Клиническая картина и диагностика

 

В клинической практике наибольшее значение имеют АА- и AL-типы системного амилоидоза, протекающие с вовлечением в патологический процесс многих органов, однако чаще манифестирующие симптомами мо­ноорганного поражения. АА- и AL-типы амилоидоза у мужчин отмечают в 1,8 раза чаще, чем у женщин. Для вторичного амилоидоза характерно более раннее начало, чем при первичном (средний возраст заболевших около 40 и 65 лет соответственно). Клиническая картина AL-амилоидоза более разнообразна: кроме многочисленных клинических проявлений, общих с АА-типом, существуют характерные лишь для AL-типа признаки (периорбитальная пурпура, макроглоссия и другие мышечные псевдогипертро­фии)

С другой стороны, отдельные клинические проявления первичного амилоидоза возможны и при ATTR (полиневропатия, синдром запястного канала) и Абета₂М-амилоидозе (синдром запястного канала).

 

Поражение почек — главный клинический признак АА- и AL-амилоидо­за. При АА-типе почки бывают вовлечены в патологический процесс прак­тически у всех больных, при AL-типе частота нефропатии также высока и приближается к 80%. Поражение почек наблюдают и при ATTR-типе ами­лоидоза, однако у многих больных с семейной амилоидной невропатией при наличии морфологических признаков амилоидного поражения почек клинических проявлений нет.

Макроскопически почки при амилоидозе увеличены в размерах, белёсые, имеют гладкую поверхность, граница между корковым и мозговым вещест­вом не отчётлива. Примерно в 10% случаев обнаруживают сморщенные почки с неровной поверхностью вследствие очаговой атрофии коркового вещества, предположительно связанной с ишемическими изменениями в результате артериолосклероза и/или отложения амилоида в сосудах.

Амилоид при АА- и AL-типах амилоидоза почек локализуется преиму­щественно в клубочках, однако у 10% больных с первичным амилоидозом и у значительной части больных с наследственной невропатией отмечают отложения только вне клубочков. В ранней стадии амилоидной нефропа­тии очаговые отложения амилоида обнаруживают в мезангии в области полюса клубочка, но по мере прогрессирования болезни они распростра­няются по капиллярному пучку к периферии. При этом пролиферации мезангиальных клеток не происходит, БМК остаётся интактной. Прогрес­сирующее накопление амилоида приводит к неравномерной инфильтрации капиллярной стенки, сначала вдоль эндотелиальной поверхности БМК, а в более поздних стадиях — в субэпителиальном пространстве, постепенно охватывая весь капиллярный пучок. По мере накопления амилоида в клу­бочках отмечают изменения базальной мембраны, которая выглядит разре­женной или совсем отсутствует в участках крупных амилодных депозитов. В далеко зашедших случаях нормальная структура клубочка нарушается из-за исчезновения границы между амилоидными массами и базальной мембраной клубочков. В финальной стадии возможно полное замещение клубочков амилоидом.

Обнаружено, что при контакте подоцитов с субэпителиальными отложени­ями амилоида происходит распластывание ножковых отростков подоцитов, а в некоторых участках — отслойка от базальной мембраны с её обнажени­ем. Эти изменения коррелируют с выраженностью протеинурии. Подоцитам отводят ключевую роль и в процессах репарации клубочков при амилоидозе почек. Во время репаративной фазы, длящейся несколько лет, подоциты постепенно восстанавливаются и начинают синтезировать вещество базаль­ной мембраны, которое образует новый мембранный слой, что сопровожда­ется уменьшением протеинурии и улучшением функций почек.

Амилоид откладывается также в других почечных структурах: в базальной мембране канальцев (преимущественно дистальных и петли Генле), интерстиции, стенках сосудов.

Клинически амилоидная нефропатия манифестирует, как правило, изо­лированной протеинурией и характеризуется неуклонно прогрессирующим течением у большинства больных (80%) АА-типом с последовательной сме­ной стадий: протеинурическая, нефротическая, ХПН. При AL-типе ами­лоидоза стадийность течения амилоидной нефропатии проявляется менее отчётливо.

К особенностям амилоидоза почек относят редкость гематурии и лейкоцитурии («скудный» мочевой осадок), а также АГ, которую даже при ХПН отмечают лишь у 20% больных с АА-типом амилоидоза и ещё реже при AL-типе амилоидоза. НС и большие размеры почек сохраняются и при развитии и прогрессировании ХПН.

Величина протеинурии не коррелирует с выраженностью амилоидных отложений в почках (при преимущественно сосудистом поражении протеинурия может быть минимальной) и зависит от степени деструкции подоцитов. Максимальную потерю белка обнаруживают через участки базальной мембраны, которые пропитаны амилоидом и лишены эпителиального покрытия.

Функция почек при амилоидозе коррелирует с выраженностью тубулоинтерстициального повреждения, ведущего к интерстициальному фибро­зу. Эти данные позволяют предположить общность некоторых механизмов прогрессирования амилоидной нефропатии и ХГН через развитие тубулоинтерстициального фиброза. Определённый вклад в прогрессирование почечной недостаточности у больных с амилоидозом может вносить и АГ, вследствие ишемии усугубляющая повреждение клубочков.

Амилоидоз почек у большинства больных диагностируют только в стадии НС, у 33% — ещё позднее, в стадии ХПН. В редких случаях амилоидная нефропатия может проявляться остронефритическим синдромом и макро­гематурией, что ещё более затрудняет диагностику. Описаны также синд­ром Фанкони и тромбоз почечных вен.

Серьёзный прогностически значимый симптомом при AL-типе амило­идоза — ортостатическая артериальная гипотензия, которую наблюдают у 11% больных уже в момент установления диагноза. Обычно этот симптом связан с поражением вегетативной нервной системы и в тяжёлых случаях сопровождается синкопальными состояниями. Артериальная гипотензия бывает также у больных с АА-типом амилоидоза, но в этом случае её свя­зывают чаще с надпочечниковой недостаточностью вследствие отложения амилоида в надпочечниках.

Поражение дыхательной системы возникает при первичном амилоидозе примерно у 50% больных, а при вторичном — у 10-14%. В большинстве случаев оно протекает бессимптомно или со скудной клинической симп­томатикой. При AL-типе амилоидоза одним из ранних признаков болезни может быть охриплость или изменение тембра голоса вследствие отложения амилоида в голосовых связках, опережающего его появление в дистальных отделах дыхательных путей. В лёгких амилоид откладывается преимущест­венно в альвеолярных перегородках (что приводит к появлению одышки и кашля) и стенках сосудов. Описаны также ателектазы и инфильтраты в лёгких. Рентгенологическая картина неспецифична, смерть от прогресси­рующей дыхательной недостаточности наступает редко.

Поражение органов пищеварения наблюдают при амилоидозе в 70% слу­чаев. У 25% больных с первичным AL-амилоидозом отмечают амилоидное поражение пищевода, проявляющееся преимущественно дисфагией, кото­рая может быть одним из ранних симптомов заболевания.

Поражение желудка и кишечника заключается в изъязвлении и перфо­рации их стенок с возможным кровотечением, а также препилорической обструкцией желудка или механической кишечной непроходимостью из-за отложения амилоидных масс. У больных с преимущественным поражением толстой кишки возможно появление клинических симптомов, имитирую­щих язвенный колит.

Частым желудочно-кишечным проявлением AL-амилоидоза, отмечае­мым почти у 25% пациентов, бывает тяжёлая моторная диарея со вторич­ным нарушением всасывания. Причиной тяжёлой диареи при этом наряду с инфильтрацией кишечной стенки, в том числе и ворсин, амилоидом у больных с AL-типом амилоидоза является автономная (вегетативная) дис­функция, истинный синдром нарушенного всасывания развивается при­близительно у 4-5% больных. При АА-типе амилоидоза тяжёлая диарея также возможна; иногда она может быть единственным клиническим про­явлением амилоидоза.

Поражение печени при АА- и AL-типах амилоидоза наблюдают практи­чески в 100% случаев, при этом обычно отмечают увеличение печени и 3-4-кратное повышение гаммаглютамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы. Тяжёлое поражение печени с выраженной гепатомегалией и развёрнуты­ми признаками тяжёлого холестаза отмечают значительно реже (у 15-25% больных); оно более характерно для AL-амилоидоза. При этом, несмотря на выраженную гепатомегалию, функция печени обычно остаётся сохран­ной. Редким признаком амилоидоза печени бывает внутри печёночная пор­тальная гипертензия, которая сочетается с выраженной желтухой, холестазом, печёночной недостаточностью и свидетельствует о далеко зашедшем поражении с риском пищеводного кровотечения, печёночной комы. При некоторых вариантах семейного ALys-амилоидоза описаны тяжёлые спон­танные внутрипечёночные кровотечения.

Увеличение селезёнки, обусловленное амилоидным поражением, возни­кает у большинства больных и обычно сопутствует увеличению печени. Спленомегалия может сопровождаться функциональным гипоспленизмом, что приводит к тромбоцитозу. Редким проявлением амилоидоза селезёнки бывает её спонтанный разрыв.

Поражение нервной системы, представленное симптомами периферичес­кой невропатии и вегетативной дисфункции, отмечают у 17% больных с AL-типом амилоидоза и у пациентов с семейной амилоидной невропатией разных типов (ATTR, AApoAl и др.). Клиническая картина невропатии при всех типах амилоидоза практически одинакова, поскольку обусловлена сходными процессами, в первую очередь дегенерацией миелиновой обо­лочки нервов, а также компрессией нервных стволов отложениями амило­ида и ишемией в результате амилоидных депозитов в стенках сосудов.

В большинстве случаев возникает симметричная дистальная невропатия с неуклонным прогрессированием. В дебюте поражения нервной систе­мы наблюдают главным образом сенсорные нарушения, в первую очередь болевой и температурной, позже вибрационной и позиционной чувстви­тельности, затем присоединяются двигательные нарушения. Ранними симптомами невропатии бывают парестезии или мучительные дизестезии (онемения). Нижние конечности вовлекаются в патологический процесс чаще верхних.

Автономные дисфункции часто манифестируют ортостатической артери­альной гипотензией (см. выше), иногда обморочными состояниями, диаре­ей, нарушением функции мочевого пузыря, импотенцией.

У 20% больных с AL-типом амилоидоза, у большинства пациентов с диа­лизным амилоидозом, у части больных с ATTR выявляют синдром запяст­ного канала, обусловленной сдавлением срединного нерва амилоидом, от­кладывающимся в связках запястья. Клинически этот синдром проявляется интенсивными болями и парестезиями в I—III пальцах кисти с постепенной атрофией мышц тенара. К особенностям синдрома запястного канала при диализном амилоидозе относят его преимущественное развитие на той руке, где сформирована фистула, а также усиление болей во время процедуры гемодиализа, возможно, в результате развития феномена обкрадывания, ин­дуцированного фистулой, что приводит к ишемии срединного нерва.

Поражение кожи наблюдают почти у 40% больных первичным амилоидо­зом и, более редко, у больных с АА-типом. Характерно разнообразие про­явлений, наиболее частыми из которых бывают параорбитальные геморра­гии (патогномоничны для AL-амилоидоза), возникающие при малейшем напряжении. Описаны также папулы, бляшки, узелки, пузырьковые высы­пания. Нередко наблюдают индурацию кожи, аналогичную склеродерми-ческой. Редкий вариант поражения кожи при AL-типе амилоидоза — нару­шения пигментации (от выраженного усиления до тотального альбинизма), алопеция, трофические нарушения.

Поражение опорно-двигательного аппарата характерно для пациентов с диализным амилоидозом и редко (в 5-10% случаев) возникает у больных с AL-типом (исключая костные изменения при миеломной болезни). При этом характер тканевого отложения амилоида сходен: амилоид откладыва­ется в костях, суставном хряще, синовии, связках и мышцах.

При диализном амилоидозе наиболее часто отмечают триаду признаков: плечелопаточный периартрит, синдром запястного канала и поражение сухожильных влагалищ сгибателей кисти, приводящее к развитию сгиба-тельных контрактур пальцев. Кроме них характерно развитие кистозного поражения костей из-за отложения амилоида. Типичны амилоидные кисты в костях запястья и головках трубчатых костей. Со временем эти отложе­ния увеличиваются в размерах, становясь причиной патологических пере­ломов.

Частым признаком диализного амилоидоза бывает также деструктивная спондилоартропатия в результате амилоидного поражения межпозвонко­вых дисков, преимущественно в шейном отделе позвоночника.

Амилоидные отложения в мышцах чаще наблюдают при первичном ами­лоидозе. Они проявляются псевдогипертрофией или атрофией мышц, за­трудняющими движения, мышечными болями.

Макроглоссия — патогномоничный симптом AL-типа амилоидоза, отме­чаемый примерно у 20% пациентов, нередко сочетается с псевдогипер­трофией других групп поперечнополосатой мускулатуры и обусловлена выраженной инфильтрацией мышц амилоидом. В тяжёлых случаях мак­роглоссия затрудняет не только приём пищи и речь, но и приводит к об­струкции дыхательных путей. При АА-амилоидозе она не развивается.

Среди других органных нарушений при амилоидозе известны поражение щитовидной железы с развитием клинической картины гипотиреоза (AL-тип амилоидоза), надпочечников с появлением симптомов их недостаточ­ности (чаще при АА-типе амилоидоза), экзокринных желёз, приводящее к возникновению сухого синдрома, лимфаденопатия. Редко (описано при AL- и ATTR-типах амилоидоза) встречается поражение глаз.