Общая характеристика моногенных наследственных болезней обмена:

1. Носят врожденный характер;

2. Манифестируют в любом возрасте;

3. Проявляются определенной, часто прогрессирующей клинической симптоматикой;

4. Сопровождаются грубыми нарушениями жизнедеятельности человека;

5. Сопровождаются различной степенью умственной отсталости;

6. Подлежат трудоемкому и дорогостоящему лечению;

7. Имеют высокий закономерный риск передачи потомству;

8. В случаях точной диагностики и наличия подробной информации о типе мутации и ее доклинических (биохимических) проявлениях подлежат дородовой диагностике;

9. В случаях разработки эффективной терапии подлежат доклиническому выявлению и лечению.

Биохимическая классификация НБО:

1. Болезни обмена аминокислот;

2. Болезни углеводного обмена;

3. Болезни обмена органических кислот;

4. Болезни обмена жирных кислот;

5. Болезни обмена пуринов и пиримидинов;

6. Болезни обмена холестерина;

7. Болезни обмена гема и порфиринов;

8. Болезни обмена металлов;

9. Болезни обмена витаминов;

 

Группа НБО	Клинические особенности	Примеры заболеваний
Нарушения синтеза и распада биомакромолекул	Симптомы постоянные, прогрессирующие, не зависят от интеркуррентных заболеваний и не связаны с особенностями питания	Лизосомные, пероксисомные болезни
Болезни интоксикационного типа	Острая интоксикация: рвота, летаргия, кома, печеночная недостаточность, тромбоэмболия Хроническая интоксикация: прогрессирующая ЗПМР, кардиомиопатия Ацидоз, кетоз, гипогликемия, гипераммониемия и т. д.	Нарушения обмена аминокислот, органических кислот, цикла мочевины
Нарушения образования и утилизации энерги	Мышечная гипотония, кардиомиопатия, ЗПМР, жировая дистрофия печени Лактатацидоз, гипогликемия	Митохондриальные болезни, болезни обмена жирных кислот, гликогенозы

 

 

31. Муковисцидоз (кистозный фиброз)

 

Муковисцидоз — наследственная болезнь с распространённым поражением экзокринных желёз, характеризующаяся кистозным перерождением поджелудочной железы, желёз кишечника и дыхательных путей из - за закупорки их выводных протоков вязким секретом, вызвана мутацией в гене белка, обеспечивающего функцию хлоридного канала.

Этиология

Аутосомно - рецессивное наследственное заболевание, связанное с мутацией гена, расположенного на длинном плече хр. 7 в области q31– q32.

Генетика

Структура гена муковисцидоза) полностью расшифрована. Длина гена около 250 000 пар оснований. Несмотря на большой размер гена, число выявленных мутаций ограничено, что свидетельствует о малом мутационном вкладе в развитие заболевания. До 70% мутаций у больныхr(219700, 7q31. 2, CFTR, CF, муковисцидозом в некоторых европейских популяциях составляет делеция 3 пар оснований, приводящая к потере фенилаланина в 508 положении предполагаемого продукта гена. Вклад других мутаций различен в разных популяциях и приводит к клиническому разнообразию симптоматики.

Патогенез

Генетический дефект каналов для ионов хлора. Нарушение транспорта хлора ведёт к нарушению транспорта воды и дегидратации секрета • Вязкий секрет закупоривает выводные протоки желёз • Развивается воспалительный процесс с присоединением вторичной инфекции.

Нарушение транспорта Na и CI через клеточные мембраны. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, что проявляется гиперсекрецией густой

слизи в клетках эндо­кринной части под­желудочной железы, эпителии бронхов и

ж.к.т.

Проявляется в 4 формах:

1.Меконеальный илеус новорожденных,

     2. Кишечная форма;

     3.Бронхолегочная и

     4.Смешанная форда.

 

Муковисцидоз - (от латинского mucus- слизь, viscidus- вязкий) достаточно распространенное наследственное заболевание, при котором поражаются все органы, которые выделяют секреты. Это бронхолегочная система, поджелудочная железа, печень, потовые железы слюнные железы, железы кишечника, половые железы. Из-за дефекта (мутации) гена секреты во всех органах вязкие густые, поэтому их выделение затруднено. В легких из-за вязкого, часто гнойного секрета, трудноотделяемого и скапливающегося в бронхах, довольно быстро (иногда уже в первые месяцы жизни) развиваются воспалительные процессы - повторные бронхиты и/или пневмонии с постепенным формированием хронического бронхолегочного процесса. У детей отмечаются постоянный раздражающий (иногда коклюшеподобный) кашель, одышка. Из-за недостатка ферментов поджелудочной железы у больных муковисцидозом плохо переваривается пища, поэтому такие дети, несмотря на повышенный аппетит, отстают в весе, у них обильный, жирный зловонный стул. Из- за застоя желчи у некоторых детей развивается цирроз печени, могут сформироваться камни в желчном пузыре. Каждый 20-й житель планеты является носителем дефектного гена. Муковисцидоз возникает у ребенка в том случае, если он от обоих родителей (и от мамы, и от папы) получил по гену с мутацией Никакие болезни родителей, их курение или прием алкогольных напитков, стрессовые ситуации значения не имеют. Муковисцидоз одинаково часто встречается как у мальчиков, так и у девочек.

Диагностика

Основными методами диагностики муковисцидоза являются сбор анамнеза, клинические и лабораторные исследования. Поскольку заболевание является наследственным, важную роль при его обнаружении играет сбор информации о пациенте, наличии в его роду людей, являющихся носителями дефектного гена или болеющих муковисцидозом. Клиническое обследование позволяет обнаружить внешние признаки нарушений в работе определенных систем организма, свойственных данному заболеванию. С помощью лабораторных исследований специалисты смогут опровергнуть или подтвердить болезнь, а также оценить степень поражения организма.

Фенилкетонурия

 

Фенилкетонурия

ФКУ (синоним фенилпировиноградная олигофрения) - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. В самостоятельную форму ФКУ выделил А.Фелинг в 1934году.

(ФКУ) является наиболее распространенной аминоацидопатией.

Частота ФКУ среди новорожденных по данным массового скрининга в различных странах составляет в среднем 1:10000.

Была описана A. Foiling в 1934 г. Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно и вызвано мутацией гена ФАГ.

В патогенезе ФКУ имеют значение следующие обстоятельства: прямое токсическое действие на центральную нервную систему фенилаланина и его производных, нарушения в обмене белков, липо- и гликопротеидов, расстройства транспорта аминокислот, нарушение метаболизма гормонов и др., а также перинатальные факторы.

Клиническая картина.

Признаки фенилкетонурии обнаруживаются уже в первые недели и месяцы жизни Дети отстают в физическом и нервно-психическом развитии; отмечаются вялость, чрезмерная сонливость или повышенная раздражительность, плаксивость. По мере прогрессирования болезни могут наблюдаться эпилептиформные припадки - развернутые судорожные и бессудорожные типа кивков, поклонов, вздрагиваний, кратковременных отключений сознания. Гипертония отдельных групп мышц проявляется своеобразной "позой портного" (поджатые ноги и согнутые руки). Могут наблюдаться гиперкинезы, тремор рук. атаксия, иногда парезы по центральному типу. Дети нередко белокурые со светлой кожей и голубыми глазами, у них часто отмечаются дерматиты, экзема, повышенная потливость со специфическим (мышиным) запахом пота и мочи. Обнаруживается склонность к артериальной гипотензии. При отсутствии лечения развивается идиотия или имбецильность, глубокая психическая инвалидность.

Лечение представляет собой диету со строгим ограничением поступления фенилаланина с пищей. Диета вводится с момента подтверждения диагноза классической ФКУ и длится минимум до полового созревания. Большинство иностранных врачей придерживается мнения о необходимости пожизненной диеты (long-lifediet).

Диагностика

Производится полуколичественным тестом или количественным определением фенилаланина в крови. При нелеченных случаях возможно выявление продуктов распада фенилаланина (фенилкетонов) в моче (не ранее 10—12 дня жизни ребёнка). Также возможно определение активности фермента фенилаланингидроксилазы в биоптате печени и поиск мутаций в генефенилаланингидроксилазы. Для диагностики 2 и 3 типа, связанных с мутацией в гене, отвечающем за синтез кофактора, необходимы дополнительные диагностические исследования.

Общая характеристика митохондриальных патологий. Особенности генома митохондрий. Примеры заболеваний.

Митохондриальные заболевания -

большая группа патологических состоя­ний, обусловленных нарушениями структу­ры и функции митохондрий по высвобож­дению энергии органических веществ и ее аккумуляции в виде макроэргических со­единений. Отдельные формы митохондри­альных заболеваний были давно известны врачам различных специальностей под на­званиями прогрессирующая офтальмопле­гия, офтальмоплегия+, миопатия Изу­чение природы этих состояний началось в 60-е годы XX века.

 - общие закономерности митохондриальных заболеваний:

1. Материнский тип передачи

2. Феномен гетероплазмии. Клетки больного с митохондриальной патологией содержат мутантные и нормальные митохондрии, распределение которых происходит случайно при клеточном делении.

3. Зависимость тяжести клинических проявлении от характера мутационного повреждения митохондриального генома, содержания мутантной мтДНК в клетке, а также от энергетической потребности рамичных органов и тканей.

4. Высокая частота спорадических случаев. Скорость мутирования митохондриальной ДНК в 6-17 раз выше, чем ядерной ДН К, что обусловливает высокую частоту спорадических случаев митохондриальных заболеваний и определяет значительную роль мутаций митохондриальиого генома в возникновении хронических прогрессирующих и дегенеративных заболеваниях человека.

Примеры Митох-х З-й:

наследственная атрофия зрительных нервов (синдром Лебера), митохондриальная энцефаломиопатия, сахарный диабет с митохондриальным наследованием; Синдром Кирнса-Сейра и синдром Пирсона являются болезнями, обусловленными делециями митохондриальной ДНК.

 

Орфанные заболевания. Общие понятия. Примеры. Реестр орфанных заболеваний.

Впервые термин «орфанные болезни» (редкие заболевания, «болезни-сироты») появился в 1983 г. в США при принятии закона об орфанных болезнях. В большинстве случаев редкие заболевания — это хронические болезни, требующие сложного и дорогостоящего лечения. Зачастую эти заболевания приводят к той или иной степени инвалидизации пациента, снижают качество жизни и ее ­продолжительность.

Понятие орфанных заболеваний закреплено законодательно во многих странах, однако везде в него вкладывается несколько разный смысл. Дело в том, что одна и та же болезнь может быть крайне редкой в одной части мира, но при этом часто встречаться в других регионах. Например, болезнь Гоше для большинства этнических групп является редким заболеванием (1 случай на 50 тысяч новорожденных), однако значительно чаще встречается среди ашкеназских ­евреев.
Примеры списка орфанных заболеваний

 

Мукополисахаридоз  — одна из групп тяжелых наследственных заболеваний обмена веществ. Ежегодно в России в среднем рождается до 10–17 детей с различными типами ­мукополисахаридоза.

 

Гемофилия  — наследственное заболевание, которое характеризуется недостатком факторов свертывания крови, что приводит к замедленному ее свертыванию и удлинению времени кровотечения. В России зарегистрировано 8 тысяч больных гемофилией. Раньше все больные гемофилией уже к 15 годам становились ­инвалидами.

 

Болезнь Гоше  — наследственное заболевание, развивающееся в результате недостатка фермента глюкоцереброзидазы, приводящего к избыточному накоплению липидов в костном мозге, печени, селезенке. Распространенность — 1 случай на 50 тыс. новорожденных. Болезнь имеет национальную доминанту, «отдавая предпочтение» ашкеназским ­евреям.

 

Болезнь Фабри  — наследственная лизосомальная болезнь накопления (дефицит фермента α-галактозидазы), приводящая к инфаркту миокарда, хронической почечной недостаточности и, возможно, к летальному исходу. Мировая распространенность — 1 случай на 5–10 тыс. ­человек.

Фенилкетонурия (дефицит гидроксилазы) — заболевание, связанное с нарушением обмена аминокислот и приводящее к поражению центральной нервной системы. Чаще встречается в северных европейских странах — частота 1:10 тыс., в Ирландии отмечается с частотой 1:4560, в России — 1:8–10 тыс., почти не встречается у представителей негроидной ­расы.

 

Синдром Элерса  — Данлоса — группа заболеваний соединительной ткани с поражением кожи и суставов. Популяционная частота — 1:100 ­тысяч.

 

Синдром Ретта  — психоневрологическое наследственное заболевание, встречается почти исключительно у девочек с частотой 1:10–1:15 тысяч. Следующая по частоте после синдрома Дауна специфическая причина тяжелой умственной отсталости у ­девочек.

33 – С-м Марфана. Тип наследования, патогенез, диагностика, клинические проявления, лечение.

 

Тип наследования: А-Д

Патогенез: наличие пораженной соединительной ткани во всех внутренних структурах организма. Системная соединительнотканная недостаточность проявляется признаками поражения скелета, сердца и сосудов, глаз, кожи, ЦНС, легких. Подобные патологические изменения формируются внутриутробно у плода. Симптоматика синдрома варьируется от стертых форм до процессов, несовместимых с жизнью.

Больные имеют диспропорциональные конечности, рост выше среднего, вытянутые пальцы, гипермобильные суставы, худощавое тело, готическое небо, неправильный прикус, глубоко расположенные глаза. Они страдают гигантизмом, миопией, эктопией хрусталика, изменением формы грудины, кифосколиозом. Клинические признаки синдрома обусловлены гиперрастяжимостью тканей.

Клиническая картина:

1. короткое туловище и длинные ноги,
2. молоткообразные пальцы стопы,
3. паучьи пальцы кисти,
4. худощавое телосложение,
5. гипотонус мышц,
6. удлиненное и узковатое лицо,
7. глубокая посадка глаз,
8. отсутствие зазоров между зубами,
9. большой нос,
10. микрогнатия,
11. недоразвитые скулы,
12. большие и низко расположенные уши,
13. «готическое» небо,
14. прогения,
15. гиперподвижность суставов,
16. деформированная грудная клетка в виде воронки или киля птицы,
17. искривление позвоночника,
18. смещение вышележащего позвонка относительно нижележащего,
19. уплощение сводов стопы,
20. продавливание вертлужной впадины.

Основные диагностические методики:

1. общий анализ крови и мочи — типичные признаки воспаления;
2. биохимическое исследование крови позволяет выявить дисфункцию определенного органа, возникшую в результате развития патологического процесса, а также определить первопричину заболевания и назначить правильное лечение;
3. электрокардиография отображает электрические потенциалы, сформированные в работающем сердце;
4. эхокардиография — исследование морфологических и функциональных изменений сердца и его клапанного аппарата;
5. рентгенографическое и томографическое исследование — информативные диагностические методики, обнаруживающие поражение костей, суставов, внутренних органов и мягких тканей;
6. аортография — рентгенологического исследования аорты с использованием контрастного вещества;
7. УЗИ внутренних органов,
8. биомикроскопия и офтальмоскопия,
9. молекулярно-генетический анализ.

Лечение:

Синдром Марфана неизлечим. Этиотропной терапии недуга не существует, ведь невозможно заменить гены ребенка. Больным проводят симптоматическую терапию, целью которой является облегчение общего состояния, устранение симптомов и предупреждение тяжелых осложнений.