Классы лекарственных препаратов

 

Ниже описаны основные классы лекарственных препаратов: анксиолитики, антидепрессанты и нейролептики и рассмотрены наиболее распространенные препараты. Поведенческий эффект оказывают также многие другие лекарственные средства, не упомянутые в настоящей главе. Они могут применяться как часть поведенческой терапевтической программы, и некоторые из них указаны в главах, посвященных конкретным расстройствам.

 

Анксиолитики

 

К анксиолитикам относятся бензодиазепины, азапироны, барбитураты и антигистаминные препараты, но здесь рассмотрены только два первых класса. Другие препараты, в частности антидепрессанты, находят клиническое применение в лечении некоторых состояний тревоги.

Используемые для устранения тревоги, все анксиолитики способны, хотя и в редких случаях, вызывать у собак и кошек парадоксальное возбуждение или тревогу (Plumb, 2002). В подобных случаях необходимо прекратить использование препарата и заменить его лекарственным средством другого класса.

 

Бензодиазепины (БЗ)

 

Бензодиазепины активируют специфические (бензодиазепиновые) рецепторы в центральной нервной системе, облегчая действие тормозящего нейромедиатора - ГАМ К. У всех БЗ одинаковый механизм действия. Специфическое применение обусловлено их различиями в фармакокинетических свойствах и клиническом действии. Широко применяемые препараты этого класса - диазепам, клоразепат, алпразо-лам, оксазепам, лоразепам и темазепам.

Бензодиазепины используются при лечении страхов, фобий и тревожных состояний у собак, а также мечения мочой у кошек. У собак и кошек они быстро начинают действовать и быстро преобразуются в ходе обмена веществ. Вскоре после перорального приема могут наблюдаться такие побочные эффекты, как седа-ция, атаксия, мышечная релаксация, повышенный аппетит, парадоксальное возбуждение, расстройство памяти (Roy-Byrne, Cowley, 1991; Plumb, 2002). Толерантность к седативному эффекту, атаксии и мышечной релаксации развивается в течение нескольких первых дней терапии. Следует с осторожностью назначать БЗ пугливым животным из-за вероятности растормаживания агрессивного поведения (Dodman, 2000). Кроме того, прием БЗ может отрицательно сказаться на формировании условных рефлексов.

После длительного применения проводится постепенное снижение дозировки препарата во избежание синдрома отмены, проявляющегося рецидивом первоначальных симптомов, нервозностью или даже припадками (Roy-Byrne, Cowley, 1991; Roy Byrne et al., 1993). Дозировку снижают, еженедельно уменьшая дозу на 25% вплоть до полного прекращения приема препарата.

Собаки переносят БЗ исключительно хорошо. Для лечения генерализованной тревоги, а также специфических страхов и фобий применяются определенные препараты. БЗ можно также использовать в комбинации с три циклически ми антидепрессантами (ТЦА) для улучшения контроля тревожных состояний.

В отличие от собак (для которых БЗ, видимо, безопасны), у кошек описан такой тяжелый побочный эффект, как идиопатический некроз печени, развивающийся в первые 7 дней перорального приема диазепама, причем независимо от источника (фирмы-производителя) препарата (Center et al., 1996; House et al., 1996; Hughes et al., 1996). Некроз печени — редкая идиосинкразическая реакция, обычно необратимая и летальная. На сегодняшний день неизвестно, обладают ли другие БЗ таким же побочным действием на кошек. Однако их назначение требует обязательного исследования функции печени у кошек перед приемом и в течение недели после начала терапии.

БЗ относятся к лекарственным препаратам, находящимся под государственным контролем из-за возможности злоупотреблений. Чтобы свести риск злоупотреблений к минимуму, перед назначением этих препаратов животным-пациентам нужно оценить с данной точки зрения владельцев.

Диазепам. У кошек диазепам зарекомендовал себя как эффективное средство лечения в случаях мечения территории мочой. В открытых испытаниях зарегистрировано 75-процентное улучшение в 55-75% случаев, причем у котов эффективность оказалась выше, чем у кошек (Marder, 1991; Cooper, Hart, 1992; Hart et al., 1993). Однако после прекращения приема диазепама часто возникают рецидивы (Marder, 1991; Cooper, Hart, 1992). Как отмечено выше, у кошек зафиксирован некроз печени — необратимый синдром, приводящий, как правило, к летальному исходу.

Диазепам можно использовать для лечения тревожных состояний у собак, однако, согласно устным сообщениям специалистов по поведенческой терапии, диазепам даже в высоких дозах отнюдь не всегда обеспечивает адекватный контроль обусловленного страхом поведения, в частности тревоги разлуки и фобии грозы, но при этом может вызывать атаксию. Другие бензодиазепины, в частности алпразо-лам или клоразепат, более эффективны. Изменчивое и не всегда предсказуемое действие диазепама - причина того, что он лишь спорадически применяется в поведенческой медицине собак (см. гл. 17).

Клоразепат. Клоразепат используется для лечения поведения мечения мочой у кошек, а также тревожных состояний у собак, в частности фобии грозы. В последнем случае его обычно назначают в комбинации с более длительно применяемым трициклическим антидепрессантом типа амитриптилина.

Для всасывания клоразепата требуется кислая среда, поэтому абсорбция препарата повышается при приеме на пустой желудок. Вследствие замедленного всасывания клоразепат оказывает более слабое седативное действие, чем диазепам. У собак концентрация клоразепата в сыворотке крови практически не зависит от того, используется ли регулярный прием препарата или он вводится в депонированной форме, обеспечивающей равномерное его поступление в кровоток (Brown, Forrester,

1991).

Алпразолам. Алпразолам — сильнодействующий бензодиазепин, используемый для лечения панического расстройства у людей. У собак он применяется в случае страхов и фобий. Его действие развивается быстрее, чем у диазепама. Как и у людей, для лечения таких сходных с паникой состояний, как фобия грозы и тревога разлуки, могут потребоваться более высокие дозы, чем при общей тревоге (Brandwein, 1993).

По данным одного исследования, проведенного у людей, уменьшение признаков панического расстройства прямо зависело от концентрации алпразолама в плазме, но сама эта концентрация широко варьировала у пациентов, принимающих одинаковые дозы алпразолама (Ballenger, 1998). Это наблюдение подчеркивает необходимость индивидуальной дозировки для достижения оптимального результата при минимальных побочных эффектах.

Оксазепам, лоразепам и темазепам. Данные бензодиазепины метаболизируются, образуя конъюгаты с неактивными глюкоронида-ми, сульфатами и продуктами ацетилирования. Поэтому они рекомендуются для лечения старых животных с замедленным метаболизмом (Thompson, 1998). У кошек оксазепам показан при некоторых формах компульсивного поведения и гиперестезии (Overall, 1998).

Азапироны

Азапироны - противотревожные средства, обладающие серотонинергическим, норадре-нергическим и дофаминергическим действием и способные подавлять холинергические проводящие пути.

Клиническое применение находит только один азапирон — буспирон, действующий, главным образом, как частичный агонист пре-синаптических серотониновых 1 А-рецепторов. Препарат используется для лечения генерализованной тревоги и коррекции состояний, сопровождающихся нервным возбуждением, включая мечение мочой у кошек. В последнем случае он позволяет добиться улучшения у 55% животных, однако после прекращения терапии частота рецидивирования достигает 50% (Hart et at., 1993). Буспирон способствует также устранению агрессии между кошками, при этом его назначают наиболее пугливой особи (Overall, 1994, 1999а).

Буспирон неэффективен для контроля панического расстройства у людей. Он не оказывает особого терапевтического воздействия и на собак, страдающих паникоподобными состояниями типа фобии грозы или тревоги разлуки. Действие препарата развивается медленно, проявлясь обычно через 1-3 недели. Буспирон назначают два или три раза в сутки. Побочные эффекты выражены слабо и включают желудочно-кишечные расстройства, раздражительность и изменения в социальных взаимоотношениях, в том числе проявления слабой агрессии в семьях, содержащих несколько кошек. В некоторых случаях встречается парадоксальное усиление тревоги. Буспирон не оказывает седативного действия и не является объектом злоупотреблени й.

 

Антидепрессанты

 

К антидепрессантам относятся несколько классов лекарственных препаратов, включая трицикл ические антидепрессанты, избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина и ингибиторы моноаминоксидазы. В целом эти препараты характеризуются широким диапазоном поведенческих эффектов. Они различаются по своему воздействию на нейромедиаторы центральной нервной системы, профилю побочных эффектов и эффективности при лечении различных поведенческих проблем. В частности, они бывают показаны при лечении перепадов настроения, часто сопровождающих состояния хронической тревоги.

Трицикл ические антидепрессанты (ТЦА)

ТЦА в той или иной степени блокируют обратный захват серотонина и норадреналина. К этой группе препаратов относятся, например, амит-риптилин, имипрамин и кломипрамин. У собак они применяются для контроля различных поведенческих проблем от агрессии до мечения мочой, навязчивых состояний и тревожных расстройств типа тревоги разлуки. У кошек ТЦА могут использоваться для контроля определенных форм агрессии, мечения территории мочой, чрезмерного груминга, тревожных состояний и чрезмерной голосовой активности. Терапевтический эффект проявляется после 2-4 недель приема.

ТЦА обычно хорошо переносятся здоровыми кошками и собаками, но все же дают побочные эффекты, поскольку воздействуют на мускариновые, антигистаминные и другие рецепторы. Как правило, отмечается слабое седативное действие, особенно на протяжении первой недели лечения. Могут также проявляться антихолинергические (сухость во рту, запоры и задержка мочи) и антигистаминные побочные эффекты (Potter et al., 1998). У животных с соответствующей предрасположенностью возможно нарушение сердечной проводимости, поэтому перед лечением необходимо провести кардиологическое обследование. У здоровых кошек и собак терапевтические дозы препаратов не оказывают негативного воздействия на сердце (Reich etal., 2000). ТЦА способны также снижать судорожный порог и изредка вызывают агранулоцитоз (Alderman et al., 1993). Побочные эффекты нередко возникают сразу.

Эффективное применение ТЦА могут ограничивать и другие обстоятельства. Трицикли-ческие соединения имеют горький вкус; проба лекарственного препарата на язык вызывает гиперсаливацию у мелких животных, что затрудняет определение дозировки. Метаболизм ТЦА тормозится по конкурентному механизму фенотиазинами и стимулируется одновременным приемом барбитуратов; эти факторы необходимо учитывать при рассмотрении вопроса о применении указанных препаратов. Циме-тидин тормозит метаболизм антидепрессантов и повышает риск интоксикации (Plumb, 2002). Необходимо обратить внимание на опасность передозировки как у людей, так и у животных: доза, превышающая 15 мг/кг, при приеме внутрь может оказаться летальной для питомца или человека (Johnson, 1990), и антидота не существует.

Амитриптилин. Амитриптилин широко используется для снятия нервного возбуждения и повышения эффективности поведенческих лечебных программ (Anderson, 2001). Он применяется один или в комбинации с феромоновой терапией (F3) у кошек при мечении мочой и нечистоплотном поведении, обусловленном идиопатическим циститом (Chew et al., 1998), а также при психогенной алопеции (Sawyer et al., 1999). Собакам амитриптилин обычно показан при различных тревожных расстройствах (Takeuchi etal., 2000), некоторых формах агрессии и компульсивном самоповреждении (Overall, 1998).

ИмипрамиНш По своим свойствам имипрамин подобен амитриптилину, но обладает меньшим антихолинергическим и более сильным серо-тонинергическим действием. Он также действует как слабый агонист альфа-рецепторов. Препарат применяется для лечения ночного энуреза (ночного недержания мочи) у детей, панического расстройства у взрослых и нарколепсии у людей и мелких животных (Coleman,

1999). Кроме того, он может использоваться при лечении тревожных состояний типа тревоги разлуки (Marder, 1991; Overall, 2001), особенно в случаях нечистоплотного поведения в доме (мочеиспускание).

Кломипрамин. Кломипрамин отличается от других широко используемых ТЦА тем, что обладает в основном только серотонинергичес-кой активностью. Он применяется для лечения обсессивно-компульсивных расстройств у человека; была также показана его эффективность при лечении компульсивных расстройств у собак (Hewson etal., 1998) типа ловли хвоста (Moon-Fanelli, Dodman, 1998) или вызываемой вылизыванием гранулёмы (Rapoport et al.,

1992). Кломипрамин безопасен и эффективен при использовании одновременно с поведенческой терапией при лечении тревоги разлуки у собак (King et al., 2000; Simpson, 2000), но относительные преимущества поведенческого и фармакологического подходов вызывают в таких случаях споры (Podberscek et al., 1999). В одном из исследований сообщалось, что результаты лечения кломипрамином агрессии собак, связанной с доминированием, не отличались от полученных в контрольной группе животных (White et al., 1999).

У кошек кломипрамин применяется для лечения поведения мечения территории мочой (Dehasse, 1997) и некоторых форм компульсивного поведения, включая психогенную алопецию (Sawyer etal., 1999).

Избирательные (селективные) ингибиторы обратного захвата серотонина

Препараты этого класса осуществляют блокаду обратного захвата серотонина на уровне 5-НТ-рецепторов. К основным препаратам относятся флуоксетин, пароксетин, сертралин, флу-воксамин и циталопрам. Для развития их эффекта может потребоваться 3-4 недели приема, но в случае компульсивного поведения максимальный эффект достигается только после 8 недель и более.

У собак избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина применяются для лечения тревожных состояний, компульсивного поведения и агрессии, связанной с доминированием. Многие случаи явной агрессии такого рода (конкурентной агрессии против членов семьи из-за ресурса) отражают хроническую неопределенность социального статуса (Luescher, Guy, 1999), а данные препараты снижают выраженность социального доминирования и улучшают взаимодействия (Larson, Summers, 2001).

У кошек препараты этого класса применяются в случаях тревожных расстройств и мечения территории мочой. При лечении кошек данными препаратами необходимо тщательно контролировать потребление воды и корма, вес животных и совершение ими естественных отправлений (включая задержку мочи и запоры).

Серотонин тесно связан с регуляцией пороговых уровней проявлений различных форм поведения, поэтому ингибиторы обратного захвата серотонина могут играть особую роль в проблемах, включающих элемент импульсивности (см. гл. 19).

У мелких животных отмечены такие побочные эффекты препаратов, как желудочно-кишечные расстройства, бессонница и раздражительность; возможен также седативный эффект. Побочное действие на сердечно-сосудистую систему практически отсутствует. Желудочно-кишечные нарушения (у людей —до 25% случаев) включают анорексию, снижение аппетита, рвоту и диарею, которые обусловлены воздействием на центральную нервную систему и наличием большого количества серотонинерги-ческих рецепторов в желудочно-кишечном тракте. Побочных эффектов можно избежать, начиная лечение с низкой дозы препарата на протяжении 1 недели и затем постепенно увеличивая ее. В случае приема внутрь нескольких антидепрессантов в высоких дозах возможно отравление с развитием серотонинового синдрома (см.ниже) (Wismer, 2000).

Флуоксетин. Флуоксетин широко применяется у людей для лечения целого ряда поведенческих расстройств, включая депрессию, об-сессивно-компульсивное расстройство, панические состояния, расстройства пищевого поведения, предменструальную дисфорию и генерализованную тревогу. Этот препарат отличается исключительно длинным периодом полувыведения его активного метаболита, составляющего у людей 4-16 дней. Терапевтический эффект флуоксетина проявляется после 3-4 недель приема; у людей, получавших этот препарат и отвечавших на него, латентный период его действия в 80% случаев не превышал 4 недель.

У собак флуоксетин используется в случае агрессии доминирования (Dodman etal., 1996; Overall, 1999b) и компульсивных расстройств (Rapoport et al., 1992; Melman, 1995; Dodman et al., 1996; Overall, 1999). У кошек - при рефрактерном поведении мечения территории мочой (Pryor et al., 2001), компульсивных расстройствах (Hartman, 1995; Romatowski, 1998), тревожных состояниях и агрессии (Dodman, Shuster, 1994; Overall, 1999а). Побочные эффекты — раздражение желудочно-кишечного тракта, снижение аппетита, сонливость и нервозность.

*

Пароксетин. У людей пароксетин применяется для лечения депрессии, социальной тревоги и панического расстройства. У животных он используется в тех же случаях, что и флуоксетин. По фармакокинетике пароксетин отличается от флуоксетина более коротким периодом полувыведения и более быстрым началом действия. У кошек часто встречаются антихоли-нергические побочные эффекты, в частности запоры. После длительного приема дозировку пароксетина следует снижать медленно во избежание реакции отмены, характеризующейся повышением уровня тревоги (Michelson et al.,

2000).

Сертралин. По своим свойствам сертралин сходен с пароксетином. Он эффективен в случаях компульсивных расстройств (Rapoport et aL, 1992), а также, по-видимому, социальной агрессии (Larson, Summers, 2001) и тревожных состояний (Sheikh etal., 2000). Рекомендуется постепенно увеличивать дозу на протяжении 2 недель во избежание желудочно-кишечных расстройств, в том числе диареи.

Циталопрам. В Европе циталопрам давно применяется в гуманитарной медицине (Pollock, 2001). Однако долговременные исследования токсичности препарата на 10 собаках, получавших циталопрам по 8 мг/кг в сутки, выявили наступление смертельного исхода в 50% случаев в период от 17 до 31 недели с начала лечения (Forest Pharmaceuticals, 1998). Эти результаты позволяют предположить повышенную чувствительность миокарда к цита-лопраму или его метаболитам у собак. Соответственно, для лечения собак препарат не рекомендуется.