Исследование больных с лейкозами. Симптоматология острых и хронических лейкозов. Лабораторная диагностика.

   Компетенции: ОК-1, ОК-8, ПК-3, ПК-5, ПК-15, ПК-17, ПК-27

  Актуальность темы. Гемобластозы представлены обширной группой заболеваний, которые отличаются полиморфизмом клинических проявлений и встречаются в практике врачей всех специальностей.

   Цель: Изучить клинико-лабораторную характеристику острых и хронических лейкозов.

   Задачи:

1. Понимать этиологию, патогенез гемобластозов.

2. Знать классификацию и клинико-лабораторную диагностику острых и хронических лейкозов.

3. У меть проводить объективное исследование больных с данным видом патологии.

   Контрольные вопросы по смежным дисциплинам, изучаемым на предшествующих кафедрах и курсах.

1. Какие органы относятся к кроветворным?

2. Назовите клеточный состав костного мозга.

3. Как в норме происходит процесс кроветворения?

4. Объясните строение и функцию эритроцитов?

5. Назовите нормальные показатели красной крови человека.

6. Перечислите основные функции лейкоцитов.

7. Какое нормальное содержание лейкоцитов в периферической крови?

8. Назовите лейкоцитарную формулу.

9. Какие клетки крови относятся к гранулоцитам?

10. Какое морфологическое строение имеют нейтрофилы?

11. Какова функциональная роль нейтрофилов?

12. Опишите морфологическое строение и функции базофилов и тучных клеток.

13. Расскажите о функциях и строении эозинофилов.

14. Какова функциональная роль и строение моноцитов и макрофагов?

15. Расскажите о строении, видах и функциях лимфоцитов.

16. Какое морфологическое строение имеют лимфоузлы?

17. Перечислите анатомические группы лимфоузлов.

18. Расскажите о строение и функции селезенки?

19. Каково морфологическое строение и функции тромбоцитов?

     Контрольные вопросы по изучаемой теме.

1. Какие этиологические факторы могут вызвать развитие лейкозов?

2. Объясните патогенез лейкозов.

3. Как классифицируют лейкозы?

4. Какие основные клинические синдромы наблюдаются при острых лейкозах?

5. Какой лабораторный синдром является решающим в диагностике острых лейкозов?

6. Назовите стадии острого лейкоза

7. Как клинически проявляется синдром лейкемической пролиферации?

8. Назовите клинические и лабораторные проявления геморрагического синдрома при остром лейкозе.

9. Какой наиболее характерный клинический симптом хронического миелолейкоза?

10. Назовите лабораторные признаки, характерные для хронического миелолейкоза.

11. Какой клинический симптом наиболее характерен для хронического лимфолейкоза?

12. Какая картина крови наблюдается при хроническом лимфолейкозе?

13. Какие клинические синдромы наблюдаются при эритремии?

14. На основании каких лабораторных данных можно установить диагноз эритремии?

15. Назовите клинические синдромы, характерные для миеломной болезни.

16. Какие лабораторные данные позволяют установить диагноз миеломной болезни?

17. Какой диагностический критерий является решающим при постановке диагноза миеломной болезни?

Содержание учебного материала.

     Гемобластозами называют группу опухолей, возникших из кроветворных клеток. Их подразделяют на лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы – опухоли из кроветворной ткани с первичной локализацией в костном мозге. Гематосаркомы - опухоли из кроветворной ткани с первичной внекостномозговой локализацией и выраженным местным опухолевым ростом.

    Все лейкозы делятся на острые и хронические. Определяющим признаком является не скорость течения процесса, а морфология клеток, составляющих опухоль. Если основная масса клеток представлена бластами, то речь идет об остром лейкозе. При хронических лейкозах основную массу опухолевых клеток составляют зрелые и созревающие элементы.

      Этиология гемобластозов.

1. Ионизирующая радиация

2. Химические мутагены: токсические вещества (бензол), цитостатики.

3. Вирусный фактор (вирус Эпштейна-Барра)

4. Роль наследственности: генетические дефекты ростков кроветворения, иммунной системы, хромосомные нарушения.

      Патогенез.

   е основе опухолевого роста всех гемобластозов лежит клональность: каждый лейкоз всей массой своих клеток обязан мутации в их родоначальной одной клетке. Патогенетической особенностью гемобластозов является постепенное озлокачествление опухолевого процесса, обозначаемое термином – опухолевая прогрессия. Закономерности опухолевой прогрессии представлены рядом правил:

1. Гемобластозы проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную).

2. Угнетение нормальных ростков кроветворения и, в первую очередь, того ростка, из которого развился гемобластоз.

3. Смена дифференцированных клеток, составляющие опухоль при хронических лейкозах, бластными (наступление бластного криза).

4. Утрата опухолевыми клетками ферментной специфичности: морфологически клетки становятся недифференцированными.

5. Появление внекостномозговых очагов кроветворения.

6. Скачкообразный или постепенный уход опухоли из-под цитостатической терапии.

    Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу.

           Острые лейкозы.

    Острые лейкозы представляют собой группу опухолевых заболеваний системы крови – гемобластозов. Острые лейкозы характеризуются поражением костного мозга морфологически незрелыми – бластными – кроветворными клетками и появлением их в периферической крови. В дальнейшем или с самого начала может иметь место инфильтрация бластными клетками различных органов и тканей. Все острые лейкозы клональны, то есть возникают из одной мутировавшей клетки. Бластные клетки при всех видах острых лейкозов характеризуются крупным размерами, большим ядром, занимающим почти всю клетку и отличающимся нежно-сетчатым строением хроматина с крупными единичными ядрышками. Цитоплазма клеток в виде узкого ободка голубоватого или серо-голубого цвета с единичными мелкими гранулами.

     Классификация о снована на морфологических, главным образом, цитохимических, иммуногистохимических свойствах бластных клеток. Острые лейкозы получили названия по нормальным бластам соответствующих ростков кроветворения. Принадлежность бластных клеток к той или иной линии кроветворения, степень их дифференцировки в какой-то мере определяет клиническое течение острого лейкоза, программу терапии, прогноз заболевания. Выделяют следующие основные формы острого лейкоза (отечественная классификация):

1. Острые миелоидные лейкозы:

Острый миелобластный лейкоз

Острый промиелоцитарный лейкоз

Острый миеломонобластный лейкоз

Острый монобластный лейкоз

Острый эритромиелоз

2. Острые лимфобластные лейкозы

3. Острый недифференцируемый лейкоз

4. Острые бифенотипические лейкозы.

   Международная франко-американо-британская (FAB) классификация без принципиальных отличий с некоторыми уточнениями по кластерам дифференцировки клеток (иммунофенотипирование).

       Клиническая картина.

   Характерного начала, специфических внешних признаков, свойственных острым лейкозам, найти не удается. Диагноз острого лейкоза может быть установлен только морфологически – по обнаружению бластных клеток в крови или костном мозге.

  Выделяют следующие клинические синдромы:

1. Анемический синдром: слабость, головокружение, одышка, тахикардия, головные боли, бледность кожных покровов, систолический шум во всех точках, снижение АД, уровня гемоглобина, эритроцитов.

2. Геморрагический синдром: кожные геморрагии, кровоточивость десен, носовые и маточные кровотечения, кровоточивость из ссадин, мелких порезов и т.д., обусловленные в первую очередь тромбоцитопенией.

3. Синдром бактериально-вирусных осложнений: лихорадка, слабость, потливость, снижение массы тела, проявления интоксикации, различные инфекционные заболевания (катар верхних дыхательных путей, ангина, воспаление легких, менингит, сепсис и т.д.)

4. Синдром лейкемической пролиферации: увеличение лимфатических узлов, селезенки, печени, гиперплазия десен, лейкемиды кожи, нейролейкемия (лейкемическая инфильтрация мозговых оболочек).

В течение острых лейкозов выделяют следующие стадии:

1. Начальная – предлейкоз. Может быть оценена только ретроспективно.

2. Развернутая стадия болезни. Характеризуется выраженным угнетением нормального кроветворения, значительным бластозом костного мозга, периферической крови.

3. Полная (клинико-гематологическая) ремиссия: в пунктате костного мозга не более 5 % бластных клеток.

4. Выздоровление: полная ремиссия на протяжении 5 лет.

5. Неполная ремиссия.

6. Рецидив.

7. Терминальная фаза: отсутствие эффекта от цитостатической терапии.

  Формы болезни по результатам исследования периферической крови:  1) алейкемическая – без выхода бластных клеток в кровь; 2) лейкемическая – с выходом бластных клеток в периферическую кровь.

         Лабораторная диагностика.

Исследование периферической крови:

1. Анемия

2. Тромбоцитопения

3. Количество лейкоцитов может быть различным. Выделяют лейкемическую форму – значительное увеличение количества лейкоцитов, сублейкемическую – умеренное увеличение количества лейкоцитов, нормо- или лейкопеническую – нормальное или сниженное количество лейкоцитов.

4. Наличие бластных клеток. В формуле картина лейкемического провала: встречаются молодые – бластные клетки и зрелые гранулоциты, моноциты, лимфоциты, отсутствуют переходные формы (промиелоциты, миелоциты, метамиелоциты.

  Исследование стернального пунктата: обнаружение и цитохимический анализ бластных клеток, ммунофенотипирование клеток костного мозга.

        Принципы терапии.

1. Индукция (получение) ремиссии – комбинация различных цитостатических препаратов согласно выбранной программы.

2. Консолидация ремиссии (закрепление ремиссии).

3. Противорецидивная терапия.

4. Симптоматическая терапия: лечения осложнений.

5. Пересадка костного мозга.

       Прогноз.

   Ремиссия добивается в зависимости от вида лейкоза у 60 – 70% больных, у 80% из пролеченных больных наблюдается рецидив, полное излечение – у 10 – 15%.

Хронические лейкозы.

Хронический миелолейкоз.

  Хронический миелолейкоз – миелопролиферативная опухоль, возникающая из ранних клеток-предшественниц миелопоэза, дифференцирующихся до зрелых форм или их предшественников. Клеточный субстрат периферической крови и костного мозга данного лейкоза представляют преимущественно гранулоциты, в основном нейтрофилы.

Стадии миелолейкоза:

1. Начальная – миелоидная пролиферация костного мозга. Изменения в периферической крови, клинические проявления отсутствуют.

2. Развернутая – выраженные клинико-гематологические проявления.

3. Терминальная (поликлоновая) – рефрактерность к проводимой цитостатической терапии. Заболевание приобретает черты острого лейкоза.

       Клиническая картина.

  На начальном этапе болезнь, как правило, протекает бессимптомно. Через 1 – 3 года появляются потливость, повышенная утомляемость, тяжесть в левом подреберье, снижение массы тела, увеличение селезенки и печени, повышение температуры, гнойно-воспалительные заболевания (пневмонии, бронхиты, плевриты, гнойные поражения кожи и т.д.). При переходе в терминальную стадию появляются резкая слабость, боли в костях, повышение температуры до 38 – 39 град., быстро увеличивается селезенка и печень, могут развиваться инфаркты селезенки, присоединяются явления геморрагического синдрома, анемия, инфекционно-септические осложнения.

      Картина крови.

   В развернутой стадии миелолейкоз характеризуется нейтрофильным лейкоцитозом более 20 000, со сдвигом в лейкоформуле до миелоцитов и промиелоцитов. Красная кровь в начале болезни существенно не меняется, количество тромбоцитов может быть снижено, но чаще оно нормальное. Без лечения количество лейкоцитов неуклонно растет до десятков и сотен тысяч. В терминальную стадию развивается бластный криз с количеством бластных клеток более 30%, гипохромная анемия и тромбоцитопения различной степени выраженности.

   В костном мозге выявляется миелоидная пролиферация, нормальный миелопоэз замещается патологическим клоном. В мазке преобладают гранулоциты. В 95% случаев при данном заболевании в кроветворных клетках обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph).

    Лечение.

1. Противоопухолевая терапия: гидреа (гидроксимочевина), миелосан, различные комбинации химиопрепаратов.

2. Симптоматическая терапия.

     Прогноз.

  Продолжительность жизни варьирует весьма значительно от 1 – 2 до 15 – 20 лет и более.

 

            Эритремия.

Эритремия (истинная полицитемия, болезнь Вакеза) является хроническим неопластическим миелопролиферативным заболеванием с поражением стволовой клетки, пролиферацией всех трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и в меньшей степени - лейкоцитов и тромбоцитов.

  Этиологиязаболевания четко не установлена. Одинаково часто болеют мужчины и женщины, средний возраст 55-60 лет.

          Клиническая картина.

  Выделяют два ведущих синдрома.

1. Плеторический синдром. Обусловлен увеличением содержания эритроцитов и, соответственно, гемоглобина. Больного беспокоят головные боли, кожный зуд, гиперемия кожи и слизистых, онемение и зябкость конечностей, нарушение зрения, стенокардитические боли, повышение АД. Нередко первыми признаками заболевания являются тромбозы крупных сосудов: тромбофлебит, тромботический инсульт, инфаркт миокарда или легкого, мезентериальный тромбоз  и т.д.

2. Миелопролиферативный синдром обусловлен гиперплазией всех трех ростков кроветворения. Клинически проявляется увеличением селезенки, печени.

   При объективном исследовании больного обращает на себя внимание эритроцианоз, инъецированные сосуды конъюнктивы («кроличьи глаза»), отек и гиперемия кончиков пальцев рук и ног до нижней трети голени. Выявляются артериальная гипертензия, гипертрофия левого желудочка, спленомегалия, гепатомегалия.

В течение эритремии выделяют три стадии:

1. Начальная: содержание гемоглобина на верхней границе нормы, незначительное увеличение содержания эритроцитов, селезенка и АД увеличены минимально или без изменений.

2. Развернутая или эритремическая. Выделяют две фазы: фаза А – без миелоидной метаплазии селезенки, но имеется тотальная трехростковая гиперплазия костного мозга; фаза Б – с миелоидной метаплазией селезенки, панцитоз в периферической крови.

3. Терминальная: переход доброкачественного течения опухоли в злокачественное (миелофиброз с анемизацией, хронический миелолейкоз, острый лейкоз).

  Картина крови. Эритроцитоз, увеличение содержания гемоглобина, гематокрита в сочетании с лейкоцитозом и тромбоцитозом. В костном мозгетотальная трехростковая гиперплазия с преобладанием эритропоэза.

          Лечение.

1. Ликвидация плеторического синдрома: кровопускания, эритроцитаферез.

2. Лечение миелоидной пролиферации: цитостатики.

3. Лечение осложнений: антикоагулянты, дезагреганты.

    Прогноз. Благодаря успехам цитостатической терапии продолжительность жизни больных приближается к популяционной. Смерть наступает от осложнений: тромбозы, инфаркты, редко в связи с переходом в терминальную стадию.

 

           Хронический лимфолейкоз.

   Хронический лимфолейкоз - доброкачественная опухоль кроветворения, субстратом которой являются преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Болезнь проявляется лейкоцитозом с абсолютным и относительным лимфоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки, печени. Средний возраст пациентов составляет 55 лет, мужчины болеют чаще.

                 Клиническая картина.

     Многие годы может протекать бессимптомно, отмечается лишь лимфоцитоз не установленного генеза. Выделяют два больших синдрома:

1. Лимфопролиферативный, который обусловлен лимфаденопатией, спленомегалией и лимфоидной пролиферацией костного мозга. Клинически заболевание проявляется симптомами общей интоксикации (кожный зуд, лихорадка, потливость, боли в костях), увеличением лимфоузлов, селезенки и печени, лейкемические инфильтраты кожи (лейкемиды), характерные изменения в костном мозге и периферической крови.

2. Синдром бактериально-вирусных и аутоиммунных осложнений.

        Стадии хронического лимфолейкоза:

1. Начальная: лейкоцитоз не выходит за пределы 40 – 50 тыс., признаков интоксикации нет. Показатели красной крови, гранулоцитов, тромбоцитов либо нормальные, либо минимально снижены и не требуют медикаментозной коррекции. Бактериально-вирусные заболевания не учащены.

2. Развернутая стадия: лейкоцитоз более 40 – 50 тыс. и медленно нарастает. У больных появляется повышенная утомляемость, слабость, потливость, снижается работоспособность и масса тела, развиваются цитолитические кризы, нарастает опухолевая масса клеток в периферической крови, появляются рецидивирующие инфекции.

3. Терминальная стадия характеризуется саркомным ростом (чаще в одной группе лимофоузлов) или появлением бластоза в периферической крови и костном мозге с резким угнетением нормальных ростков кроветворения, развитием кахексии, присоединением различных бактериально-вирусных инфекций.

   Картина крови. Лейкоцитоз со значительным увеличением количества лимфоцитов (до 80 – 95 %). Одним из признаков хронического лимфолейкоза является обнаружение в мазке полуразрушенных ядер лимфоцитов – тени Боткина-Гумпрехта. При высоком лимфоцитозе появляются единичные пролимфоциты, реже – единичные лимфобласты. Анемия и тромбоцитопения, как правило, появляются лишь в терминальной стадии. В костном мозге отмечается увеличение содержания лимфоцитов (более 30%). В пунктате селезенки и лимфоузлов 95 – 100% клеток составляют лимфоциты.

      Лечение.

1. В начальную стадию при отсутствии клинических симптомов следует ограничиться рекомендациями общего характера.

2. При прогрессировании заболевания (рост лимфоузлов, селезенки) показано назначение цитостатиков.

3. Лечение осложнений: борьба с инфекционными и иммунными (гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения) осложнениями.

Прогноз. Продолжительность заболевания достигает от 5 до 20 лет.

 

Миеломная болезнь

Миеломная болезнь (плазмоцитома) – это заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Относится к группе парапротеинемических гемобластозов.

       Классификация.

Клинико-анатомическая:

1. диффузно-очаговая – 60% больных

2. диффузная – 24% больных

3. множественно-очаговая – 15% больных

4. склерозирующая – 1% больных

5. преимущественно висцеральная – 0,5% больных

Фазы заболевания:

1. Хроническая (развернутая)

2. Острая (терминальная)

Клиническая картина.

Основные клинические синдромы:

1. Синдром костной патологии. Пролиферирующие в костном мозге миелоидные клетки приводят к активации остеокластов с разрушением костного вещества. В первую очередь деструктивные процессы развиваются в плоских костях: позвоночнике, своде черепа, ребрах и т.д. Боли в костях, опухолевые образования при пальпации, переломы – классическая триада, характерная для больных миеломной болезнью в поздних стадиях. При локализации очагов остеолиза в верхнегрудном отделе позвоночника развивается нижний парапарез или параплегия. Рентгенологически поражение костной ткани проявляется в виде генерализованного остеопороза, единичных или множественных очагов остеолиза. Наиболее характерны изменения в костях черепа: отдельные дефекты выглядят как «череп изъеденный молью» или «череп с пальцевыми вдавлениями».

2. Синдром белковой патологии. Характерна диспротеинемия за счет выработки патологических моноклональных иммуноглобулинов, значительного снижения уровня нормальных иммуноглобулинов, что проявляется повышенной склонностью к бактериально-вирусным инфекциям. Наиболее частое и серьезное проявление парапротеинемии – миеломная нефропатия. В патогенезе главную роль играет белок Бенс-Джонса, повреждающий канальцевый эпителий. Клиника складывается из упорной протеинурии, постепенно развивающейся почечной недостаточности.

3. Висцеральные поражения. У 5 – 13% больных выявляется гепато - или спленомегалия.

4. Периферическая нейропатия. Проявляется нарушением тактильной и болевой чувствительности, парестезиями, мышечной слабостью.

5. Синдром повышенной вязкости крови характеризуется кровоточивостью слизистых оболочек, геморрагической ретинопатией, нарушением микроциркуляции в сосудах головного мозга.

         Лабораторная диагностика.

   Картина крови: нормохромная анемия, увеличение СОЭ. В протеинограмме крови отмечается увеличение количества общего белка (более 90г/л), гипергаммаглобулинемия, обнаружение патологического белка при помощи электрофореза сыворотки в виде узкой полосы моноклонового протеина в зоне гамма-глобулина (М-градиент).

  Анализ мочи: протеинурия, обнаружение белка Бенс-Джонса.

  Исследование костного мозга: плазмоклеточная инфильтрация костного мозга – плазмоцитов более 15%, нередко плазматические клетки аномального строения.

Лечение.

1. Химиотерапия;

2. Интерфероны;

3. Рентгенотерапия узловых форм;

4. Лечение осложнений.

  Прогноз. Современная терапия значительно удлинила сроки жизни больных миеломой. При адекватном лечении продолжительность жизни больных с момента установления диагноза достигает 6-7 лет и более..

   Тестовые контрольные задания, ситуационные задачи.