептам относятся болевые (но-цицептивные), температурные, тактильные (рецепторы осязания), обонятельные, вкусовые и некоторые другие рецепторы. Механизм действия местных анестетиков связан с блокадой потенциалозави-симых натриевых каналов клеточных мембран чувствительных нервных волокон. Местные анестетики (слабые основания) в неионизированной форме проникают через клеточную мембрану внутрь аксона и там ионизируются. Ионизированные молекулы вещества взаимодействуют со специфическими местами связывания на натриевых каналах с внутренней стороны мембраны и, блокируя натриевые ка­налы, препятствуют входу N

a⁺ в клетку и деполяризации мембраны. В результате нарушается генерация потенциала действия и распространение импульсов по нервному волокну. Действие местных анестетиков обратимо (после инактивации вещества функция чувствительных нервных окончаний и нервных волокон пол­ностью восстанавливается).Большинство местных анестетиков имеет в основе ароматическую структуру (липофильный фрагмент), соединенную посредством эфирных или амидных свя­зей (промежуточная цепочка) с аминогруппой (гидрофильный фрагмент). Для проявления местноанестезирующего действия необходимо оптимальное соотно­шение между липофильным и гидрофильным фрагментами молекулы. Характер промежуточной алифатической цепочки имеет значение для продолжительности действия вещества. Поскольку эфирные связи легче гидролизуются, сложные эфиры (прокаин) оказывают более короткое действие, чем амиды (лидокаин).В зависимости от способа применения местных анестетиков, различают сле­дующие основные виды местной анестезии.

.

 Местноанестезирующие, вяжущие, обволакивающие, адсорбирующие средства

Местная анестезия – это локальная, обратимая потеря чувствительности тканей, возникающая в результате воздействия механических, физических или химических факторов на чувствительные нервные окончания.