Правила составления родословных

· Родословную изображают так, чтобы каждое поколение находилось на своей горизонтали или радиусе (для обширных родословных). Поколения нумеруются римскими цифрами, а члены родословной — арабскими.

· Составление родословной начинают от пробанда. Расположите символ пробанда (в зависимости от пола — квадратик или кружок, обозначенный стрелочкой) так, чтобы от него можно было рисовать родословную как вниз, так и вверх.

· Сначала рядом с пробандом разместите символы его родных братьев и сестер в порядке рождения (слева направо), соединив их графическим коромыслом.

· Выше линии пробанда укажите родителей, соединив их друг с другом линией брака.

· На линии (или радиусе) родителей изобразите символы ближайших родственников и их супругов, соединив соответственно их степени родства.

· На линии пробанда укажите его двоюродных и т.д. братьев и сестер, соединтив их соответствующим образом с линией родителей.

· Выше линии родителей изобразите линию бабушек и дедушек.

· Если у пробанда есть дети или племянники, расположите их на линии ниже линии пробанда.

· После изображения родословной (или одновременно с ним) соответствующим образом покажите обладателей или гетерозиготных носителей признака (чаще всего гетерозиготные носители определяются уже после составления и анализа родословной).

· Укажите (если это возможно) генотипы всех членов родословной.

· Если в семье несколько наследственных заболеваний, не связанных между собой, составляйте родословную для каждой болезни по отдельности.

 

26) Методы генетики человека: популяционно-статистический, дерматоглифический (на примере анализа собственного дерматоглифа), генетики соматических клеток, изучения ДНК; их роль в изучении наследственной патологии человека.

Предметом популяционно-статистического метода является изучение частоты генов и генотипов в популяции. Данным методом изучают наследственные признаки в больших группах населения, в одном или нескольких поколениях. В этого метода лежит закон генетического равновесия Харди-Вайнберга. Он отражает закономерность в соответствии с которой при определенных условиях соотношение частоты доминантного гена, его рецессивного аллеля и генотипов в генофонде популяции сохраняется неизменным в ряду поколений этой популяции. На основании этого закона можно определить: частоту встречаемости указанного рецессивного аллеля в генофонде данного поколения; частоту появления индивидов с рецессивным признаком, а также распространения гетерозиготных носителей рецессивного гена. Математически закон Харди-Вайнберга выражается так:

p²+2pq+q²=1, где р – доминантные гомозиготы, q – рецессивные гомозиготы, а pq – гетерозиготы.

Закон Харди-Вайнберга - закон популяционной генетики: В популяции бесконечно большого размера, в которой не действует отбор, не идет мутационный процесс, отсутствует обмен особями с другими популяциями, не происходит дрейф генов, все скрещивания случайны (то есть, в т.н. идеальной популяции) - частоты генотипов по какому-либо гену(в случае, если в популяции есть два аллеля этого гена) будут поддерживаться постоянными из поколения в поколение.

Дерматоглифический метод. Дерматоглифика - раздел генетики, изучающий наследственные обусловленные рельефы кожи на пальцах, ладонях и подошв стоп. На этих частях тела имеются эпидермальные выступы - гребни, которые образуют сложные узоры. Рисунки кожных узоров строго индивидуальны и генетически обусловлены. Изучение людей с хромосомными заболеваниями выявило у них специфические изменения не только рисунков пальцев и ладоней, но и характера основных сгибательных борозд на коже ладоней (подробнее – в рабочей тетради №2; инфы слишком много, чтобы ее сюда вставлять).

Метод генетики соматических клеток. С помощью этого метода изучают наследственность и изменчивость соматических клеток, что компенсирует невозможность применения к человеку гибридологического анализа. Используют следующие приемы:

· культивирование; позволяет получить достаточное количество генетического материала для различных исследований;

· клонирование - получение потомков одной клетки;

· селекция соматических клеток с интересующими исследователя свойствами;

· гибридизация соматических клеток основана на слиянии совместно культивируемых клеток разных типов;

Благодаря методам генетики соматических клеток можно изучать механизмы первичного действия и взаимодействия генов, регуляцию генной активности. Развитие этих методов определило возможность точной диагностики наследственных болезней в пренатальном периоде.

Изучение ДНК. Нарушения первичных продуктов генов выявляются с помощью биохимических методов. Локализация соответствующих повреждений в самом наследственном материале может быть выявлена методами молекулярной генетики. Разработка метода обратной транскрипции ДНК на молекулах мРНК определенных белков с последующим размножением этих ДНК привела к появлению ДНК-зондов для различных мутаций нуклеотидных последовательностей человека. Использование таких ДНК-зондов для гибридизации с ДНК клеток пациента дает возможность выявлять у него соответствующие изменения в наследственном материале, т.е. диагностировать определенные виды генных мутаций (генодиагностика). Методы молекулярной генетики и генной инженерии позволяют не только диагностировать целый ряд генных мутаций и устанавливать нуклеотидную последовательность отдельных генов человека, но и размножать (клонировать) их и получать в большом количестве белки — продукты соответствующих генов.

 

Понятие наследственных болезней: моногенные, хромосомные и мультифакториальные болезни человека, механизмы их возникновения и проявления. Примеры.

Наследственные заболевания — заболевания, возникновение и развитие которых связано с дефектами в наследственном аппарате клеток, передаваемыми по наследству через гаметы. 

Моногенный тип наследования - наследственный признак контролируется одним геном.

Моногенные заболевания подразделяются по типу наследования:

· Аутосомно-доминантные (если хоть один из родителей болен, то и ребенок будет болеть; Синдром Марфана, ахондроплазия);

· Аутосомно-рецессивные (ребенок может заболеть, если оба родителя носители данного заболевания, или один родитель болен, а второй-носитель мутаций гена,  вызывающих это заболевание; муковисцидоз, спинальная миоатрофия).

У всех моногенных заболеваний разная распространенность, которая может колебаться и от географии, и от национальности.

 

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом. Хромосомные мутации возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей.

Они делятся:

Аномалии числа хромосом:

· Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом (неполовых) хромосом (Синдром Дауна (трисомия по 21 хромосоме, слабоумие, задержка роста, характерная внешность, изменение дерматоглифики; Синдром Патау (трисомия по 13 хромосоме, идиотия, нарушение строения половых органов, глухота; Синдром Эдвардса(трисомия по 18 хромосоме, ротовое отверстие и нижняя челюсть маленькие, глазные щели узкие и короткие, ушные раковины деформированы);

· Болезни, связанные с нарушением числа половых хромосом (Синдром Шерешевского-Тернера(отсутствие одной Х-хромосомы у женщин, низкорослость, бесплодие, половой инфантилизм; Синдром Клайнфельтера (полисомия по Х и Y хромосомам у мальчиков, евнухоидный тип строения, половой инфантилизм, бесплодие, чаще всего отстает развитие);

· Болезни, причиной которых является полиплоидия (триплодии, тетраплодии и т.д.- причиной является нарушение процесса мейоза вследствие мутации, в результате чего дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного - диплоидный набор хромосом);

Нарушения структуры хромосом:

· Транслокации — обменные перестройки между негомологичными хромосомами;

· Делеции — потери участка хромосомы; синдром кошачьего крика связан с делецией короткого плеча 5-й хромосомы(необычный плач детей, напоминающий мяуканье или крик кошки - это связано с патологией гортани или голосовых связок, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия (аномально уменьшенная голова);

· Инверсии — повороты участка хромосомы на 180 градусов;

· Дупликации — удвоения участка хромосомы;

· Изохромосомия — хромосомы с повторяющимся генетическим материалом в обоих плечах;

· Возникновение кольцевых хромосом — соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы.

Мультифакториальные заболевания - болезни с наследственной предрасположенностью.

Группа болезней отличается от генных тем, что для своего проявления нуждается в действии факторов внешней среды (бывают моногенными, наследственная предрасположенность обусловлена одним патологически измененным геном, и полигенными).

У человека описана мутация, обуславливающая патологическую реакцию на загрезнение атмосферы (ранняя эмфизема легких), непереносимость лактозы, специфические реакции на алкоголь.

 

28) Понятие о болезнях с нетрадиционным наследованием (митохондриальные, болезни импритинга, болезни экспансии тринуклеотидных повторов). Примеры. Общие походы к лечению наследственных болезней.

В настоящее время описано достаточно много заболеваний, которые в современной классификации наследственной патологии человека объединяют в отдельную группу: болезни с нетрадиционным типом наследования. Среди них различают: болезни импринтинга, митохондриальные болезни, болезни экспансии тринуклеотидных повторов с явлением антиципации и др.

 

Болезни импринтинга. Особенности наследования и фенотипического проявления при болезнях импринтинга обусловлены явлением геномного импринтинга (ГИ) (импринтинг от англ. imprinting — запечатление).

Явление геномного импринтинга связывают со специфическими изменениями хромосом или их участков во время образования мужских и женских гамет. Этим объясняется дифференциальная маркировка отцовских и материнских хромосом у потомков.

Точные механизмы дифференциальной маркировки хромосом или их участков в сперматогенезе или овогенезе пока окончательно не выяснены. Однако, немаловажная роль, вероятно, принадлежит процессам специфического метилирования цитозиновых оснований ДНК, выключающим транскрипцию гена.

Импринтированные участки в хромосомах определенного родительского происхождения (отцовских иди материнских) избирательно репрессируются у потомка. В связи с этим фенотипически проявляется только информация, полученная от другого родителя, т.е. имеет место моноаллельная экспрессия. Следовательно, фенотипическое проявление мутантного аллеля зависит от того с какой половой клеткой (яйцеклеткой или сперматозоидом) он был передан потомку.

Явлением ГИ объясняется, например, избирательная инактивация у млекопитающих отцовской Х-хромосомы в клетках провизорных органов. В клетках самого зародыша имеет место равновероятная инактивация отцовской и материнской Х-хромосом.

Таким образом, следствием ГИ (дифференциальной маркировки в гаметогенезе родителей и последующей избирательной инактивации у потомков участков хромосом) является функциональная неравноценность в генотипе потомка аллелей разного родительского происхождения.

Митохондриальные болезни - связь некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК.

· болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий (пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения);

· болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

· болезни, вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов (отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов, заболевание носит семейный характер);

· болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций (летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза).

Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Болезни экспансии тринуклеотидных повторов. Данная патология зависит от количества тринуклеотидных повторов в мутантном аллеле. Чем их больше, тем тяжелее протекает болезнь. Поскольку количество повторов формируется в мейозе у одного из родителей, может быть более тяжёлое течение в последующих поколениях, что связано с их увеличением. Клиническая картина зависит от дозы генов. Примером является синдром Мартина-Белла (умственной отсталости с ломкой Х-хромосомой). Фенотип: удлинённое лицо, выступающий лоб, большие оттопыренные уши, большие кисти и стопы, умственная отсталость. Цитогенетика: отличается ломкостью в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы (Хq), что напоминает «спутник».

 

Общие подходы к лечению наследственных болезней сходны с подходами к лечению болезней любой другой этиологии. При наследственных болезнях полностью сохраняется принцип индивидуализированного лечения, ведь врач и при наследственной патологии лечит не просто болезнь, а болезнь конкретного человека. Возможно, что при наследственной патологии принцип индивидуализированного лечения должен соблюдаться еще строже, потому что гетерогенность наследственных болезней далеко не расшифрована, а, следовательно, одну и ту же клиническую картину могут вызвать разные наследственные болезни с различным патогенезом. В зависимости от условий пре- и постнатального онтогенеза, а также от всего генотипа человека фенотипические проявления мутаций у конкретного человека могут модифицироваться в ту или другую сторону. Следовательно, необходима разная коррекция наследственной болезни у разных пациентов.