Дифференциальная диагностика

СПКЯ необходимо дифференцировать с другими формами гиперандрогенемии, прежде всего с вторичным поликистозом яичников на фоне гиперандрогенемии надпочечникового генеза и заболеваний гипоталамогипофизарной системы, а также с андрогенпродуцирующими опухолями яичников и надпочечников.

При вторичном поликистозе яичников на фоне гипоталамо-гипофизарного синдрома с ожирением нарушения менструального цикла и овуляторной функции наступают после появления ожирения, развивающегося по глютео-феморальному типу. При этом нарушения углеводного обмена развиваются позднее. На первый план выступают симптомы повышения внутричерепного давления с головной болью, вегетативные нарушения. Данные УЗИ органов малого таза выявляют незначительное увеличение оюъема за счет равновеликого увеличения яичников, множественные гидрокостные включения диаметром 0,4-0,6 см. При исследовании гонадотропной функции ЛГ/ФСГ не превышает 2. Уровень тестостерона, как правило, в пределах нормы.

При вторичном поликистозе яичников, на фоне развития опухолевей гипофиза, сопровождающихся гиперпролактинемией, типичные симптомы - вторичная аменорея, галакторея и гипоплазия матки. Андрогензависимая дермопатия выражена слабо. Увеличение яичников возможно, но наблюдается редко. Уровни ЛГ и ФСГ, как правило, несколько снижены, соотношение ЛГ/ФСГ не повышено. Базальный и ночной (в 3⁰⁰) уровень пролактина превышает референтное значение. Содержание тестостерона в сыворотке крови находится в пределах нормы, а уровень ДГЭАС умеренно повышен. При МРТ головного мозга обнаруживают микроаденомы или (крайне редко) макроаденомы гипофиза.

При дебюте акромегалии также может развиваться СПКЯ: олигоменорея, гиперандрогенемия, андрогензависимая дермопатия, увеличение и кистозные изменения в яичниках. Однако на фоне соматотропинпродуцирующей опухоли гипофиза достаточно рано присоединяются симптомы, обусловленные избыточной секрецией ГР (резкое увеличение длины тела при открытых зонах роста, признаки акромегалии при закрытых зонах роста в костях). Основной диагностический критерий - повышение в сыворотке крови ГР и соматомедина С (ИФР-1).

Особенное место в дифференциальной диагностике отводят овариальной гиперандрогенемии неопухолевого генеза - стромальному текоматозу яичников. Клиническая картина стромального текоматоза яичников во многом идентична СПКЯ. Особенность - большая частота и выраженность ожирения, клинически более выраженная андрогенизация, подтверждаемая более высокой гиперандрогенемией. Характерно наличие acantosis nigricans, или «черного акантоза» - папиллярно-пигментной дистрофии кожи с гиперкератоидными гиперпигментированными и симметрично расположенными бородавчатыми разрастаниями, расположенными в области естественных складок кожи в местах трения. Типичная локализация acantosis nigricans - задняя поверхность шеи, подмышечные и паховые области, складки под молочными железами. Данный симптом - дерматологический маркёр выраженной инсулинорезистентности, часто обнаруживаемой при стромальном текоматозе яичников. Отличительная особенность морфологической картины яичников при стромальном текоматозе яичников заключается в появлении в строме коркового вещества яичников эпителиоподобных клеток округло-полигональной формы, скапливающихся в виде гнезд или очагов и не имеющих никакой связи с фолликулами. Им присуща высокая функциональная активность ферментов, участвующих в стероидогенезе. Уровни ЛГ и ФСГ при стромальном текоматозе яичников чаще нормальные и соотношение ЛГ/ФСГ не повышено, однако содержание тестостерона, как правило, повышено и может достигать 5-7 нмоль/л.

Кроме того, чрезвычайно важно проводить дифференциальную диагностику гиперандрогении яичникового (СПКЯ) и надпочечникового происхождения. При заболеваниях надпочечников, протекающих на фоне повышенного уровня надпочечниковых андрогенов (ДГЭАС), может развиваться вторичный поликистоз яичников. Самой частой причиной этого может стать неклассическая форма ВДКН, обусловленная дефицитом 21-гидроксилазы в результате точечных мутаций гена CYP 21В.

У девочек со скрытыми формами ВДКН, иначе называемыми неклассическими, «мягкими», постнатальными, избыточное влияние андрогенных стероидов, преимущественно ДГЭАС, вызывает увеличение детского скачка роста в 6-8 лет до величины пубертатного спурта, но уже к 10 годам жизни больные перестают расти вследствие полного закрытия эпифизарных щелей.

Диспропорция физического развития выражается низкорослостью за счёт коротких массивных конечностей, широкого плечевого пояса и узкого таза воронкообразной формы. Однако такая клиническая картина характерна для умеренного дефицита 21-гидроксила- зы, в то время как при слабовыраженном дефиците симптомы гиперандрогенемии появляются в периоде полового созревания или сразу после его окончания. Анаболическое действие ДГЭАС и андростендиона проявляется уплотнением жировой ткани и мышечной гипертрофией. В результате периферической конверсии андростендиона в организме девочки накапливается избыточное количество тестостерона и его активного метаболита-дегидротестерона, вызывающего прогрессирующий рост волос на лице и конечностях, по средней линии живота и спине, огрубение голоса и прочие гиперандрогенные проявления. Вирилизацию наружных половых органов обычно не наблюдают, также не отмечают клинических проявлений дефицита глюкокортикоидов и минералокортикоидов, т.е. отсутствуют признаки гипокортицизма. На уровне ЦНС анаболический эффект ДГЭАС проявляется ускорением созревания гипоталамических структур и повышением секреции гонадотропинов, не достаточным, однако, для активации гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. Более того, андрогены с помощью паракринной регуляции тормозят рост и развитие фолликулов, а, следовательно, обусловливают длительное поддержание гипоэстрогенного состояния органов-мишеней. У девушек с гиперандрогенией наблюдается недоразвитие молочных желёз, наружных и внутренних половых органов. Менархе, как правило, у больных с постнатальной формой врождён- ной гиперплазии коры надпочечников задерживается до 14-16 лет, менструальный цикл не устанавливается длительное время с постепенным переходом олигоменореи в аменорею. Именно при этой форме ВДКН дифференциальная диагностика с СПКЯ представляет большие трудности. Повышение уровня надпочечниковых андрогенов ДГЭАС и 17-ГОП возможно и при СПКЯ, так как в

синтезе андрогенов (и в яичнике и в надпочечнике) ключевую роль играет цитохром Р450с17α, активность которого повышается при гиперинсулинемии, нередко выявляемой у больных с СПКЯ. Ультразвуковая картина яичников при СПКЯ и вторичном поликистозе на фоне ВДКН во многом идентична. В связи с этим особую ценность имеют результаты пробы с синтетическим аналогом кортикотропного гормона (тетракозактидом). Тетракозактид (синактен*) вводят в дозе 0,25-1,0 мг подкожно или внутривенно сразу после забора венозной крови в 8-9 ч утра. Повторный забор венозной крови производят через 9 ч. При оценке результатов пробы следует сопоставить исходный и стимулированный уровень 17-ГОП и кортизола. Уровень стимулированного 17-ГОП, превышающий 45 нмоль/л, - патогенетический маркёр неклассической формы ВДКН. При проведении пробы с тетракозактидом можно ориентироваться на индекс дискриминации.

где Д - индекс дискриминации; К₁ и 17-ГОП₁ - исходный уровень кортизола и 17-ГОП-прогестерона; К₂ и 17-ГОП₂ - уровень гормонов через 9 ч после введения тетракозактида.

Диагноз неклассического дефицита 21-гидроксилазы считают подтверждённым при индексе дискриминации, превышающем 0,069.

Результаты пробы можно оценить и менее сложными подсчетами. Диагноз ВДКН правомочен, если х₂ / х₁<0,02, если х₁ = кортизол / 17-ГОП (исходные уровни), а х₂ = кортизол / 17-ГОП (уровни через 9 ч)

Опухолевый генез гиперандрогенемии как надпочечникового, так и яичникового происхождения необходимо исключать в тех случаях, когда признаки вирилизации начинаются внезапно и прогрессируют быстрыми темпами. Однако топическая диагностика опухолевой гиперандрогенемии, особенно на ранних этапах, может быть затруднена. Повышение уровня тестостерона в 5-10 раз (выше 12 нмоль/л) при уровне ДГЭАС и 17-ГОП, не превышающих нормативных значений, характерно для овариальных опухолей, а обратное соотношение типично для надпочечниковых образований. Кроме того, на опухолевый характер гиперандрогенемии указывает снижение уровня гонадотропных гормонов. Для топической диагностики образований яичников и надпочечников целесообразно использовать как эхографическое исследование, так и МРТ органов малого таза и забрюшинного пространства в поясничной области тела. Сопоставление и анализ полученных результатов позволяют врачу своевременно поставить диагноз и выбрать рациональную тактику ведения пациентки.

Лечение

Основные принципы терапии формирующегося СПКЯ.

■ Восстановление физиологического ритма менструального цикла за счёт нормализации функции основных регулирующих звеньев репродуктивной системы.

■ Нивелирование гормональных и клинических симптомов гиперандрогенемии.

■ Нормализация массо-ростовых соотношений за счёт снижения массы тела у пациенток с формирующимся СПКЯ на фоне избыточной массы тела, с последующей коррекцией метаболических нарушений.

■ Для предотвращения усугубления нарушений репродуктивной системы на фоне формирующегося СПКЯ возможно проведение стимуляции овуляции у девочек старше 16-летнего возраста или у пациенток, заинтересованных в беременности.

■ Оперативное лечение (лапароскопия, дриллинг, электрокаутеризация, либо демедуляция обоих яичников) девочкам до возраста 18 (20) лет не пока-

зано, так как дает кратковременный эффект и не

излечивает СПКЯ. I этап: нормализация основных регулирующих звеньев репродуктивной системы.

Использование комбинированных контрацептивов для приёма внутрь и гестагенов у пациентов с формирующимся СПКЯ на фоне нормальной массы тела.

Низкодозированные и микродозированные контрацептивы для приёма внутрь (марвелон*, регулон*, мер- силон*, новинет*, жанин*, фемоден*, логест*, ярина) по 1 таблетке с 1-го дня менструального цикла в течение 21 дня с 7-дневным перерывом (3-6 циклов) или в пролонгированном режиме по 63 дня с 7-дневным перерывом. Возможно назначение повторных курсов. У пациентов с избыточной массой тела на первом этапе проводят нормализацию массы тела посредством редукционной диеты и усиления физической активности. На втором этапе проводят медикаментозное лечение метаболических нарушений. При выраженной гиперинсулинемии, нарушении толерантности к углеводам или нарушении гликемии натощак: метформин (сио- фор*, глюкофаж*) по 500-850 мг 2 раза в сутки в течение 3-6 мес, с обязательным контролем гликемии натощак. Дозу препарата увеличивают постепенно. Начинают с 250 мг через 1-2 ч после ужина, в течение 10 дней, затем добавляют утреннюю дозу 250-500 мг через 1-2 ч после завтрака в течение 10 дней. Затем дозу титруют с учётом показателей гликемии (как базальных, так и на фоне терапии).

При СПКЯ центрального генеза, развивающемся на фоне гипоталамического синдрома периода полового созревания.

■ Дифенин* по 1/2-1 таблетке 1-2 раза в день в течение 3-6 мес или карбамазепин (финлепсин^*) по 1-2 таблетки 2 раза в день в течение 3-6 мес или ламотриджин (ламиктал^*) по 1/2-1 таблетке 2 раза в день в течение 3-6 мес или фенотропил по 1 таблетке в сутки 30 дней.

■ Глицин по 1 таблетке 2 раза в день в течение 1-3 мес.

■ Винпоцетин по 1 таблетке 3 раза в день или кавинтон^* или мексидол^* по 1 таблетке 2 раза в день, в течение 2-3 мес.

При сочетании формирующегося СПКЯ с гиперпролактинемией функционального или органического происхождения (микроаденома гипофиза).

■ Бромокриптин (бромокриптин-рихтер, абергин, парлодел*) по 1/2 (1,25 мг) или 1 таблетке (2,5 мг) 1 раз в сутки. Терапевтическую дозу препарата подбирают индивидуально и увеличивают постепенно (в течение 10-14 дней), начиная с минимальной.

■ Каберголин (достинекс^*) по 1/2 (250 мкг) или 1 таблетке (500 мкг) 1 раз в неделю, в течение 3-6 мес.

■ Циклодинон по 1-2 таблетки или 40 капель в сутки в течение 3-6 мес.

На фоне применения препаратов обязателен контроль уровня пролактина в сыворотке крови: через 1-2 нед от начала лечения, затем 1 раз в 2-3 мес.

При сочетании формирующегося СПКЯ с дефицитом кортизола на фоне неклассической формы ВДКН: кортеф^* 15-20 мг/м² ежедневно от 3-х до 12 мес девочкам с открытыми зонами роста. Препарат принимают 3 раза в день (в 6.00, 12.00 и 17.00). Для максимального подавления секреции АКТГ глюкокортикоиды следует принимать после еды, обильно запивая жидкостью. Уменьшение дозы глюкокортикоидов осуществляют постепенно только после нормализации лабораторных показателей. Контроль минимально эффективной поддерживающей дозы глюкокортикоидов осуществляют по уровню 17-ГОП, ДГЭАС каждые 2-3 мес. При закрытых зонах роста следует заменить кортеф^* на преднизолон (4 мг/м²) или дексаметазон (0,3 мг/м²). При отсутствии значимого дефицита кортизола возможность назаначения КОК без глюкокортикоидов. Важно обратить особое внимание родственников девочки, что на фоне стресса, острого заболевания, оперативного вмешательства, смены климата, при переутомлении, отравлении и других нагрузочных для организма ситуациях возникает повышенная потребность в картизоле, поэтому если девочка его не принимает, нужно назначить глюкокортикоиды, а если принимает, то следует принимать удвоенную дозу препарата. Необходимо предложить родственникам приобрести для девочки браслет с указанием диагноза и максимально эффективной дозы гидрокортизона, которую следует вводить в угрожаемых жизни случаях. II этап: стимуляция овуляции.

Кломифен (клостилбегит^* или кломифена цитрат) по 50-100 мг (1-2 таблетки) с 5-го по 9 день менструального цикла.

При заинтересованности пациентки в беременности: хорагон^* или прегнил^* 10 000 ЕД внутримышечно однократно при УЗИ-признаках овуляции на 13-15 день цикла (наличие доминантного фолликула диаметром не менее 18 мм, толщина эндометрия не менее 8-10 мм), всего 2-3 цикла. Вспомогательная терапия.

Используют для уменьшения выраженных признаков гиперандрогенемии. Использование данной терапии проводят на фоне базисного лечения.

■ Спиронолактон (верошпирон*) от 50 до 200 мг/сут с 5-го по 25 день МЦ (не менее 3-6 мес).

■ Ципротерон (андрокур*) по 1/2-1 таблетке (5-10 мг) 1 раз в сутки с 5-го по 14 день менструального цикла. Препарат можно использовать как самостоятельно, так и в сочетании с КОК. Однако применение препарата должно быть ограниченным (не более 3-6 циклов) вследствие возможного развития надпочечниковой недостаточности.

■ При выраженных признаках гиперандрогенемии, повышенном уровне тестостерона, но относительно невысоких значениях ЛГ: ярина^* или диане-35^* по 1 таблетке с 1-го или 5-го дня менструального цикла в течение 21 дня с 7-дневным перерывом (всего 6 циклов).

Альтернативная терапия

При отсутствии эффекта от проводимой медикаментозной терапии в течение 12 мес и более, прогрессировании симптомов заболевания, либо заинтересованности пациентки старше 18 лет в беременности - оперативное лечение (демедуляция, электрокаутеризация, дриллинг, клиновидная резекция яичников) лапароскопическим доступом.