Общая характеристика и механизмы хромосомной патологии

 

Хромосомные болезни или синдромы - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся множественными пороками развития, различающихся по своей клинической картине, часто сопровождающихся тяжелыми нарушениями психического и соматического развития. Основной дефект - различные степени интеллектуальной недостаточности, что может осложниться нарушением зрения, слуха, опорно-двигательного аппарата; расстройствами речи, эмоциональной сферы и поведения.

Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы:

1) неспецифические, т.е. такие, как выраженная умственная отсталость, сочетающаяся с дисплазиями, врожденными пороками развития и черепно-лицевыми аномалиями;

2) признаки, характерные для отдельных синдромов;

3) патогномоничные для конкретного синдрома, например, специфический плач при синдроме «кошачьего крика».

Хромосомные синдромы не подчиняются менделевским закономерностям передачи заболевания потомству и в большинстве случаев обнаруживаются спорадически, являясь следствием мутации в половой клетке одного из родителей.

Хромосомные болезни могут быть унаследованы, если мутация имеется во всех клетках родительского организма.

Хромосомные болезни встречаются 0,7-0,8% среди новорожденных. Классификация основывается на следующих критериях: типе мутаций, вовлеченных хромосом, типе клеток, в которых произошла мутация.

Частота различных хромосомных синдромов значительно различается. На геномные синдромы приходится 95% всех случаев (из них 75% представлены синдромом Дауна). На хромосомные синдромы приходится лишь 5% всех случаев. Тяжесть клинической картины при аномалиях хромосом зависит от величины хромосомного дисбаланса. Поэтому полные трисомии встречаются реже, чем частичные.

Чем больше в хромосоме гетерохроматина, тем больше вероятность обнаружения перестроек с вовлечением этой хромосомы среди живорожденных детей. Этим объясняется наибольшая частота полных трисомий по хромосомам 8, 9, 13, 18, 21,Х, У.

Клинические проявления при аномалиях Х - хромосом и У-хромосом значительно легче переносятся организмом, чем аутосомные перестройки. Это связано с тем, что У-хромосома почти полностью состоит из генетически неактивного гетерохроматина, а в случае Х-хромосомы имеется механизм компенсации дозы (лайонизация). Все Х-хромосомы, кроме одной, инактивируются, превращаясь в гетерохроматические и поздно реплицирующиеся тельца Барра. Вероятность обнаружения аномалий половых хромосом достаточно высокая.

К механизмам, лежащим в основе геномных мутаций, относятся: нерасхождение, «анафазное отставание» и полиплоидизация.

Нерасхождение хромосом может происходить как в митозе, так и в первом и втором делениях мейоза. Хромосомы, которые должны разделяться во время клеточного деления, остаются соединенными и относятся к одному полюсу. Чаще всего в такую перестройку вовлекаются акроцентрические хромосомы. В результате при созревании половых клеток могут формироваться аномальные гаметы - с лишней хромосомой (дисомия) И гаметы с нехваткой хромосомы (нуллисомия). При оплодотворении дисомной гаметы образуется трисомная зигота, а от нуллисомной - моносомная. Нуллисомная гамета по аутосоме нежизнеспособна. Трисомная гамета имеет сниженную жизнеспособность, однако в случае выживания она является причиной рождения ребенка с хромосомной патологией. Нерасхождение в митозе при делении соматических клеток может приводить к мозаицизму. У такого организма будут присутствовать три клона клеток: с нормальным кариотипом, трисомией и моносомией.

«Анафазное отставание». Утрата отдельной хромосомы (моносомия) может иметь место во время анафазы, когда одна хромосома может отстать от остальных. Если это происходит на первых стадиях дробления, формируется мозаицизм, при котором в организме имеются два клона клеток с нормальным кариотипом и моносомией.

При полиплоидизации в каждой клетке геном представлен более чем дважды. У человека обнаружены триплодия, при которой число хромосом равно 3п = 69 и тетраплоидия, при которой число хромосом равно 4п = 96.

Характерные клинические проявления аутосомных синдромов обусловлены незначительными по размеру хромосомными сегментами. Трисомия по сегменту 21q21 связана с характерными фенотипическими проявлениями синдрома Дауна, трисомия по сегменту 18q11 - синдрома Эдвардса, утрата сегмента 5р15 - синдрома «кошачьего крика»