Аплазия и гипоплазия вилочковой железы

От атрофических (инволютивных) изменений ви­лочковой железы следует отличать врожденные по­роки ее развития, проявляющиеся либо полным ее отсутствием — аплазией, агенезией, либо недоразви­тием с нарушением образования в ней лимфоцитов — гипоплазией, алимфоплазней.

Врожденное отсутствие вилочковой железы мо­жет быть единственным пороком развития или соче­таться с другими пороками развития, в частности с врожденным отсутствием паращитовидных желез, что в англо-американской литературе описывается под названием синдрома Digeorge (Dodson с соавт., 1969; Kirkpatrick, Digeorgie, 1969; Lobdell, 1969). Хотя случаи обнаружения полного отсутствия вилоч­ковой железы у детей, погибших в раннем грудном возрасте, были известны уже давно (Bischoff, 1842; Friedleben, 1858), смерть таких детей до недавнего времени не связывалась с отсутствием у них вилочко­вой железы.

При гипоплазии вилочковая железа с самого на­чала отстает в своем развитии и при рождении ре­бенка оказывается маленькой, не превышающей в весе часто 1—2 г. Микроскопически дольки ее при этом также оказываются уменьшенными в размерах, и в связи с почти полным отсутствием лимфоцитов их деление на корковый и мозговой слои не наблю­дается. Обычно отсутствуют в них и тельца Гассаля.

Изменения, характеризующие гипоплазию вилоч-ковой железы, изучены лишь в последнее время в связи с описанием Glanzmann и Riniker в 1950 г. своеобразного заболевания детей раннего грудного возраста, названного ими эсенциальным лимфоцитоф-тизом. В связи с тем, что это заболевание нередко имеет семейный характер, оно описывалось позднее также под названиями семейной (фамильной) лимфо-пении (Tobbler, Cottier, 1958) или наследственной лимфоплазмоцитарной дисгенезии (Hitzig, Willi, 1961). Заболевание проявляется упорными, не поддающи­мися лечению поносами, приводящими детей к исто­щению и гибели. В крови при этом отмечается резкая лимфопения и гипогаммаглобулинемия, а при вскры­тии умерших обнаруживается резкое уменьшение раз­меров селезенки и лимфатических узлов с почти пол­ным отсутствием в них лимфоцитов. На состояние вилочковой железы первоначально не было обращено должного внимания, хотя уже при первом описании болезни Glanzmann и Riniker (1950) упоминают, что у одного из двух обследованных ими детей вилочковая железа была маленькой и отечной. Однако в дальней­шем изменения вилочковой железы при этом заболе­вании были изучены более подробно (Cottier, 1958; Blackburn, Gordon, 1967; Thompson, 1967; Berry, 1968; Berry, Thompson, 1968), что дало основание рассма­тривать все заболевание как проявление первичной иммунологической недостаточности, обусловленной гипоплазией или аплазией вилочковой железы (Good, Martinez, Gabrielsen, 1964; Sell, 1968).

При аплазии или гипоплазии вилочковой железы нарушается нормальное развитие всей лимфоидной ткани, в связи с чем организм остается не способным к иммунологическим реакциям. Вследствие этого обычная флора кишечника начинает оказывать пато­генное действие, вызывая его повреждение и тем са­мым поносы, приводящие к:истощению. Нередко при­соединяется вторичная инфекция в виде кандидоза (Glanzmann, Riniker, 1950; Thompson, 1967), пневмо-цистной пневмонии (Becroft, Douglas, 1968; Berg, Johansson, 1967) и т. п. При гомотрансплантации ко­жи и других тканей у таких больных не возникает реакции отторжения (Rosen, Gitlin, Janeway, 1962; Dooren, Bekkum, Cleton, 1968). Таким образом, вся картина заболевания полностью соответствует так на­зываемому вастинг-синдрому, развивающемуся у жи­вотных после удаления у них вилочковой железы, производимого сразу после рождения (Miller, 1961; Good с соавт., 1962; Metcalf, 1966; Hess, 1968). В от­дельных случаях у детей с гипоплазией вилочковой железы незадолго до смерти были отмечены также явления апластической анемии (Glanzmann, Riniker, 1950; Thompson, 1967; Dooren с соавт., 1968) или гра-нуло- и тромбоцитопении (Lamvik, Мое, 1969).

Большинство детей с аплазией или гипоплазией вилочковой железы погибают в течение первых 6 ме­сяцев жизни. Однако в отдельных случаях наблю­дается и более длительное течение болезни — до 1 го­да 7 месяцев (Hitzig, Biro и др., 1958) и больше. Бо­лее детальное иммунологическое обследование таких больных позволило обнаружить у некоторых из них сохранение способности в той или иной мере к неко­торым иммунологическим (аллергическим) реакциям (Hitzig, Biro и др., 1958), а также сохранение от­дельных фракций иммуноглобулинов (Becroft, Doug­las, 1968; Berg, Johansson, 1967), что позволяет вы­делить ряд клинических разновидностей этого забо­левания (Sell, 1968). Очевидно, это зависит от сте­пени гипоплазии (алимфоплазии) вилочковой желе­зы, которая может быть выражена различно. При сравнительно небольшой степени гипоплазии в связи с частичным сохранением способности организма к иммунным реакциям болезнь может принимать за­тяжное течение. Примером этому, по-видимому, мо­жет служить наблюдение Grote и Fischer-Wasels (1929) “тотального алимфоцитоза” у мужчины 39 лет, умершего от истощения. При вскрытии у него была обнаружена атрофия селезенки (18,0) и других лим-фоидных органов. В тонкой кишке имелись темно-пигментированные рубчики, а лимфатические узлы брыжейки содержали очаги “творожистого нек­роза”. Вилочковая железа, к сожалению, не была обследована. В этом же отношении представляет не­сомненный интерес одно наше наблюдение, которое приводится ниже.

Мужчина Е., 55 лет. Плотник. Женат, детей не имел. С ран­него детства у него отмечались часто поносы, в связи с чем в течение всей жизни строго соблюдал диету. Курил мало. Алко­голь употреблял редко. В течение 3 последних лет всесторонне обследовался во многих больницах Ленинграда, однако диагноз оставался неясным. В связи с нараставшим истощением и подо­зрением на опухоль в брюшной полости 17/V 1968 г. был поме­щен в клинику факультетской хирургии Военно-медицинской ака­демии, где 31/V ему была произведена диагностическая лапаро-томия, во время которой опухоли обнаружено не было. После операции состояние больного стало быстро ухудшаться. Анализ крови 17/VI 1968 г.: эр. 3700000, Hb 13,2 г%', цвети, пок. 1,0, л. 13500, из них с. 45%, п. 37%, ю. 7%, лимф. 11%. РОЭ 10 мм/ч. В предыдущих анализах крови количество лимфоцитов колеба­лось между 7—14%. При неоднократных бактериологических ис­следованиях испражнений патогенная флора обнаружена не была. Больной умер 17/VI 1968 г. при явлениях нараставшего истощения и присоединившейся пневмонии. На вскрытие достав­лен с диагнозом: тяжелая форма болезни спру с крайним исто­щением и выраженным авитаминозом, состояние после диагности­ческой лапаротомии, асцит, пролежни крестца, двусторонняя пневмония и отек легких.

При вскрытии (прозектор Т, В. Полозова) отмечалось рез­кое истощение. Вес тела 40 кг при росте 166 см. По средней линии живота свежий послеоперационный рубец. В области крестца пролежень с темно-серым дном 5Х4 см. Левая плев­ральная полость свободна. Правое легкое в верхних отделах сращено с прнстеночной плеврой. В области его верхушки имеют­ся несколько плотных рубчиков и небольшой инкапсулированный обызвествленный очаг. В нижнем отделе левого легкого имеются множественные серо-красные безвоздушные очаги уплотнения размерами 1—1,5 см в поперечнике. Нижиедолевая ветвь правой легочной артерии тромбироваиа. В нижней доле правого легкого под плеврой определяется черно-красный безвоздушный очаг не­правильной клиновидной формы размерами 5Х5Х4 см. Брои-хопульмоиальные лимфатические узлы не увеличены, черно-серые, с небольшими серыми рубчиками. В брюшной полости небольшое количество прозрачной желтоватой жидкости. На слизистой обо­лочке тонкой кишки видны располагающиеся поперечно поверх­ностные язвы размерами до 4Х2 см с пигментированным в темно-серый цвет дном. Две такого же вида язвы имеются в слизистой оболочке слепой кишки. Пейеровы бляшки и лимфати­ческие фолликулы не определяются. Лимфатические узлы бры­жейки до 1 см в поперечнике, во многих из них на разрезе вид­ны желтовато-серые участки. Селезенка весит 30,0 с утолщенной капсулой, на разрезе темно-красная. Миндалины маленькие. Па­ховые и подмышечные лимфатические узлы размерами до 1 см, на разрезе серые. Сердце весом 250, 0, мышца его буро-красная. Печень весом 1500,0, на разрезе буро-коричневая. Под плеврой левого легкого и в складках слизистой оболочки желудка мно­жественные мелкие кровоизлияния. Другие органы и ткани были несколько уменьшены в размерах, в остальном без изменений. Вилочковая железа в клетчатке передиего средостения не об­наруживается.

Результаты гистологического исследования.

Тонкая кишка: поверхностные язвы с некротическим дном, содержащим грамотрицательиые палочки; в подслизистом и мы­шечном слоях — инфильтраты из гистиоцитов и немногочислен­ных лимфоцитов. Брыжеечные лимфатические узлы: среди лим-фоидной ткани видны очаги некроза, без клеточной реакции во­круг; туберкулезные палочки и другие микробы в них не обна­руживаются; подмышечный лимфатический узел со склерозом в центре и небольшим количеством лимфоидной ткани по перифе­рии (рис. 10, а). Селезенка: лимфатические фолликулы выраже­ны очень слабо, встречаются в небольшом количестве; пульпа резко полнокровна. Клетчатка переднего средостения: среди жи­ровой клетчатки немногочисленные небольшие дольки вилочковой железы, не имеющие деления на корковый и мозговой слои и не содержащие телец Гассаля; лимфоциты в дольках почти пол­ностью отсутствуют (рис. 10, б, а), дольки состоят из ретикуляр­ных и эпителиальных клеток, образующих местами отдельные железистые ячейки. Печень: жировая дистрофия и бурая атро­фия. Миокард: бурая атрофия. Почка: гидропическая дистрофия. Легкое: очаги пневмонии, содержащие грамположительных кокков.

На основании результатов вскрытия и гистологи­ческого исследования был поставлен диагноз хрони­ческого неспецифического язвенного энтероколита, приведшего к истощению и осложненного пневмо­нией. Развитие заболевания в данном случае можно связать с неполноценным развитием вилочковой же­лезы и всего лимфатического аппарата в целом.

 

Рис. 10. Алимфоплазия вилочковои железы.

а—подмышечный лимфатический узел со склерозом центральной части и сохранением лимфоидиой ткани в виде узкого слоя по периферии (ув. 60Х)'” б—одна из долек внлочковой железы с почти полным отсутствием лимфо­цитов (ув. 120Х); в—то же (ув. 400Х)..

 

В последнее время для лечения таких больных с определенным успехом применяется трансплантация вилочковой железы от человеческих плодов (August с соавт., 1968; Clevelend с соавт., 1968; Dooren с со-авт., 1968; Good с соавт., 1969; Koning и др., 1969). При этом после трансплантации отмечается быстрое увеличение количества лимфоцитов в крови, появле­ние в ней иммуноглобулинов. У детей появляется спо­собность к клеточным и гуморальным иммунным реак­циям, в том числе и к реакции отторжения тканевых гомотрансплантатов (August с соавт., 1968; Koning' с соавт., 1969). При обследовании биопсированного лимфатического узла у одного из таких больных после трансплантации вилочковой железы было об­наружено в нем наличие хорошо выраженных лимфа­тических фолликулов с центрами размножения (Cle­velend, Fogel, Brown, Kay, 1968).

 

 

Глава III

Гиперпластические процессы

Гиперпластические процессы в вилочковой же­лезе характеризуются увеличением количества ее па­ренхимы, что обычно проявляется увеличением ее раз­меров и веса. Однако последнее в определенной зависимости от возраста может быть выражено в раз­личной степени. В связи с этим Schminke (1926) предложил различать гиперплазию вилочковой железы у детей и взрослых, обратив внимание на то, что ги­перплазия у детей всегда сопровождается увеличе­нием размеров и веса вилочковой железы, тогда как у взрослых ее увеличение чаще оказывается только относительным и она в большинстве случаев не пре­вышает по размерам и весу вилочковую железу у де­тей. Подобные изменения вилочковой железы у взрос­лых нередко описываются также под названием пер-систенции (сохранения) или субинволюции (Hammar, 1926; Tesseraux, 1956).

Как уже указывалось, вилочковая железа весьма чувствительна к различным гормональным влияниям. При этом глюкокортикоиды и половые гормоны яв­ляются ее антагонистами, тогда как тироксин оказы­вает на нее стимулирующее действие. В соответствие с этим повышение выработки тироксина при базедо­вой болезни, а также понижение или прекращение выработки глюкокортикоидов или половых гормонов, что наблюдается при аддисоновой болезни, атрофии коры надпочечников и при кастрации, закономерно приводят к гиперплазии вилочковой железы. Tesser­aux (1956, 1959) отмечал гиперплазию вилочковой железы также при акромегалии. Однако пока остает­ся не ясно, с какими конкретно гормональными на­рушениями это может быть связано.

Гистологически гиперпластические процессы в ви­лочковой железе не всегда проявляются одинаково. У детей и людей молодого возраста вилочковая же­леза при гиперплазии чаще всего сохраняет свог обычное строение. В несколько увеличенных дольках отмечается отчетливое деление на корковый и мозго­вой слои. В последнем обнаруживаются типичные тельца Гассаля, количество которых иногда бывает повышено. Однако соотношение между корковым и мозговым слоями при гиперплазии может значитель­но варьировать, причем в одних случаях преобладаю­щим оказывается корковый, в других — мозговой слой. В соответствии с этим Schridde (1911) предло­жил различать гиперплазию коркового и мозгового вещества вилочковой железы. Следует, однако, учесть, что сужение коркового слоя и наличие дегенератив­ных форм телец Гассаля, нередко отмечаемое при обследовании вилочковой железы у умерших, может быть следствием процессов, возникающих в связи с заболеванием, явившимся причиной смерти, и во время агонии.

Проявлением гиперплазии вилочковой железы сле­дует рассматривать также образование в ее дольках лимфатических фолликулов, нередко с типичными цен­трами размножения (рис. 11), как это наблюдается часто в лимфоидной ткани. У детей и молодых людей это обычно сочетается с общей гиперплазией вилоч­ковой железы в виде увеличения размеров ее долек и наличия хорошо выраженного в них коркового слоя, тогда как у людей старшего возраста образование лимфатических фолликулов в вилочковой железе не­редко является единственным проявлением ее гипер­плазии. Mackay (1966) называет подобные изменения вплочковой железы диспластическими.

Наконец, к гиперпластическим процессам следует также отнести возникновение своеобразных желези-стоподобных образований, нередко обнаруживающих­ся на фоне инволютивных изменений вилочковой же­лезы. Впервые их описал Sultan (1896). Позднее их наблюдали Lochte (1899) и Weise (1940), посвятив­шие им специальные исследования. Они обычно бы­вают немногочисленными и обнаруживаются по пери­ферии отдельных долек в виде одиночных железистых ячеек (рис. 12), сплошь выполненных клетками или содержащих небольшие просветы. По периферии ячеек располагаются более крупные клетки, нередко обра­зующие палисадообразный базальный слой. Ячейки имеют выраженную базальную мембрану, которая лучше всего видна при обработке срезов с помощью ШИК-реакции или их импрегнации серебром по Футу.

Подобные железистые ячейки были обнаружены нами в вилочковой железе у 68 из 145 обследованных умерших. У мужчин и женщин они наблюдались при­мерно с одинаковой частотой, которая возрастала по мере увеличения возраста умерших. При этом самым молодым умершим, у которого были обнаружены та­кие железистые ячейки, был мужчина 21 года, погиб­ший от острого лейкоза. Эти данные полностью сов­падают с данными других исследователей (Sultan, 1896; Lochte, 1899; Weise, 1940; Tesseraux, 1959). В последнее время подобные железистые ячейки были обнаружены также у детей с алимфоплазией вилоч-ковой железы (Blackburn, Gordon, 1967).

 

Рис. 11. Лимфатические фолликулы с центрами размноже­ния в дольках вилочковой железы при прогрессирующей миастении. а—ув, 40Х; 6—120Х.

Рис. 12. Железистые ячейки в дольках вилочковой железы.

а —у умершего от алкогольного делирия, осложненного пневмонией. Окраска гематоксилин-эозином. Ув. 200Х; б—у умершего от ревмати­ческого порока сердца. Обработка с помощью ШИК-реакции. Ув. 1&OXI в—то же. Импрегнация серебром по Футу. Ув. 240Х.

 

Weise (1940), специально изучавший эти желези­стые образования в вилочковой железе людей, назвал их примитивными телами, считая, что из них обра­зуются тельца Гассаля. Однако против такого предположения говорит их иная локализация, а также тот факт, что эти железистые ячейки обнаруживаются в вилочковой железе не в раннем детском возрасте, когда в ней происходит интенсивное образование те­лец Гассаля, а в более поздний период, когда дальней­шее образование телец Гассаля прекращается или уже совсем закончилось. Кроме того, эти железистые ячей­ки отличаются от телец Гассаля наличием базальных мембран и отсутствием столь характерного для телец Гассаля накопления в их клетках и просветах глико-липидов.

Вместе с тем несомненный эпителиальный харак­тер этих ячеек и их большое сходство с тубулярными образованиями эпителиального зачатка вилочковой железы на ранних фазах его развития (см. рис. 6) по­зволяют, как нам кажется, рассматривать их как результат пролиферации эпителиальных элементов вилочковой железы, имеющей реактивный характер. В свете развиваемой в настоящее время идеи об уча­стии эпителиальных элементов вилочковой железы в выработке гуморальных факторов (Э. 3. Юсфина, 1958; Э. 3. Юсфина и И. Н. Каменская, 1959; Metcalf, 1966) эти образования представляют несомненный ин­терес. Отмеченное Г. Я. Свет-Молдавским и Л. И. Раф-киной (1963) возникновение подобных железистых ячеек в вилочковой железе крыс после введения им адъюванта Фрейнда позволяет думать об их отноше­нии к иммунологическим реакциям. Такое предполо­жение находит известное подтверждение и в резуль­татах наших исследований. Анализ возможной зави­симости образования железистых ячеек в вилочковой железе у обследованных умерших от наличия у них инфекционных воспалительных процессов показал, что железистые ячейки наблюдались у 45 из 65 умер­ших с инфекционными воспалительными процессами, тогда как из 80 умерших без инфекционных воспали­тельных процессов о'ни были обнаружены только у 23. Отмеченные различия частоты обнаружения желези­стых ячеек в вилочковой железе у этих двух групп умерших являются статистически достоверными (у² == == 6,82; р< 0,01).

Гиперплазия вилочковой железы может сопровож­даться различными клиническими проявлениями и быть следствием других патологических процессов. При этом характер ее изменений в различных случаях может иметь некоторые особенности, которые следует разобрать специально.

Опу'холевидная гиперплазия

В ряде случаев единственным проявлением гипер­плазии вилочковой железы является увеличение ее размеров. Нередко это обнаруживается случайно при рентгеновском исследовании органов грудной клетки, предпринятом совершенно по другому поводу. В дру­гих случаях вилочковая железа в связи со значитель­ным увеличением размеров начинает сдавливать со­седние органы и нервы, вызывая чувство давления за грудиной, кашель, затрудненное дыхание, иногда отеч­ность лица и шеи, что заставляет больного обратиться к врачу. Причина этих расстройств, устанавливается после рентгеновского исследования, обнаруживающе­го увеличение вилочковой железы.

Большое сходство клинико-рентгенологических про­явлений такой гиперплазии с опухолями вилочковой железы и трудности их дифференциальной диагности­ки позволяют назвать ее опухолевидной гиперплазией. Следует подчеркнуть, что при опухолевидной гипер­плазии, в какой бы степени она ни была выражена, в отличие от опухолей, форма вилочковой железы всегда сохраняется. Это может быть иногда обнару­жено уже при рентгеновском исследовании и хорошо видно во время операции (О. А. Ленцнер, 1968) или при вскрытии умерших.

Гистологически вилочковая железа при опухоле­видной гиперплазии, независимо от возраста больного, сохраняет свое строение. В ее дольках обнаруживается отчетливо выраженный, богатый лимфоцитами корко­вый и содержащий тельца Гассаля мозговой слой.

После успешного удаления у больных гиперплази-рованной вилочковой железы клинически выраженных расстройств не отмечается, и, как показывают отда­ленные результаты, прослеженные О. А. Ленцнером (1968), в отдельных случаях до 10 лет и более они остаются практически здоровыми людьми.