Q34. 8. Врожденные аномалии органов дыхания. Q44. 7. Врожденные аномалии органов печени.

 

Недостаточность α-1-антитрипсина - генетический дефект гликопротеина, ингибирующего активность протеолитических ферментов: трипсина, химотрипсина и эластазы, который может вызвать заболевания легких у взрослых и заболевания печени у взрослых и детей. Это наиболее распространенное генетическое заболевание печени, определяемое у младенцев. Впервые дефицит α-1-антитрипсина был описан в 1963 г.

При недостаточности а₁-антитрипсина частота гомозиготного носительства составляет 1:600, гетерозиготного носительства - 1:2500. Около 1-3% взрослых больных с диагнозом «хроническая обструктивная болезнь легких» имеют недостаточность а₁-антитрипсина.

 

Этиология и патогенез

 

α-1-Антитрипсин - сывороточный ингибитор сериновых протеаз, образующийся в печени. Формы α-1-антитрипсина детерминированы генетически. Около 90% здорового населения имеют генотип PiMM. У больных имеется генотип PiZZ, при котором α-1-антитрипсин не секретируется в кровь из гепатоцитов, так как полимеризуется в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. В мутантных вариантах синтезируемого белка ему не хватает возможностей для перехода с эндоплазматического ретикулума в зону Гольджи, и, следовательно, α₁-антитрипсин накапливается в эндоплазме, как гиалиновые шарики (рис. 8-12). У лиц, гомозиготных по данному аллелю (PiZZ), активность α-1-антитрипсина в крови особенно низка, возможно развитие поражения легких и печени.

 

Клиническая картина

 

У детей с генотипом PiZZ заболевание может проявиться на первом году жизни: развивается тяжелая паренхиматозная желтуха, в дальнейшем - печеночно-клеточная недостаточность, быстро наступает летальный исход. Другой вариант поражения печени при недостаточности α-1-антитрипсина - длительно сохраняющаяся желтуха в первые недели жизни, обычно расцениваемая как неонатальный холестаз. В последующем развивается гепатоспленомегалия, однако даже при сформировавшемся циррозе печени дети могут чувствовать себя удовлетворительно.

 

Основные проявления касаются начала эмфиземы легких в возрасте от 20 до 50 лет. Медленно прогрессирующая одышка - основной симптом, хотя многие пациенты изначально имеют кашель с выделением мокроты или свистящее дыхание, а также потерю массы тела. Курение или воздействия табачного дыма ускоряет появление симптомов и заболевания легких.

Около 10% детей и 15% взрослых имеют повреждения печени, ведущие к циррозу печени.

Признаки заболевания печени могут включать отеки нижних конечностей, желтуху и иктеричность склер, запор. В пубертатном периоде возможно развитие хронического АИГ и цирроза печени с гепатомегалией, портальной гипертензией, гиперспленизмом, печеночной энцефалопатией.

В редких случаях дефицит α-1-антитрипсина вызывает поражение кожных покровов.

Пример заболевания и смертельного исхода - легендарный поп-певец Майкл Джексон (см. рис. 8-12).

Рис. 8-12. Цирроз печени. Накопление α-1-антитрипсина в эндоплазме, подобно гиалиновым шарикам (указаны стрелками; окраска гематоксилин-эозином; х250). Фото и рисунок Майкла Джексона

 

Диагностика

 

Важны анамнестические данные о длительности желтухи или гепатита новорожденных, эмфиземы в юношеском возрасте.

На электрофореграмме белков в сыворотке крови: отсутствие α-1-глобулинов, в сыворотке крови снижена активность α-1-антитрипсина.

Индикатор повреждения печени - повышение ЩФ.

В генетическом анализе обнаруживают генотип PiZZ.

 

Патоморфология

 

В биоптатах печени: ШИК-положительные включения в перипортальных гепатоцитах, содержащие α-1-антитрипсин (см. рис. 8-12).