Зеленый чай как средство дополнительной терапии

Зеленый чай часто используют в практической онкологии как средство дополнительной терапии, предназначенное, во-первых, для уменьшения побочных явлений от применяемых химиотерапевтических препаратов, а во-вторых, в попытке усилить противоопухолевый эффект цитостатиков.

Проведен ряд экспериментальных исследований возможности усиления действия известных противоопухолевых препаратов, применяемых на фоне потребления зеленого чая.

Исходя из отмеченных выше клеточных механизмов действия ЭГКГ, можно было ожидать синергетического (или аддитивного эффекта) при сочетании его с цитостатиками, преимущественно действующими на клетки в S-фазе клеточного цикла. Действительно, на культуре клеток плоскоклеточного рака головы и шеи YCU-N861 и YCU-H891 обнаружено, что противоопухолевый эффект 5-фторурацила увеличивается при его применении с ЭГКГ в дозе 0,1 мг/мл, что соответствует концентрации ЭГКГ, определяемой в сыворотке крови при пероральном употреблении зеленого чая [92].

Учитывая многообразие возможных механизмов противоопухолевого действия катехинов зеленого чая (см. ниже), можно также ожидать усиления противоопухолевого эффекта при комбинации их с препаратами разных механизмов действия, в том числе с современными таргетными препаратами.

Положительные результаты зарегистрированы при исследовании влияния ЭГКГ на активность таксола. Как показали эксперименты, проведенные с культурой клеток плоскоклеточного рака головы и шеи и рака молочной железы человека, ЭГКГ в небольших концентрациях (0,1-1,0 мг/мл) значительно усиливал чувствительность этих клеток к ингибирующему эффекту таксола [93].

На культуре клеток плоскоклеточного рака головы и шеи человека, а также в опытах с ксенографтами этих опухолей, обнаружен синергетический противоопухолевый эффект одновременного применения ЭГКГ и эрлотиниба, ингибитора тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста. Синергизм действия эрлотиниба и ЭГКГ объясняют разными путями воздействия на рецептор. Эрлотиниб ингибирует фосфорилирование рецептора, стабилизируя его в плазматической мембране, тогда как ЭГКГ индуцирует интернализацию рецептора и его деградацию с помощью убиквитина [179]. Способность ЭГКГ уменьшать содержание рецепторов эпидермального фактора роста на поверхности клеток в результате интернализации рецептора показана в культуре клеток рака толстой кишки человека. Этот процесс является следствием изменения под влиянием ЭГКГ липидной структуры плазматической мембраны. Изменение липидного бислоя мембраны под действием ЭГКГ препятствует также димеризации рецепторов эпидермального фактора роста и их активированию [2, 3, 109, 133].

К синергетическому подавлению пролиферации клеток рака молочной железы линии MDA-MB-231 приводит сочетание ЭГКГ с тамоксифеном [27], что, возможно, связано с увеличением в опухолевых клетках под влиянием ЭГКГ экспрессии эстрогеновых рецепторов [15]. Следует заметить, что противоопухолевая активность одного ЭГКГ по отношению к этим эстроген-отрицательным клеткам рака молочной железы превосходила эффект одного тамоксифена [27].

ЭГКГ ингибирует пролиферацию клеток немелкоклеточного рака легкого, как чувствительных, так и резистентных к эрлотинибу. Комбинация ЭГКГ с эрлотинибом подавляет пролиферацию этих клеток сильнее, чем каждый из препаратов по отдельности. Еще более выраженный антипролиферативный эффект отмечен при добавлении к этой комбинации препарата SU11274, механизм действия которого связывают с воздействием на рецептор фактора роста гепатоцитов, гиперэкспрессия которого обнаружена во многих опухолевых клетках, в том числе в клетках плоскоклеточного рака легкого с приобретенной устойчивостью к эрлотинибу. Усиление противоопухолевого эффекта эрлотиниба при сочетании с ЭГКГ показана также на ксенографтах плоскоклеточного рака легкого человека Н460 [99].

На мышах nude с ксенографтами андроген-чувствительного рака предстательной железы человека линии CWR22nu1 выявлен синергетический терапевтический эффект совместного применения экстракта зеленого чая и селективного ингибитора СОХ-2 – целекоксиба [5]. Аналогичные эффекты этой комбинации обнаружены также в опытах in vitro с клеточными линиями рака легкого человека (PC-9, A5490, ChaGo K-1). Интересно отметить, что комбинация зеленого чая с аспирином к подобному эффекту не приводила [143].

Совместное действие ЭГКГ и доксорубицина на опухолевые клетки линии КВ-А1, резистентные к доксорубицину, приводит к повышению внутриклеточной концентрации доксорубицина более чем в 2 раза. На ксенографтах этой опухоли показано, что комбинация доксорубицина с ЭГКГ усиливает его противоопухолевый эффект. Этот феномен может быть обусловлен способностью ЭГКГ препятствовать развитию множественной лекарственной устойчивости в результате реакции с АТФ-связывающим сайтом молекулы р-гликопротеина [112].

Следует отметить, что при 4-недельном приеме добровольцами ЭГКГ в дозе 800 мг/день не обнаружено значимого изменения активности ферментов семейства цитохром-450, участвующих в метаболизме разных лекарственных препаратов [31].

Сочетание катехинов зеленого чая с другими противоопухолевыми препаратами, возможно, может приводить к отрицательным результатам. Так, в опытах in vitro и in vivo c клетками множественной миеломы обнаружено, что ЭГКГ защищает эти клетки от гибели, вызываемой бортезомибом. Казалось бы, что такая комбинация должна давать, по крайней мере, аддитивный эффект, поскольку, хотя оба соединения ингибируют активность трансляционного фактора NF-кB, механизм этого ингибирования разный. Однако оказалось, что при совместном применении происходит прямое связывание ЭГКГ с бортезомибом, что препятствует действию последнего как ингибитора протеосомы. Очевидно, в результате этой реакции не может проявиться и действие ЭГКГ, как прямого ингибитора NF-кB. Интересно отметить, что при комбинации ЭГКГ с ингибитором протеосомы другого, нежели бортезомиб, химического строения, не являющегося производным бороновой кислоты (нелфинавир), эффекта подавления активности этого ингибитора протеосомы не наблюдали [45].

Следует, однако, отметить, что подавление активности бортезомиба в этих экспериментах регистрировалось при дозах ЭГКГ, намного превосходящих максимальные концентрации катехина в крови людей, наблюдавшиеся при фармакокинетических исследованиях экстракта зеленого чая. В то же время такие концентрации ЭГКГ регистрировались у людей при приеме натощак больших доз Полифенона Е [124].