Компоненты белкового ультрафильтрата, оказывающие нефротоксическое действие

КЛАССИФИКАЦИЯ

По содержанию в плазме и моче определённых белков условно выделяют следующие типы протеинурии:

- селективную;

- неселективную.

  По локализации:

- клубочковую;

- канальцевую.

По этиологии:

- протеинурию «переполнения»;

- функциональную протеинурию:

- ортостатическую;

- идиопатическую;

- протеинурию напряжения;

- лихорадочную протеинурию.

ДИАГНОСТИКА

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Протеинурия, как правило, выступает признаком заболеваний почек. Высокую («большую») протеинурию также рассматривают как маркёр тя­жести и активности поражения почек.

 

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

При количественном определении показателя экскреции белков с мо­чой в диапазоне величин, не превышающих 1 г/сут, пирогаллоловый метод имеет преимущества по чувствительности перед более распространённым сульфосалициловым.

Типы протеинурии дифференцируют с помощью определения отдельных белковых фракций в моче биохимическим и иммуногистохимическим методами.

Ортостатическую протеинурию подтверждают результатами специальной пробы: мочу собирают утром перед вставанием с постели, затем после пре­бывания в вертикальном положении (желательно после ходьбы с гиперлордозом) в течение 1—2 ч. Увеличение экскреции белков с мочой только во второй порции подтверждает ортостатическую протеинурию.

 

 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Экскреция белков с мочой достигает значительных величин (более 3 г/сут) при хроническом и, реже, остром ГН, ГН при системных заболеваниях (СКВ, пурпура Шёнлейна—Геноха), поражении почек при подостром инфекционном эндокардите и парапротеинемиях (множественная миелома, смешанная криоглобулинемия), тромбозе почечных вен, а также при ДН.

Умеренную, в том числе «следовую» (менее 1 г/сут) протеинурию обна­руживают не только у больных хроническим ГН, брайтовым или в рамках системных заболеваний, но и при сосудистых нефропатиях, в том числе по­ражении почек при эссенциальной артериальной гипертензии, узелковом полиартериите и атеросклеротическом стенозе почечных артерий (ИБП).

Важны сопутствующие протеинурии изменения мочевого осадка и фун­кции почек. При большинстве хронических нефропатий протеинурия, как правило, сочетается с эритроцитурией. Изолированный характер протеи­нурии, нередко нефротической, свойствен тромбозу почечных вен и, осо­бенно, амилоидозу почек. Сохранение значительной экскреции белков с мочой при стойком или быстро нарастающем ухудшении функции почек характерно для амилоидоза почек, а также для ДН.

Наличие микроальбуминурии у больных СД 1-го и 2-го типов с эссен­циальной артериальной гипертензией достоверно указывает на развитие поражения почек.

ЛЕЧЕНИЕ

Выраженность нефропротективного действия большинства препаратов (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II, статины, блокаторы кальциевых каналов) обусловлена именно их антипротеинурическим действием. Воздействие на протеинурическое ремоделирование тубулоинтерстиция — один из наиболее эффективных способов, тормозящих прогрессирование ХПН.

 

ПРОГНОЗ

Важна динамика экскреции белков с мочой при назначении патогенети­ческой терапии. Относительно быстрое уменьшение протеинурии рассмат­ривают как благоприятный прогностический признак.

Своевременная диагностика и воздействие на протеинурию позволяют в большинстве случаев предупредить или, по крайней мере, уменьшить темп прогрессирования большинства хронических нефропатий.

Микроальбуминурию рассматривают в качестве маркёра генерализован­ной дисфункции эндотелия, что свидетельствует о значительном ухудшении не только почечного прогноза, но и о повышении риска сердечно-сосудис­тых осложнений, в том числе и у лиц, не страдающих наруше­ниями углеводного обмена (см. «Клиническое исследование мочи»).

 

 

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Нефротический синдром — частый признак заболеваний почек, нередко прогностически неблагоприятный. Компоненты нефротического синдрома:

■ обязательные:

□ «большая» протеинурия (более 3 г/сут у взрослых, более 50 мг/кг/сут у детей),

□ гипоальбуминемия (менее 3 г/л),

□ отёки;

■ факультативные:

□  гиперхолестеринемия, дислипопротеинемия,

□  активация факторов коагуляции (гиперфибриногенемия),

□  нарушения фосфорно-кальциевого обмена (гипокальциемия, гипокальциурия, остеопороз),

□ иммунодепрессия (в том числе снижение концентрации IgG).

Артериальную гипертонию, гематурию не относят к проявлениям нефро­тического синдрома.

 

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Нефротический синдром наблюдают при всех вариантах хроническо­го гломерулонефрита, амилоидозе почек, диабетической нефропатий. Он также развивается при тромбозе почечных вен, тяжёлой хронической сер­дечной недостаточности; после приёма лекарственных препаратов. Кроме того, нефротический синдром нередко паранеопластический, особенно у пожилых.

Повреждение клубочков почек, сопровождающееся значительным уве­личением экскреции белков с мочой, приводит к возникновению других признаков нефротического синдрома, прежде всего гипоальбуминемии и гипопротеинемии. Уменьшение сывороточной концентрации альбумина иногда сильно выражено и вызывает значительное снижение онкотического давления плазмы крови. Жидкая часть её мигрирует в тканевый интерстиций, а объём циркулирующей крови при этом уменьшается. Формируется гиповолемический вариант нефротического синдрома, особенно опасный с точки зрения осложнений — тромботических и тромбоэмболических, и особенно нефротического криза.

 

Развитие отёков при нефротическом синдроме вызвано не только сни­жением онкотического давления крови. Увеличение реабсорбции натрия у больных с нефротическим синдромом связано не только с активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, свойственной преимущест­венно гиповолемическому варианту, но и прямыми (первично-почечными) нарушениями транспортных систем в канальцах. Кроме того, при нефро­тическом синдроме значительно уменьшается фильтрация натрия в клу­бочках.

Развитие дислипопротеинемии при нефротическом синдроме связыва­ют со снижением онкотического давления и компенсаторным уменьше­нием захвата отдельных, прежде всего считающихся атерогенными (ЛНП, ЛОНП), фракций холестерина печенью. Одновременно возрастает синтез липопротеинов печёночной тканью.

Параллельно с нарушениями белкового и липидного обмена при нефро­тическом синдроме часто развиваются изменения в системе гемокоагуляции; как правило, активируются различные механизмы гемостаза и воз­никает гиперкоагуляция крови. В связи с этим нефротический синдром относят к числу так называемых протромбогенных состояний.

При нефротическом синдроме возникает дефицит активных метаболитов витамина D, вследствие чего развивается гипокальциемия, обусловленная также уменьшившейся интенсивностью связывания кальция с альбуми­ном.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

Первичный нефротический синдром.

■ Первичный (брайтов) гломерулонефрит (в скобках указана частота формы гломерулонефрита среди других причин первичного нефроти­ческого синдрома у взрослых):

□ нефропатия минимальных изменений (до 15%);

□ фокально-сегментарный гломерулосклероз (20—25%);

□ мембранозная нефропатия (25—30%);

□ мезангиокапиллярный гломерулонефрит (5%);

□ другие формы гломерулонефрита (в том числе фибриллярная, колла-бирующая и иммунотактоидная гломерулопатии) (15-30%).

Вторичный нефротический синдром.

■ Поражение почек при системных заболеваниях:

□ сахарном диабете;

□ амилоидозе;

□ системной красной волчанке;

□ геморрагическом васкулите;

□ парапротеинемиях (множественная миелома, болезнь лёгких цепей, смешанная криоглобулинемия);

□ подостром инфекционном эндокардите.

■ Инфекционные заболевания:

□ бактериальные (стрептококковая инфекция, сифилис, туберкулёз, сепсис);

□ вирусные (HBV, HCV, ВИЧ);

□ паразитарные инвазии (малярия, токсоплазмоз, шистосомоз).

■ Лекарственные средства:

□ препараты золота, висмута, ртути;

□ пеницилламин;

□ препараты лития;

□ нестероидные противовоспалительные препараты;

□ противосудорожные препараты;

□ антибиотики и противотуберкулёзные препараты;

□ противоподагрические препараты (пробенецид);

□ вакцины и сыворотки.

■ Опухоли:

□ лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы (ассоциированы с нефропатией минимальных изменений и со вторичным амилоидозом);

□ солидные опухоли (ассоциированы с мембранозной нефропатией и вторичным амилоидозом).

■ Наследственные заболевания:

□ врождённый нефротический синдром финского типа;

□ семейный нефротический синдром;

□ наследственный онихоартроз;

□ серповидно-клеточная анемия;

□ болезнь Фабри;

□ парциальная липодистрофия.

■ Другие причины:

□ тромбоз почечных вен;

□ морбидное ожирение;

□ беременность;

□ хроническая сердечная не д остаточность;

□ хроническая трансплантационная нефропатия.

 

ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина

Отёки у больных с нефротическим синдромом нередко достигают степе­ни анасарки. Наблюдают не только периферические, но и полостные отёки (гидроторакс, асцит, гидроперикард).

Вследствие длительно существующей дислипопротеинемии у больных с нефротическим синдромом возможно ускорение прогрессирования атеросклероза с формированием сердечно-сосудистых осложнений. Кроме того, нарушения липидного обмена непосредственно способствуют прогрессированию поражения почек. Нарушения липидного обмена часто особен­но выражены при нефротическом синдроме персистирующего течения и у больных, получающих глюкокортикостероиды.

Нарушения фосфорно-кальциевого обмена у детей нередко приводят к тетании, у взрослых возможна остеомаляция.

 

АМИЛОИДОЗ

Амилоидоз — групповое понятие, объединяющее заболевания, которые характеризуются внеклеточным отложением специфического нераствори­мого фибриллярного белка амилоида.

Термин «амилоид» предложил в 1853 г. немецкий патолог Р. Вирхов для обозначения вещества, откладывающегося в органах больных «сальной бо­лезнью» при туберкулёзе, сифилисе, лепре, которое он ошибочно посчитал похожим на крахмал из-за характерной реакции с йодом. Исследования XX в. показали, что основу амилоидного вещества составляет белок, а не полиса­хариды приходится не более 4% общей массы, однако термины «амилоид» и «амилоидоз» закрепились, в том числе под влиянием научного авторитета Р. Вирхова.

 

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Распространённость амилоидоза до настоящего времени изучена недоста­точно. В США частота амилоидоза варьирует от 5,1 до 12,8 случая на 100000 населения в год. Эти данные касаются преимущественно распространённос­ти AL-амилоидоза, первичного или в рамках миеломной болезни и других гемобластозов. В странах «третьего мира», по мнению P.N. Hawkins (1995), смертность от AL-амилоидоза составляет 1 на 2000 населения (0,05%). Час­тота реактивного АА-амилоидоза лучше изучена в Европе. Так, по данным P.N. Hawkins и соавт. (1995), в Европе АА-амилоидоз развивается у 5% боль­ных с хроническими воспалительными заболеваниями; по другим источни­кам, АА-амилоидоз осложняет течение ревматоидного артрита в 6—10% слу­чаев. В среднем доля АА-амилоидной нефропатии в структуре заболеваний почек в Европе составляет 2,5-2,8%, а в структуре болезней, приведших к ХПН, — 1% (по данным Европейской ассоциации диализа и трансплан­тации). По-видимому, данные о распространённости различных вариантов амилоидоза, полученные в разных регионах, в целом можно экстраполиро­вать и на другие территории земного шара, при этом складывается впечат­ление о наиболее широкой встречаемости реактивного АА-амилоидоза, если учесть высокую частоту ревматоидного артрита (0,4—1%).

 

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Основу тканевых отложений амилоида составляют амилоидные фибрил­лы — особые белковые структуры диаметром 5—10 нм и длиной до 800 нм, состоящие из 2 и более параллельно расположенных филаментов. Для белковых субъединиц амилоидных фибрилл характерна своеобразная про­странственная ориентация молекулы — кросс-бета-складчатая конформация. Именно она определяет присущие амилоиду тинкториальные и оптические свойства. Наиболее специфическое из них — свойство двойного преломле­ния луча при микроскопии окрашенных конго красным препаратов в по­ляризованном свете, дающее яблочно-зелёное свечение. Выявление этого свойства положено в основу диагностики амилоидоза.

С бета-складчатой конфигурацией фибриллы связана устойчивость амило­ида к протеолитическим ферментам межклеточного матрикса, что обус­ловливает его значительное накопление с прогрессирующим разрушением поражённого органа и утратой его функции. Несмотря на неоднородность амилоидных фибрилл (гликопротеиды), среди амилоидогенных факторов ведущую роль отводят конформационной лабильности белков-предшест­венников амилоида, специфичных для каждого типа амилоидоза, содержа­ние которых в фибрилле достигает 80%.

Среди других белков амилоида особое значение имеет так называемый амилоидный Р-компонент — производное белка острой фазы, синтезиру­емого печенью, структурно схожего с С-реактивным белком. Способностью ингибировать клеточную адгезию объясняется участие амилоидного Р-бел­ка в ограничении воспалительной реакции и блокаде аутоиммунитета. В составе амилоида Р-компонент защищает фибриллы от ферментативного разрушения макрофагами-амилоидокластами. В зависимости от основного белка, входящего в состав амилоидных фибрилл, выделяют несколько ти­пов амилоидоза.

Характеристика основных типов амилоидоза

АА-АМИЛОИДОЗ

В эту группу входит реактивный (вторичный) амилоидоз; наиболее час­тые его причины — ревматоидный артрит (30-50%), хронические гнойно-деструктивные болезни (остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь), вос­палительные заболевания кишечника (язвенный колит, болезнь Крона), туберкулёз, опухоли (чаще лимфогранулематоз и рак почки). К АА-амилоидозу относятся также амилоидоз при криопиринопатиях (например, при синдроме Макла—Уэллса — семейная периодическая лихорадка в сочета­нии с глухотой и крапивницей), периодической болезни.

Периодическая болезнь (семейная средиземноморская лихорадка) — за­болевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, возникающее у жителей Средиземноморья: евреев, армян, реже арабов, турок, а также жителей Греции, Италии, побережья Северной Африки. Характеризуется рецидивирующими приступами асептического серозита (перитонит, плев­рит, синовит), проявляется болями в животе, грудной клетке, суставах в сочетании с лихорадкой и в 20-40% случаев приводит к развитию амило­идоза. Предположение о наследственной природе периодической болезни базировалось на этническом характере поражения, семейности заболева­ния и начале болезни с детских лет. Генетическая концепция заболевания получила подтверждение в 1997 г., когда на коротком плече хромосомы 16 идентифицировали ген MEFV (Mediterranian Fever — средиземноморская лихорадка). Ген MEFV, экспрессирующийся главным образом нейтрофилами, кодирует синтез белка пирина (маренострина). По современным представлениям, пирин — основной регулятор воспалительного ответа нейтрофилов. Известно более 20 мутаций гена пирина, ассоциированных с развитием периодической болезни. Эти мутации приводят к синтезу де­фектного белка и, в конечном итоге, к нарушению контроля воспаления нейтрофилами, сохранению ими постоянного провоспалительного потен­циала.

Связь наследственного хронического воспалительного заболевания и осложняющего его АА-амилоидоза привела к появлению гипотезы о генети­ческой предрасположенности к амилоидозу при периодической болезни. Концепция наследственной природы амилоидоза при этом заболевании су­ществовала длительное время, несмотря на то, что ей противоречила одно­типная с вторичным амилоидозом ультраструктура амилоида (АА-белок), позволяющая относить амилоидоз при периодической болезни к реактив­ному, развивающемуся в результате рецидивирующего асептического вос­паления. Лишь открытие на хромосоме 11 гена SAA и идентификация его мутаций позволили опровергнуть гипотезу единой генетической природы периодической болезни и амилоидоза и признать вторичный характер пос­леднего.

АА-амилоид образуется из сывороточного белка-предшественника SAA — белка острой фазы, в норме синтезируемого гепатоцитами, ней­трофилами и фибробластами в следовых количествах. Его концентрация значительно возрастает под воздействием интерлейкинов-1 и -6, ФНО-альфа в ответ на воспаление, опухолевый рост. Повышение содержания SAA в крови играет основную роль в патогенезе АА-амилоидоза.

Однако только высокой концентрации SAA недостаточно для развития амилоидоза — необходимо также наличие у белка-предшественника амилоидогенности. В генотипе человека закодировано 4 SAA-белка, из них к белкам острой фазы относятся только SAA1 и SAA2. Развитие амилоидоза у человека связывают с депозицией SAA1; известно 5 изотипов SAA1, из которых наибольшую амилоидогенность приписывают 1 альфа/альфа- и 1сигма-изотипам. Конечный этап амилоидогенеза — образование фибрилл амилоида из белка-предшественника осуществляется при неполном расщеплении протеазами, связанными с поверхностной мембраной моноцитов-макрофагов. Последующая агрегация АА-белка в амилоидные фибриллы также проис­ходит на поверхности макрофагов при активирующем влиянии мембран­ных ферментов. Стабилизация амилоидной фибриллы и резкое снижение растворимости этого макромолекулярного комплекса во многом обуслов­лены присоединением Р-компонента и взаимодействием с полисахаридами интерстиция.

При АА-амилоидозе амилоид обнаруживают в различных органах: поч­ках, печени, селезёнке, надпочечниках, ЖКТ. Однако клиническая карти­на и прогноз определяются поражением почек.

AL -АМИЛОИДОЗ

К AL-амилоидозу относятся первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз, ассоциированный с миеломной болезнью, при которой он развивается у 7-10% больных. По современным представлениям, первич­ный AL-амилоидоз и миеломную болезнь (как ассоциированную с амилоидозом, так и не сочетающуюся с ним) рассматривают в рамках единой В-лимфоцитарной дискразии — пролиферации аномального клона плаз­матических клеток или В-клеток в костном мозге с избыточной продукци­ей моноклонального иммуноглобулина, обладающего амилоидогенностью. Белком предшественником при AL-амилоидозе считают моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов, из названия которых происходит аббре­виатура L, причем при первичном амилоидозе лёгкие цепи лямбда-типа встре­чаются в 3 раза чаще, чем к-типа, в отличие от миеломной болезни, для которой характерно преобладание лёгких цепей ahha-типа. В образовании AL-амилоида большое значение имеет нарушение протеолиза лёгких цепей с образованием полипептидных фрагментов, способных к агрегации.

AL-амилоидоз — генерализованный процесс с преимущественным пора­жением сердца, почек, ЖКТ, нервной системы и кожи.

ATTR -АМИЛОИДОЗ

К ATTR-амилоидозу относят семейную амилоидную полиневропатию, наследуемую по аутосомно-доминантному типу, и системный старческий амилоидоз. Белком-предшественником при этой форме амилоидоза явля­ется транстиретин — компонент молекулы преальбумина, синтезируемый печенью и выполняющий функции транспортного белка тироксина.

Установлено, что наследственный ATTR-амилоидоз бывает результатом мутации в гене, кодирующем транстиретин, что приводит к замене ами­нокислот в молекуле TTR. Существует несколько типов наследственной амилоидной нейропатии: португальский, шведский, японский и ряд дру­гих. При наиболее частом семейном варианте (португальском) в 30-й по­зиции от N-конца молекулы транстиретина метионин заменён на валин, что повышает амилоидогенность белка-предшественника и облегчает его полимеризацию в амилоидные фибриллы. Известно несколько вариантных транстиретинов, чем и обусловлено разнообразие клинических форм на­следственной невропатии.

Клинически это заболевание характеризуется прогрессирующей перифе­рической и вегетативной невропатией, которая сочетается с поражением сердца, почек и других органов различной степени.

Системный старческий амилоидоз развивается после 70 лет в результа­те возрастных конформационных изменений нормального транстиретина, по-видимому, усиливающих его амилоидогенность. Органы-мишени стар­ческого амилоидоза — сердце, сосуды головного мозга и аорта.

ДРУГИЕ ФОРМЫ

К семейным формам амилоидоза относят также более редкие AGel, AFib, ALys, при которых амилоидогенностью обладают мутантные формы соот­ветственно гелсолина, фибриногена, лизоцима.

При этих формах амилоидоза отмечается преимущественное поражение почек, однако для гелсолинового амилоидоза характерно сочетание нефропатии с сетчатой дистрофией роговицы и периферической невропатией (преимущественно поражаются черепные нервы).

В настоящее время известно более 20 амилоидогенных белков-предшест­венников и, соответственно, клинических форм амилоидоза. Так, Абета-амилоид является морфологической основой болезни Альцгеймера, AIAPP-амилоид — СД 2-го типа, однако для этих форм амилоидоза поражение почек обычно не имеет существенного клинического значения.

Абета₂М-амилоидоз (ассоциированный с хроническим гемодиализом) име­ет большое значение в нефрологической практике. Белок-предшественник при этой форме амилоидоза, бета₂-микроглобулин, в норме присутствует в крови, моче, спинномозговой и синовиальной жидкостях. При нормаль­ной функции почек его концентрация в крови составляет 1—2 мг/л. Этот белок фильтруется в клубочках почек и метаболизируется после реабсорбции в проксимальных канальцах. У пациентов с ХПН концентрация бета₂-микроглобулина в крови возрастает, коррелируя с содержанием креатинина, однако максимальных значений (в 20—70 раз превышающих норму) она достигает через несколько лет проведения регулярного гемодиализа. Поскольку бета₂-микроглобулин не удаляется при проведении процедуры, то возникают предпосылки к развитию амилоидоза через 7 лет лечения и бо­лее. У больных старше 60 лет диализный амилоидоз развивается быстрее. Кроме высокой концентрации белка-предшественника в патогенезе диализного амилоидоза существенную роль играют и другие факторы. Амилоидогенность бета₂-микроглобул и на возрастает при неполном протеолизе, связанном с действием цитокинов (интерлейкины-1 и -6, ФНО-альфа), продук­цию которых моноцитами стимулируют компоненты диализата и диализ­ной мембраны. Было установлено, что Р₂-микроглобулин обладает высокой коллагенсвязывающей активностью, возрастающей по мере увеличения его концентрации в крови. Кроме того, показано сродство Р₂-микроглобулина к гликозаминогликанам хряща, чем можно объяснить преимущественное отложение фибрилл амилоида в суставных тканях. При этом типе амилои­доза отмечают поражение костей и периартикулярных тканей, реже — со­судов.

 

ПАТОГЕНЕЗ

Несмотря на различие в типах амилоидного белка, механизмы форми­рования амилоидоза сходны. Основное условие развития болезни — на­личие определённого, нередко повышенного количества амилоидогенного предшественника. Появление или усиление амилоидогенности может быть обусловлено молекулярной гетерогенностью белков-предшественников (ва­риантные транстиретины, лёгкие цепи с заменами аминокислот, различные изотипы белка SAA) и, как следствие, циркуляцией вариантов белков с по­вышенной общей гидрофобностью молекулы и нарушенным соотношени­ем поверхностных молекулярных зарядов, что приводит к нестабильности белковой молекулы и способствует её агрегации в амилоидную фибриллу. Эти механизмы особенно ярко прослеживаются на примере белков, в функ­цию которых заложена необходимость физиологического изменения конформации. Так, практически все аполипопротеины, вторичная структура которых формируется в процессе транслокации холестерина через стенку сосуда, участвуют в патогенезе различных форм амилоидоза.

На последнем этапе амилоидогенеза происходит взаимодействие амило­идного белка с белками плазмы крови и гликозаминогликанами тканей. При этом в отложения амилоида включаются сывороточный амилоидный

Р-компонент, гепарансульфаты и дерматансульфаты интерстициального гликокаликса. Кроме структурных особенностей имеют значение также и физико-химические свойства межклеточного матрикса, в котором про­исходит сборка амилоидной фибриллы (например, низкий рН почечного интерстиция может способствовать агрегации отрицательно заряженных белков). В практике экспериментального амилоидоза хорошо известна способность суспензии амилоидных масс, полученной из тканей живот­ных, поражённых амилоидом, провоцировать его при введении здоро­вым животным (амилоидускоряющая субстанция). Способность амилоида к трансмиссии известна также и в клинической практике — у больных ATTR-амилоидозом: несмотря на прекращение циркуляции патологичес­кого транстиретина после трансплантации здоровой печени, продолжается нарастание массы амилоидных депозитов в сердце за счёт захвата нормаль­ного, неизменённого транстиретина. Своеобразной формой инфекционно­го амилоидоза является поражение мозга при прионовых болезнях. Многие формы амилоидоза объединяет то, что они возникают в пожилом и стар­ческом возрасте (AL, ATTR, AIAPP, AApoAl, AFib, ALys, AANF, АР); это указывает на наличие механизмов возрастной эволюции структуры ряда белков в сторону повышения амилоидогенности и позволяет рассматривать амилоидоз как одну из моделей старения организма.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ

До недавнего времени общепринятая классификация амилоидоза осно­вывалась на наличии болезни, вызвавшей его [Серов В.В., 1972; Heller Н., 1964]. После того как было доказано, что гетерогенность амилоида обус­ловлена многообразием сывороточных белков-предшественников и имеет­ся связь клинических форм заболевания с типом этих белков, была созда­на классификация амилоидоза, в основу которой положен биохимический тип белка-предшественника.

 

Белок амилоида	Белок-предшественник	Клиническая форма амилоидоза
АА	SAA-белок	Вторичный амилоидоз при хроничес­ких воспалительных заболеваниях, в том числе периодической болезни и синдроме Макла-Уэллса
AL	Лямбда-, к-легкие цепи иммуноглобулинов	Амилоидоз при плазмоклеточных дискразиях – идиопатический, при миеломной болезни и макроглобулинемии Вальденстрема —
ATTR	Транстиретин	Семейные формы полиневропатического, кардиопатического и другого амилоидоза, системный старческий амилоидоз
Абета2М	Бета2-микроглобулин	Диализный амилоидоз
AGel	Гелсолин	Финская семейная амилоидная полиневропатия
AApoAI	Аполипопротеин А-I	Амилоидная полиневропатия (III тип, по van Allen, 1956г)
AFib	Фибриноген	Амилоидная нефропатия
Aбета	Бета-белок	Болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Голландия)
APrP^ser	Прионовый белок	Болезнь Крейтцфельда-Якоба, болезнь Гертсманна-Штраусселера-Шейнкера
AANF	Предсердный натрийуретический фактор	Изолированный амилоидоз предсердий
AIAPP	Амилин	Изолированный амилоидоз в островках Лангерганса при СД 2 типа, инсулиноме.
ACal	Прокальцитонин	При медулярном раке щитовидной железы
ACys	Цистатин	Наследственные кровоизлияния в мозг с амилоидозом (Исландия)

 

Согласно современной классификации, все типы амилоидоза обознача­ются аббревиатурой, в которой первая буква А означает «амилоидоз», а последующие — сокращённое название основных фибриллярных белков амилоида: А — амилоидный белок A, L — лёгкие цепи иммуноглобули­нов, TTR — транстиретин, бета2М — бета2-микроглобулин и др. С клинической точки зрения целесообразно выделять системные, или генерализованные, и локальные формы амилоидоза. Среди системных форм основными счи­тают АА, AL, ATTR и Абета2М-амилоидоз.

Лабораторные исследования

При клиническом исследовании крови отмечают стойкое и значительное увеличение СОЭ, нередко уже в ранних стадиях заболевания. Анемия — редкий симптом амилоидоза, развивающийся преимущественно у больных с ХПН. Почти у половины больных с АА- и AL-типами амилоидоза обна­руживают тромбоцитоз, который наряду с появлением в циркуляции эрит­роцитов с тельцами Жолли рассматривают как проявление функциональ­ного гипоспленизма в результате амилоидного поражения селезёнки.

Почти у 90% больных с AL-типом амилоидоза в крови выявляют моноклональный иммуноглобулин (М-градиент) при обычном электрофорезе; более информативно применение иммуноэлектрофореза с иммунофиксацией. Концентрация М-градиента у больных с первичным AL-амилоидозом не достигает величин, свойственных миеломной болезни (>30 г/л в крови и 2,5 г/сут в моче). Для AL-типа амилоидоза характерно наличие белка Бенс-Джонса в моче, наиболее точным методом определения кото­рого является иммуноэлектрофорез с применением иммунофиксации. Раз­работан также метод определения свободных лёгких цепей иммуноглобу­линов в крови, наиболее пригодный не только для высокочувствительной диагностики М-градиента, но также мониторирования течения болезни и эффективности лечения.

Кроме иммунофоретического выявления моноклональной гаммапатии всем больным с AL-типом амилоидоза с целью выявления плазмоклеточной дискразии — причины этого типа амилоидоза, проводят исследование миелограммы: при первичном амилоидозе количество плазматических кле­ток составляет в среднем 5%, однако у 20% больных оно превышает 10%; при амилоидозе, ассоциированном с миеломной болезнью, среднее коли­чество плазматических клеток превышает 15%.

ПРОГНОЗ

Амилоидоз характеризуется неуклонно прогрессирующим течением. Прогноз заболевания зависит от типа амилоида, степени вовлечения раз­личных органов, главным образом сердца и почек, наличия и характера предрасполагающего заболевания.

При AL-типе амилоидоза прогноз наиболее серьёзен. По данным кли­ники Мейо, средняя продолжительность жизни больных с этим типом амилоидоза составляет лишь 13,2 мес, 5-летняя выживаемость— 7%, 10-летняя — всего 1%. При этом самая низкая продолжительность жиз­ни отмечена у пациентов с застойной недостаточностью кровообращения (6 мес) и ортостатической артериальной гипотензией (8 мес). Продолжи­тельность жизни больных с НС составляет в среднем 16 мес. При наличии миеломной болезни прогноз AL-типа амилоидоза ухудшается, продолжи­тельность жизни пациентов укорачивается (5 мес). Наиболее частые причи­ны смерти больных с AL-типом амилоидоза — сердечная недостаточность и нарушения ритма сердца (48%), уремия (15%), сепсис и инфекции (8%). Несмотря на то что смерть от уремии отмечают значительно реже, чем от кардиальных причин, ХПН разной степени выраженности регистрируют более чем у 60% умерших.

При АА-типе амилоидоза прогноз более благоприятен, зависит главным образом от характера предрасполагающего заболевания и возможности его контроля. Средняя продолжительность жизни больных с этим типом ами­лоидоза от момента верификации диагноза составляет 30—60 мес (больше при вторичном амилоидозе, меньше при амилоидозе в рамках периоди­ческой болезни). Эффективное лечение предрасполагающих заболеваний, в том числе полное излечение туберкулёза или хронических нагноений, у многих больных приводит к исчезновению или уменьшению клинических проявлений амилоидоза, улучшая прогноз; реже амилоидоз продолжает прогрессировать, но более медленными темпами. Эффективная терапия ревматоидного артрита позволяет продлить течение амилоидной нефропатии, замедляя наступление ХПН. Основная причина смерти больных с АА-типом амилоидоза — почечная недостаточность.

Амилоидная нефропатия, как и амилоидоз в целом, имеет прогрессирую­щее течение. При её естественной эволюции у больных с АА-типом амило­идоза продолжительность протеинурической стадии составляет в среднем 3-4 года, стадии НС — 2,5 года и стадии ХПН — 1-2 года. Прогноз ами­лоидоза почек по сравнению с другими гломерулярными болезнями, в том числе с ДН, считают наихудшим, за исключением лишь БПГН.

 

Определение.

Нефротический синдром характеризуется поражением клубочков почек с повышением их проницаемости, что выражается высокой протеинурией, гипоальбуминемией, гиперлипидемией и отеками. Он является осложнением различных заболеваний почек.

Этапы диагноза

Общее предположение о заболевании почек на основании изменений мочи, отеков. Выявление особенностей (рыхлые, стой­кие, на лице, могут быть транссудаты).

Предположение о наличии нефротического синдрома де­лается на основании высокой протеинурии (более 3,5 г/сутки) за счет альбуминов, незначительной и непостоянной гематурии, выра­женной лейкоцитурии и цилиндрурии, иногда наличия в моче кри­сталлов липоидов, высокой относительной плотности мочи. Олигурия, артериальное давление не повышено или снижено (за счет гиповолемии).

Подтверждение диагноза нефротического синдрома на основании:

- биохимических исследований крови: снижение содержа­ния общего белка, альбуминов; диспротеинемия; гиперлипидемия (увеличение уровня холестерина, триглицеридов, бета-липопротеидов, общих липидов);

- дополнительных симптомов, связанных с потерей через почки транспортных белков.

Последствия потери отдельных белков при нефротическом синдроме:                            

- трансферрина и эритропоэтинов - железорезистентная микроцитарная гипохромная анемия;

- тироксинсвязывающего глобулина - гипофункция щито­видной железы;

- холекальциферолсвязывающего глобулина - гиповита­миноз Д, вторичный гиперпаратиреоз с гипокальциемией;

- антитромбина III (кофактор гепарина) - гиперкоагуля­ция и тромбозы;

- иммуноглобулинов - снижение иммунитета, интеркуррентные инфекционные заболевания.

Осложнения нефротического синдрома: тромбоз почечных вен, одно- или двусторонний, приступообразные боли в пояснице, макрогематурия, увеличение протеинурии, олигоанурия, острая почечная недостаточность. Подтверждение: внутривенная пиелография (асимметрия размеров и функции почек, зубчатость верхнего отдела мочеточника за счет коллатералей), селективная венозная ангиография. Возможны венозные и артериальные тромбозы других сосудистых областей (периферических, легочной артерии и др.).

Лечение

Лечение при нефротическом синдроме включает лечение ос­новного заболевания, если оно имеется, и отдельных синдромов и осложнений по следующей схеме.

Для коррекции белковой недостаточности рекомендуется диета с высоким содержанием полноценного белка более 1,5 г/кг массы тела (при отсутствии почечной недостаточности), витамины и анаболические стероиды.

Для коррекции повышенной сосудистой проницаемости у больных с отеками, но при отсутствии выраженной гематурии, ар­териальной гипертензии и почечной недостаточности показано применение преднизолона в дозах 1 мг/кг в течение 4-8 нед. При тяжел