Возбудимость и торможение в эпилептогенезе

Особенности ГАМКергического фазического и тонического торможения и механизмов его модуляции играют важную роль в балансе возбуждения и торможения в мозге. Таким образом, патологические состояния мозга, связанные с нарушением этого баланса (например, эпилептогенез) могут приводить к определенным изменениям, как в торможении, так и его модуляции. Однако, определенную сложность представляет выяснение причины и следствий эпилептогенеза. Другими словами, приводит ли снижение торможения к эпилептогенезу или изменения в торможении являются его следствием? Основываясь на данных, что у пациентов с эпилепсией обнаружены мутации в кальциевых каналах, мы исследовали различные пути поступления кальция в клетку для генерации пачечных разрядов в пирамидных нейронах поля СА1 срезов гиппокампа. Для этого была использована оригинальная модель периодических повышений внеклеточной концентрации калия (3 повышения калия до 20 µМ с интервалом 10 минут). Такое воздействие приводило к долговременной генерации множественных разрядов в ответ на одиночный стимул. Причем инициация пачечной активности зависела от L-типа кальциевых каналов и потенцировалась за счет активации NMDA рецепторов. Любопытно, что L-тип кальциевых каналов вовлекается в увеличение возбудимости внесинаптической мембраны пирамидных клеток (Magee and Johnston 1995) и изменение эффективности ГАМКергической передачи (Jensen and Mody 2001). NMDA рецепторы являются принципиально важными для потенциации глутаматергической синаптической передачи (Grosshans et al. 2002; Villarreal et al. 2002). На основании полученных данных, можно заключить, что для генерации пачечных разрядов в возбуждающих клетках необходим комплекс факторов, вероятно, вовлекающих как тормозные, так и возбуждающие процессы.

С другой стороны, если при эпилептиформной активности происходит сдвиг баланса возбуждения-торможения в сторону возбуждения, то вещества селективно увеличивающие ГАМКергическое торможение возбуждающих клеток могут служить антиконвульсантами. Например, некоторые антиэпилептические препараты оказывают влияние на метаботропные глутаматные рецепторы (Abdul-Ghani et al. 1997; Chapman et al. 1999; Ghauri et al. 1996; Tizzano et al. 1995a; Tizzano et al. 1995b). Как мы показали в данной работе, активация mGluR группы III приводит к снижению торможения в гиппокампальных интернейронах, что в свою очередь приводит к повышению торможения пирамидных клеток. Агонисты каинатных рецепторов являются мощными конвульсантами (Ben-Ari and Cossart 2000; Bouilleret et al. 1999; Hellier et al. 1998). Несомненно, активация каинатных рецепторов на возбуждающих нейронах прямо увеличивает возбудимость нейрональной сети. При этом, как мы показали, в интернейронах гиппокампа увеличивается ГАМКергическое торможение (как фазическое, так и тоническое). Этот эффект будет снижать торможение пирамидных клеток в дополнение к прямому эффекту на них экзогенного агониста.

Помимо про- и антиэпилептогенных эффектов модуляторов ГАМКергической передачи прямое влияние на ГАМКергические рецепторы будет менять возбудимость нейронов. Причем, важно не только каким фармакологическим профилем обладает вещество (агонист, антагонист, аллостерический модулятор), но и на какой тип нейронов он будет действовать. Общая схема возможных анти- и проэпилептических

 

 

 

 

Таблица 4.1 Механизмы регуляции возбудимости нейрональной сети поля СА1 гиппокампа
Тип рецепторов/каналов	Особенности	Роль в эпилептогенезе
Синаптические ионотропные ГАМК рецепторы	Различны между интернейронами и пирамидными клетками по субъединичному составу и фармакологически	Фармакологическое различие позволяет селективно повышать торможение в пирамидных клетках или снижать в интернейронах. Может быть использовано в качестве антиэпилептического воздействия
Внесинаптические ионотропные ГАМК рецепторы	Принимают участие в тоническом торможении, которое при базовых условиях наблюдается только в интернейронах	Селективное подавление тонического торможения в интернейронах приводит к увеличению фазического торможения пирамидных клеток, что может выступать в качестве антиэпилептогенного эффекта.
Метаботропные глутаматергические рецепторы группы III	Селективно снижают выброс ГАМК в синапсах расположенных на интернейронах, но не пирамидных клетках.	Некоторые антиконвульсанты влияют на mGluR группы III. Снижение торможения интернейронов может усиливать торможение пирамидных клеток.
Каинатные рецепторы	Аксональные каинатные рецепторы увеличивают торможение интернейронов и могут прямо увеличивать возбудимость пирамидных клеток.	Агонисты каинатных рецепторов мощные хемоконвульсанты.
NMDA рецепторы	Играют ключевую роль в потенциации синаптической передачи и увеличении возбудимости пирамидных клеток. Частично принимают участие в генерации пачечной активности.	Блокада NMDA рецепторов может оказывать антиэпилептогенный эффект.
L-тип потенциал –зависимых кальциевых каналов	Принимают участие в повышении возбудимости внесинаптической мембраны пирамидных клеток и в изменении эффективности ГАМКергической передачи. Играют ключевую роль в генерации пачечной активности.	Блокада этих каналов может оказывать антиэпилептогенный эффект.

 

эффектов веществ влияющих на ГАМКергические механизмы, описанные в данной диссертационной работе, представлена в таблице 4.1 (см также Рис. 4.1).
Выводы

1. а) ГАМКергические ТПСТ в интернейронах менее чувствительны к пикротоксину, а ГАМКергические рецепторы обладают более низкой средней проводимостью одиночного канала, чем в пирамидных клетках.

б) CACA, агонист ГАМК_С рецепторов, вызывает ток как в интернейронах, так и пирамидных клетках. В пирамидных нейронах ток, вызываемый CACA, нечувствителен к пентобарбиталу, что характерно для классических ГАМК_С рецепторов. В интернейронах пентобарбитал значительно усиливает этот ток, что указывает на наличие в них нетипичных ГАМКергических рецепторов.

в) Аппликация 100 μМ пикротоксина фармакологически изолирует популяцию ГАМКергических рецепторов в интернейронах, которая обладает фармакологическим свойствами (чувствительность к агонистам, антагонистам и аллостерическим модуляторам) как ГАМК_А, так и ГАМК_С рецепторов. Эти рецепторы обладают Cl^-/HCO3^- проводимостью, характерной для типичных ионотропных ГАМКергических рецепторов.

2. а) В интернейронах str.radiatum, но не пирамидных клетках поля СА1 гиппокампа, при нормальных условиях помимо фазического торможения (ГАМКергических ТПСТ) существует пикротоксин-чувствительный ГАМКергический тонический ток.

б) Увеличение внеклеточной концентрации ГАМК при блокаде ее обратного захвата приводит к возникновению тонического тока как в интернейронах, так и в пирамидных клетках.

в) ГАМКергический тонический ток в интернейронах при нормальных условиях фармакологически отличается от ГАМКергического тонического тока, связанного с повышением внеклеточной концентрации ГАМК.

г) Повышение температуры приводит к увеличению частоты спонтанных ТПСТ (фазических токов). При этом сохраняется клеточная специфичность тонической проводимости для интернейронов, но не пирамидных клеток.

3. а) Активация пресинаптических метаботропных рецепторов группы III приводит к снижению вероятности выброса медиатора в ГАМКергических и глутаматергических синапсах, расположенных на гиппокампальных интернейронах, но не пирамидных клетках.

б) Метаботропные рецепторы группы III, расположенные на тормозных терминалях, активируются за счет спилловера глутамата с соседних возбуждающих синапсов. Этот процесс лимитируется обратным захватом глутамата и усиливается при увеличении возбудимости нейрональной сети.

в) Активация mGluR группы III снижает как амплитуду вызванных ТПСТ, так и частоту спонтанных ТПСТ в интернейронах.

г) Аналогично спилловеру глутамата, активирующему mGluR группы III, происходит спилловер ГАМК, активирующий ГАМК_B рецепторы на тормозных ГАМКергических терминалях. Этот процесс также ведет к гетеросинаптической депрессии.

4. а) Активация аксональных каинатных рецепторов приводит к деполяризации и снижению порога генерации аксональных потенциалов действия, также как и возникновению спонтанных ПД в интернейронах.

б) Разряды интернейронов приводят к увеличению частоты и средней амплитуды спонтанных ТПСТ, что объясняется увеличением в них пропорции мультиквантовых потенциал действия зависимых токов.

в) Активация каинатных рецепторов при аппликации каината усиливает как вызванные фазические ТПСТ, так и тонический ГАМКергический ток в интернейронах str.radiatum поля СА1 гиппокампа. Однако, в силу собственного взаимодействия между этими двумя типами торможения динамика этого усиления различна.

5. а) Периодические кратковременные эпизоды повышения внеклеточной концентрации калия (20 µМ; 3 эпизода по 30 сек. с интервалом 10 мин.) приводят к долговременной генерации множественных спайков в str.pyramidale поля СА1 в ответ на одиночный электрический стимул. Развитие этой активности в СА1 не зависит от событий происходящих в чувствительном к эпилептогезу поле СА3.

б) Полученные в СА1 множественные спайки не удовлетворяют всем критериям эпилептиформной активности, а частности, не регистрируются в виде спонтанных разрядов. Тем не менее, их наличие может быть частью событий в мозге, облегчающих распространение эпилептиформной активности, что подтверждается наличием сходных по природе пачечных разрядов в поле СА1 срезов гиппокампа полученных от животных после электрического и аудиогенного киндлинга in vivo.

в) Развитие множественных спайков в поле СА1 гиппокампа сопровождается увеличением возбудимости пирамидных нейронов. Оба феномена зависят от кальциевой проводимости. Блокада L-типа потенциал-зависимых кальциевых каналов полностью подавляла как развитие множественных спайков, так и увеличением возбудимости пирамидных нейронов. Однако, роль NMDA рецепторов была критической только для возбудимости нейронов, тогда как пачечная активность зависела лишь частично от этого типа рецепторов.

Список рисунков

Рис. 1.1 Фармакологические характеристики ионотропных ГАМКергических рецепторов 19

Рис. 1.2 Рецепторы и транспортеры ГАМК в фазическом и тоническом торможении. 29

Рис. 1.3 Эпилептогенные и антиэпилептогенные факторы. Механизмы синхронизации активности в группах нейронов. 49

Рис. 2.1 Рабочая установка для проведения исследований на срезах гиппокампа и схема взаимодействия ее частей. 59

Рис. 2.2 Область СА1 гиппокампа и типы клеток, с которых производилась запись. 61

Рис. 2.3 Регистрация полевых потенциалов из идентифицированных областей гиппокампа и оценка развития пачечной активности. 64

Рис. 2.5 Схема регистрации ионтофоретических токов на примере интернейрона поля СА1 гиппокампа. 74

Рис. 2.6 Схема регистрации токов с outside-out пейча с использованием системы быстрой аппликации 76

Рис. 2.7 Использование метода нестационарного дисперсионного анализа для определения биофизических параметров ГАМКергических рецепторов. 79

Рис. 3.1.1 ТПСТ в интернейронах менее чувствительны к пикротоксину, чем в пирамидных клетках 87

Рис. 3.1.2 Ионотропные ГАМКергические рецепторы в пирамидных клетках обладают более высокой средней проводимостью одиночного канала, чем в интернейронах. 89

Рис. 3.1.3 Генерализованная аппликация САСА (50 µМ) вызывает большие по амплитуде токи в пирамидных клетках, чем в интернейронах. 92

Рис. 3.1.4 Ток, вызываемый аппликацией CACA, связан с прямой активацией ионотропных ГАМКергических рецепторов. 94

Рис. 3.1.5 Пентобарбитал потенцирует ток, вызываемый аппликацией CACA в интернейронах, но не в пирамидных клетках. 96

Рис. 3.1.6 ТПСТ в интернейронах, изолированные аппликацией 100 μМ пикротоксина, более чувствительны к TPMPA.. 99

Рис. 3.1.7 ТПСТ и токи в ответ на ионтофорез ГАМК и CACA в присутствии пикротоксина в интернейронах опосредованы Cl-/HCO3- 101

Рис. 3.1.8 Пентобарбитал (100 µМ) приводит к увеличению ТПСТ и ионтофоретических ГАМК и CACA токов в присутствии пикротоксина (100 µМ) 103

Рис. 3.1.9 ТПСТ в интернейронах, изолированные аппликацией 100 μМ пикротоксина, менее чувствительны к золпидему. 105

Рис. 3.1.10 ТПСТ и ионтофоретические ГАМК-, CACA- и изогувазин -токи в интернейронах, в присутствии 100 μМ пикротоксина, подавляются как антагонистом ГАМКС рецепторов TPMPA, так и ГАМКА – бикукуллином.. 107

Рис. 3.1.11 Фармакологический профиль ионотропных ГАМКергических рецепторов, опосредующих пикротоксин-нечувствительные ТПСТ в интернейронах str.radiatum поля СА1 гиппокампа 110

Рис. 3.2.1 Пикротоксин подавляет сТПСТ как в интернейронах, так и пирамидных клетках 120

Рис.3.2.2 Тонический ток, опосредованный ионотропными ГАМКергическими рецепторами, и фазические токи (сТПСТ) в интернейронах обладают разной чувствительностью к пикротоксину 122

Рис. 3.2.3 Низкая концентрация SR95531 (0,5 µМ) селективно блокировала спонтанные ТПСТ, но не оказывала значительного эффекта на ток компенсации. 123

Рис. 3.2.4 Увеличение внеклеточной концентрации ГАМК приводит к тоническому току и в интернейронах, и в пирамидных клетках. 125

Рис. 3.2.5 Эффект повышения температуры на фазические сТПСТ и тонический ток в гиппокампальных нейронах. 127

Рис. 3.2.6 Селективные антагонисты ионотропных ГАМКергических рецепторов могут обладать антиэпилептическим действием.. 132

Рис. 3.3.1 L-AP4, агонист метаботропных рецепторов группы III, подавляет моносинаптические ТПСТ и ВПСТ в интернейронах в равной степени. 136

Рис. 3.3.2 L-AP4 сравнительно неэффективно в снижении ВПСТ и ТПСТ в пирамидных нейронах 138

Рис. 3.3.3 Депрессия ТПСТ, вызываемая серией низкочастотных стимулов, чувствительна к MSOP (100 μМ) 140

Рис. 3.3.4 Гетеросинаптическая депрессия ТПСТ, опосредованная ГАМКB и метаботропными рецепторами группы III. 142

Рис. 3.3.5 Увеличение гетеросинаптической депрессии, опосредованной mGluR группы III, при блокаде обратного захвата глутамата. 145

Рис. 3.3.6 Двухфазная динамика гетеросинаптической депрессии, опосредованной метаботропными рецепторами группы III. 148

Рис. 3.3.7 L-AP4 снижает частоту спонтанных ТПСТ, но не ВПСТ в интернейронах. 151

Рис. 3.3.8 Схема активации пресинаптических mGluR группы III за счет спилловера глутамата 155

Рис. 3.3.9 Схема взаимодействия метаботропных рецепторов-детекторов внеклеточной концентрации ГАМК (ГАМКB) и глутамата (mGluR) 160

Рис. 3.4.1 Каинат вызывает увеличение частоты и амплитуды спонтанных ТПСТ (сТПСТ). 163

Рис.3.4.2 Каинат снижает порог возникновения антидромных токов действия. 166

Рис. 3.4.3 Активация аксональных каинатных рецепторов вызывает спонтанные ТД, которые не зависят от соматического потенциала фиксации. 170

Рис. 3.4.4 Синаптически высвобождаемый глутамат увеличивает возбудимость аксонов через каинатные рецепторы.. 172

Рис. 3.4.5 Аппликация 1 μМ, но не 250 нМ, каината повышает частоту миниатюрных ТПСТ в интернейронах срезов гиппокампа крыс. 175

Рис. 3.4.6 Фармакологическое выделение ТПСТ, опосредованных ионотропными ГАМКергическими рецепторами. 178

Рис 3.6.3 Гипотетическая схема развития ритмической (эпилептиформной) активности в гиппокампе 201

Рис. 3.6.5 Механизмы формирования пачечной активности. 205

Рис. 3.6.6 Роль NMDA рецепторов и L-типа кальциевых каналов в развитии пачечной активности и увеличении возбудимости пирамидных нейронов в поле СА1 гиппокампа. 208

Рис. 4.1 Механизмы регуляции возбудимости нейрональной сети поля СА1 гиппокампа.................................................................................................................212

 

Список литературы

1. Батуев, А.С., Брагина, Т.А., Александров, А.С. и Рябинская, Е.А., (1997) “Аудиогенная эпилепсия: морфофункциональный анализ.” Жур. высш. нервн. деят, 47(2): 431-438.

2. Веретенников, Н.А., Куликова, Д.А., Панин, В.М. и Корочкин, Л.И., (1996) “Биологические аспекты эпилепсии: морфологические и молекулярные исследования аудиогенной эпилепсии.” Успехи совр. биологии, 116(4): 407-417.

3. Abdul-Ghani, A. S., Attwell, P. J., Singh Kent, N., Bradford, H. F., Croucher, M. J., and Jane, D. E. (1997). “Anti-epileptogenic and anticonvulsant activity of L-2-amino-4- phosphonobutyrate, a presynaptic glutamate receptor agonist.” Brain Res, 755(2), 202-12.

4. Agnati, L. F., Zoli, M., Stromberg, I., and Fuxe, K. (1995). “Intercellular communication in the brain: wiring versus volume transmission.” Neuroscience, 69(3), 711-26.

5. Agrawal, S. G., and Evans, R. H. (1986). “The primary afferent depolarizing action of kainate in the rat.” Br J Pharmacol, 87(2), 345-55.

6. Andrade, R., Malenka, R. C., and Nicoll, R. A. (1986). “A G protein couples serotonin and GABAB receptors to the same channels in hippocampus.” Science, 234(4781), 1261-5.

7. Anwyl, R. (1991). “Modulation of vertebrate neuronal calcium channels by transmitters.” Brain Res Brain Res Rev, 16(3), 265-81.

8. Arriza, J. L., Fairman, W. A., Wadiche, J. I., Murdoch, G. H., Kavanaugh, M. P., and Amara, S. G. (1994). “Functional comparisons of three glutamate transporter subtypes cloned from human motor cortex.” J Neurosci, 14(9), 5559-69.

9. Asztely, F., Erdemli, G., and Kullmann, D. M. (1997). “Extrasynaptic glutamate spillover in the hippocampus: dependence on temperature and the role of active glutamate uptake.” Neuron, 18(2), 281-93.

10. Bai, D., Zhu, G., Pennefather, P., Jackson, M. F., MacDonald, J. F., and Orser, B. A. (2001). “Distinct functional and pharmacological properties of tonic and quantal inhibitory postsynaptic currents mediated by gamma-aminobutyric acid(A) receptors in hippocampal neurons.” Mol Pharmacol, 59(4), 814-24.

11. Bains, J. S., Longacher, J. M., and Staley, K. J. (1999). “Reciprocal interactions between CA3 network activity and strength of recurrent collateral synapses.” Nat Neurosci, 2(8), 720-6. java/Propub/neuro/nn0899_720.fulltext java/Propub/neuro/nn0899_720.abstract.

12. Barnard, E. A., Skolnick, P., Olsen, R. W., Mohler, H., Sieghart, W., Biggio, G., Braestrup, C., Bateson, A. N., and Langer, S. Z. (1998). “International Union of Pharmacology. XV. Subtypes of gamma-aminobutyric acidA receptors: classification on the basis of subunit structure and receptor function.” Pharmacol Rev, 50(2), 291-313.

13. Baude, A., Nusser, Z., Roberts, J. D., Mulvihill, E., McIlhinney, R. A., and Somogyi, P. (1993). “The metabotropic glutamate receptor (mGluR1 alpha) is concentrated at perisynaptic membrane of neuronal subpopulations as detected by immunogold reaction.” Neuron, 11(4), 771-87.

14. Behr, J., Heinemann, U., and Mody, I. (2001). “Kindling induces transient NMDA receptor-mediated facilitation of high- frequency input in the rat dentate gyrus.” J Neurophysiol, 85(5), 2195-202.

15. Bellocchio, E. E., Reimer, R. J., Fremeau, R. T., Jr., and Edwards, R. H. (2000). “Uptake of glutamate into synaptic vesicles by an inorganic phosphate transporter.” Science, 289(5481), 957-60.

16. Ben-Ari, Y., and Cossart, R. (2000). “Kainate, a double agent that generates seizures: two decades of progress.” Trends Neurosci, 23(11), 580-7.

17. Ben-Ari, Y., Tseeb, V., Raggozzino, D., Khazipov, R., and Gaiarsa, J. L. (1994). “gamma-Aminobutyric acid (GABA): a fast excitatory transmitter which may regulate the development of hippocampal neurones in early postnatal life.” Prog Brain Res, 102, 261-73.

18. Bergles, D. E., Diamond, J. S., and Jahr, C. E. (1999). “Clearance of glutamate inside the synapse and beyond.” Curr Opin Neurobiol, 9(3), 293-8.

19. Bergles, D. E., Dzubay, J. A., and Jahr, C. E. (1997). “Glutamate transporter currents in bergmann glial cells follow the time course of extrasynaptic glutamate.” Proc Natl Acad Sci U S A, 94(26), 14821-5.

20. Bergles, D. E., and Jahr, C. E. (1997). “Synaptic activation of glutamate transporters in hippocampal astrocytes.” Neuron, 19(6), 1297-308.

21. Bernard, C., Cossart, R., Hirsch, J. C., Esclapez, M., and Ben-Ari, Y. (2000). “What is GABAergic inhibition? How is it modified in epilepsy?” Epilepsia, 41(Suppl 6), S90-5.

22. Bianchi, M. T., Haas, K. F., and Macdonald, R. L. (2001). “Structural determinants of fast desensitization and desensitization- deactivation coupling in GABAa receptors.” J Neurosci, 21(4), 1127-36.

23. Birnir, B., Eghbali, M., Everitt, A. B., and Gage, P. W. (2000a). “Bicuculline, pentobarbital and diazepam modulate spontaneous GABA(A) channels in rat hippocampal neurons.” Br J Pharmacol, 131(4), 695-704.

24. Birnir, B., Everitt, A. B., Lim, M. S., and Gage, P. W. (2000b). “Spontaneously opening GABA(A) channels in CA1 pyramidal neurones of rat hippocampus.” J Membr Biol, 174(1), 21-9.

25. Bleakman, D., Ballyk, B. A., Schoepp, D. D., Palmer, A. J., Bath, C. P., Sharpe, E. F., Woolley, M. L., Bufton, H. R., Kamboj, R. K., Tarnawa, I., and Lodge, D. (1996). “Activity of 2,3-benzodiazepines at native rat and recombinant human glutamate receptors in vitro: stereospecificity and selectivity profiles.” Neuropharmacology, 35(12), 1689-702.

26. Bliss, T. V., and Lomo, T. (1973). “Long-lasting potentiation of synaptic transmission in the dentate area of the anaesthetized rabbit following stimulation of the perforant path.” J Physiol, 232(2), 331-56.

27. Boguszewicz, J., Skrajny, B., Kohli, J., and Roth, S. H. (1996). “Evidence that GABA, serotonin, and norepinephrine are involved in the modulation of in vitro rhythmical activity in rat hippocampal slices.” Can J Physiol Pharmacol, 74(12), 1322-6.

28. Bormann, J. (2000a). “The 'ABC' of GABA receptors.” Trends Pharmacol Sci, 21(1), 16-9. 1_00001413 1_00001413.

29. Bormann, J. (2000b). “The 'ABC' of GABA receptors.” Trends Pharmacol Sci, 21(1), 16-9.

30. Bormann, J., and Feigenspan, A. (1995). “GABAC receptors.” Trends Neurosci, 18(12), 515-9.

31. Borowicz, K. K., Kleinrok, Z., and Czuczwar, S. J. (2001). “Glutamate receptor antagonists differentially affect the protective activity of conventional antiepileptics against amygdala-kindled seizures in rats.” Eur Neuropsychopharmacol, 11(1), 61-8.

32. Bortolotto, Z. A., Clarke, V. R., Delany, C. M., Parry, M. C., Smolders, I., Vignes, M., Ho, K. H., Miu, P., Brinton, B. T., Fantaske, R., Ogden, A., Gates, M., Ornstein, P. L., Lodge, D., Bleakman, D., and Collingridge, G. L. (1999). “Kainate receptors are involved in synaptic plasticity.” Nature, 402(6759), 297-301.

33. Bouilleret, V., Ridoux, V., Depaulis, A., Marescaux, C., Nehlig, A., and Le Gal La Salle, G. (1999). “Recurrent seizures and hippocampal sclerosis following intrahippocampal kainate injection in adult mice: electroencephalography, histopathology and synaptic reorganization similar to mesial temporal lobe epilepsy.” Neuroscience, 89(3), 717-29.

34. Bouron, A. (2001). “Modulation of spontaneous quantal release of neurotransmitters in the hippocampus.” Prog Neurobiol, 63(6), 613-35.

35. Bowie, D., and Mayer, M. L. (1995). “Inward rectification of both AMPA and kainate subtype glutamate receptors generated by polyamine-mediated ion channel block.” Neuron, 15(2), 453-62.

36. Bradley, S. R., Levey, A. I., Hersch, S. M., and Conn, P. J. (1996). “Immunocytochemical localization of group III metabotropic glutamate receptors in the hippocampus with subtype-specific antibodies.” J Neurosci, 16(6), 2044-56.

37. Brickley, S. G., Cull-Candy, S. G., and Farrant, M. (1996). “Development of a tonic form of synaptic inhibition in rat cerebellar granule cells resulting from persistent activation of GABAA receptors.” J Physiol, 497(Pt 3), 753-9.

38. Brickley, S. G., Revilla, V., Cull-Candy, S. G., Wisden, W., and Farrant, M. (2001). “Adaptive regulation of neuronal excitability by a voltage-independent potassium conductance.” Nature, 409(6816), 88-92.

39. Brooks-Kayal, A. R., Shumate, M. D., Jin, H., Rikhter, T. Y., and Coulter, D. A. (1998). “Selective changes in single cell GABA(A) receptor subunit expression and function in temporal lobe epilepsy.” Nat Med, 4(10), 1166-72.

40. Burgess, D. L., and Noebels, J. L. (2000). “Calcium channel defects in models of inherited generalized epilepsy.” Epilepsia, 41(8), 1074-5.

41. Cain, D. P. (1989). “Long-term potentiation and kindling: how similar are the mechanisms?” Trends Neurosci, 12(1), 6-10.

42. Cammack, J. N., Rakhilin, S. V., and Schwartz, E. A. (1994). “A GABA transporter operates asymmetrically and with variable stoichiometry.” Neuron, 13(4), 949-60.

43. Castillo, P. E., Malenka, R. C., and Nicoll, R. A. (1997). “Kainate receptors mediate a slow postsynaptic current in hippocampal CA3 neurons.” Nature, 388(6638), 182-6.

44. Cattaert, D., and El Manira, A. (1999). “Shunting versus inactivation: analysis of presynaptic inhibitory mechanisms in primary afferents of the crayfish.” J Neurosci, 19(14), 6079-89.

45. Cauli, B., Porter, J. T., Tsuzuki, K., Lambolez, B., Rossier, J., Quenet, B., and Audinat, E. (2000). “Classification of fusiform neocortical interneurons based on unsupervised clustering.” Proc Natl Acad Sci U S A, 97(11), 6144-9.

46. Chaisewikul, R., Baillie, N., and Marson, A. G. (2001). “Calcium antagonists as an add-on therapy for drug-resistant epilepsy (Cochrane Review).” Cochrane Database Syst Rev, 4.

47. Chakravarty, D. N., and Faingold, C. L. (1997). “Aberrant neuronal responsiveness in the genetically epilepsy-prone rat: acoustic responses and influences of the central nucleus upon the external nucleus of inferior colliculus.” Brain Res, 761(2), 263-70.

48. Chapman, A. G., Nanan, K., Yip, P., and Meldrum, B. S. (1999). “Anticonvulsant activity of a metabotropic glutamate receptor 8 preferential agonist, (R,S)-4-phosphonophenylglycine.” Eur J Pharmacol, 383(1), 23-7.

49. Chaudhry, F. A., Reimer, R. J., Bellocchio, E. E., Danbolt, N. C., Osen, K. K., Edwards, R. H., and Storm-Mathisen, J. (1998). “The vesicular GABA transporter, VGAT, localizes to synaptic vesicles in sets of glycinergic as well as GABAergic neurons.” J Neurosci, 18(23), 9733-50.

50. Chebib, M., and Johnston, G. A. (1997). “Stimulation of [3H] GABA and beta-[3H] alanine release from rat brain slices by cis-4-aminocrotonic acid.” J Neurochem, 68(2), 786-94.

51. Chebib, M., Mewett, K. N., and Johnston, G. A. (1998). “GABA(C) receptor antagonists differentiate between human rho1 and rho2 receptors expressed in Xenopus oocytes.” Eur J Pharmacol, 357(2-3), 227-34.

52. Chen, K., Baram, T. Z., and Soltesz, I. (1999). “Febrile seizures in the developing brain result in persistent modification of neuronal excitability in limbic circuits.” Nat Med, 5(8), 888-94. java/Propub/medicine/nm0899_888.fulltext.

53. Chen, Y. C., Kung, S. S., Chen, B. Y., Hung, C. C., Chen, C. C., Wang, T. Y., Wu, Y. M., Lin, W. H., Tzeng, C. S., and Chow, W. Y. (2001). “Identifications, Classification, and Evolution of the Vertebrate alpha- Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazole Propionic Acid (AMPA) Receptor Subunit Genes.” J Mol Evol, 53(6), 690-702.

54. Cherubini, E., and Conti, F. (2001). “Generating diversity at GABAergic synapses.” Trends Neurosci, 24(3), 155-62.

55. Cherubini, E., Martina, M., Sciancalepore, M., and Strata, F. (1998). “GABA excites immature CA3 pyramidal cells through bicuculline-sensitive and -insensitive chloride-dependent receptors.” Perspect Dev Neurobiol, 5(2-3), 289-304.

56. Chioza, B., Wilkie, H., Nashef, L., Blower, J., McCormick, D., Sham, P., Asherson, P., and Makoff, A. J. (2001). “Association between the alpha(1a) calcium channel gene CACNA1A and idiopathic generalized epilepsy.” Neurology, 56(9), 1245-6.

57. Clements, J. D., Lester, R. A., Tong, G., Jahr, C. E., and Westbrook, G. L. (1992). “The time course of glutamate in the synaptic cleft.” Science, 258(5087), 1498-501.

58. Cleton, A., Altorf, B. A., Voskuyl, R. A., and Danhof, M. (2000). “Effect of amygdala kindling on the central nervous system effects of tiagabine: EEG effects versus brain GABA levels.” Br J Pharmacol, 130(5), 1037-44.

59. Cobb, S. R., Buhl, E. H., Halasy, K., Paulsen, O., and Somogyi, P. (1995). “Synchronization of neuronal activity in hippocampus by individual GABAergic interneurons.” Nature, 378(6552), 75-8.

60. Colquhoun, D., Jonas, P., and Sakmann, B. (1992). “Action of brief pulses of glutamate on AMPA/kainate receptors in patches from different neurones of rat hippocampal slices.” J Physiol, 458, 261-87.

61. Cossart, R., Dinocourt, C., Hirsch, J. C., Merchan-Perez, A., De Felipe, J., Ben-Ari, Y., Esclapez, M., and Bernard, C. (2001a). “Dendritic but not somatic GABAergic inhibition is decreased in experimental epilepsy.” Nat Neurosci, 4(1), 52-62.

62. Cossart, R., Esclapez, M., Hirsch, J. C., Bernard, C., and Ben-Ari, Y. (1998). “GluR5 kainate receptor activation in interneurons increases tonic inhibition of pyramidal cells.” Nat Neurosci, 1(6), 470-8.

63. Cossart, R., Tyzio, R., Dinocourt, C., Esclapez, M., Hirsch, J. C., Ben-Ari, Y., and Bernard, C. (2001b). “Presynaptic kainate receptors that enhance the release of GABA on CA1 hippocampal interneurons.” Neuron, 29(2), 497-508.

64. Costa, E. (1998). “From GABAA receptor diversity emerges a unified vision of GABAergic inhibition.” Annu Rev Pharmacol Toxicol, 38, 321-50.

65. Coulter, D. A., Huguenard, J. R., and Prince, D. A. (1989). “Specific petit mal anticonvulsants reduce calcium currents in thalamic neurons.” Neurosci Lett, 98(1), 74-8.

66. Couve, A., Moss, S. J., and Pangalos, M. N. (2000). “GABAB receptors: a new paradigm in G protein signaling.” Mol Cell Neurosci, 16(4), 296-312.

67. Dalby, N. O. (2000). “GABA-level increasing and anticonvulsant effects of three different GABA uptake inhibitors.” Neuropharmacology, 39(12), 2399-407.

68. D'Angelo, E., Nieus, T., Maffei, A., Armano, S., Rossi, P., Taglietti, V., Fontana, A., and Naldi, G. (2001). “Theta-frequency bursting and resonance in cerebellar granule cells: experimental evidence and modeling of a slow k+-dependent mechanism.” J Neurosci, 21(3), 759-70.

69. Debanne, D., Guerineau, N. C., Gahwiler, B. H., and Thompson, S. M. (1995). “Physiology and pharmacology of unitary synaptic connections between pairs of cells in areas CA3 and CA1 of rat hippocampal slice cultures.” J Neurophysiol, 73(3), 1282-94.

70. Delaney, A. J., and Sah, P. (1999). “GABA receptors inhibited by benzodiazepines mediate fast inhibitory transmission in the central amygdala.” J Neurosci, 19(22), 9698-704.

71. Delaney, A. J., and Sah, P. (2001). “Pathway-specific targeting of GABA(A) receptor subtypes to somatic and dendritic synapses in the central amygdala.” J Neurophysiol, 86(2), 717-23.

72. Dietrich, D., Kral, T., Clusmann, H., Friedl, M., and Schramm, J. (1999). “Reduced function of L-AP4-sensitive metabotropic glutamate receptors in human epileptic sclerotic hippocampus.” Eur J Neurosci, 11(3), 1109-13.

73. Dittman, J. S., and Regehr, W. G. (1997). “Mechanism and kinetics of heterosynaptic depression at a cerebellar synapse.” J Neurosci, 17(23), 9048-59.

74. Dragunow, M. (1996). “A role for immediate-early transcription factors in learning and memory.” Behav Genet, 26(3), 293-9.

75. Duprat, F., Lesage, F., Fink, M., Reyes, R., Heurteaux, C., and Lazdunski, M. (1997). “TASK, a human background K+ channel to sense external pH variations near physiological pH.” Embo J, 16(17), 5464-71.

76. During, M. J., and Spencer, D. D. (1993). “Extracellular hippocampal glutamate and spontaneous seizure in the conscious human brain.” Lancet, 341(8861), 1607-10.

77. Edwards, F. R., Harrison, P. J., Jack, J. J., and Kullmann, D. M. (1989). “Reduction by baclofen of monosynaptic EPSPs in lumbosacral motoneurones of the anaesthetized cat.” J Physiol, 416, 539-56.

78. Eghbali, M., Gage, P. W., and Birnir, B. (2000). “Pentobarbital modulates gamma-aminobutyric acid-activated single- channel conductance in rat cultured hippocampal neurons.” Mol Pharmacol, 58(3), 463-9.

79. Enz, R., Brandstatter, J. H., Hartveit, E., Wassle, H., and Bormann, J. (1995). “Expression of GABA receptor rho 1 and rho 2 subunits in the retina and brain of the rat.” Eur J Neurosci, 7(7), 1495-501.

80. Enz, R., and Cutting, G. R. (1999). “GABAC receptor rho subunits are heterogeneously expressed in the human CNS and form homo- and heterooligomers with distinct physical properties.” Eur J Neurosci, 11(1), 41-50.

81. Essrich, C., Lorez, M., Benson, J. A., Fritschy, J. M., and Luscher, B. (1998). “Postsynaptic clustering of major GABAA receptor subtypes requires the gamma 2 subunit and gephyrin.” Nat Neurosci, 1(7), 563-71.

82. Faas, G. C., Vreugdenhil, M., and Wadman, W. J. (1996). “Calcium currents in pyramidal CA1 neurons in vitro after kindling epileptogenesis in the hippocampus of the rat.” Neuroscience, 75(1), 57-67.

83. Faingold, C. L., Marcinczyk, M. J., Casebeer, D. J., Randall, M. E., Arneric, S. P., and Browning, R. A. (1994). “GABA in the inferior colliculus plays a critical role in control of audiogenic seizures.” Brain Res, 640(1-2), 40-7.

84. Feigenspan, A., and Bormann, J. (1994). “Differential pharmacology of GABAA and GABAC receptors on rat retinal bipolar cells.” Eur J Pharmacol, 288(1), 97-104.

85. Feigenspan, A., Wassle, H., and Bormann, J. (1993). “Pharmacology of GABA receptor Cl- channels in rat retinal bipolar cells.” Nature, 361(6408), 159-62.

86. Feng, H. J., Naritoku, D. K., Randall, M. E., and Faingold, C. L. (2001). “Modulation of Audiogenically Kindled Seizures by gamma-Aminobutyric Acid-Related Mechanisms in the Amygdala.” Exp Neurol, 172(2), 477-81.

87. Fisher, R. S., and Alger, B. E. (1984). “Electrophysiological mechanisms of kainic acid-induced epileptiform activity in the rat hippocampal slice.” J Neurosci, 4(5), 1312-23.

88. Frerking, M., Malenka, R. C., and Nicoll, R. A. (1998). “Synaptic activation of kainate receptors on hippocampal interneurons.” Nat Neurosci, 1(6), 479-86.

89. Frerking, M., Petersen, C. C., and Nicoll, R. A. (1999). “Mechanisms underlying kainate receptor-mediated disinhibition in the hippocampus.” Proc Natl Acad Sci U S A, 96(22), 12917-22.

90. Freund, T. F., and Buzsaki, G. (1996). “Interneurons of the hippocampus.” Hippocampus, 6(4), 347-470.

91. Freund, T. F., and Gulyas, A. I. (1997). “Inhibitory control of GABAergic interneurons in the hippocampus.” Can J Physiol Pharmacol, 75(5), 479-87.

92. Fritschy, J. M., Meskenaite, V., Weinmann, O., Honer, M., Benke, D., and Mohler, H. (1999). “GABAB-receptor splice variants GB1a and GB1b in rat brain: developmental regulation, cellular distribution and extrasynaptic localization.” Eur J Neurosci, 11(3), 761-8.

93. Fukunaga, K., Muller, D., and Miyamoto, E. (1996). “CaM kinase II in long-term potentiation.” Neurochem Int, 28(4), 343-58.

94. Fykse, E. M., and Fonnum, F. (1996). “Amino acid neurotransmission: dynamics of vesicular uptake.” Neurochem Res, 21(9), 1053-60.

95. Galarreta, M., and Hestrin, S. (1999). “A network of fast-spiking cells in the neocortex connected by electrical synapses.” Nature, 402(6757), 72-5.

96. Ganguly, K., Schinder, A. F., Wong, S. T., and Poo, M. (2001). “GABA itself promotes the developmental switch of neuronal GABAergic responses from excitation to inhibition.” Cell, 105(4), 521-32.

97. Garcia, E. P., Mehta, S., Blair, L. A., Wells, D. G., Shang, J., Fukushima, T., Fallon, J. R., Garner, C. C., and Marshall, J. (1998). “SAP90 binds and clusters kainate receptors causing incomplete desensitization.” Neuron, 21(4), 727-39.

98. Garcia-Cairasco, N., Doretto, M. C., Ramalho, M. J., Antunes-Rodrigues, J., and Nonaka, K. O. (1996). “Audiogenic and audiogenic-like seizures: locus of induction and seizure severity determine postictal prolactin patterns.” Pharmacol Biochem Behav, 53(3), 503-10.

99. Gaspary, H. L., Wang, W., and Richerson, G. B. (1998). “Carrier-mediated GABA release activates GABA receptors on hippocampal neurons.” J Neurophysiol, 80(1), 270-81.

100. Gereau, R. W. t., and Conn, P. J. (1995). “Multiple presynaptic metabotropic glutamate receptors modulate excitatory and inhibitory synaptic transmission in hippocampal area CA1.” J Neurosci, 15(10), 6879-89.

101. Ghauri, M., Chapman, A. G., and Meldrum, B. S. (1996). “Convulsant and anticonvulsant actions of agonists and antagonists of group III mGluRs.” Neuroreport, 7(9), 1469-74.

102. Gilbert, M. E., and Mack, C. M. (1990). “The NMDA antagonist, MK-801, suppresses long-term potentiation, kindling, and kindling-induced potentiation in the perforant path of the unanesthetized rat.” Brain Res, 519(1-2), 89-96.

103. Goddard, G. V., McIntyre, D. C., and Leech, C. K. (1969). “A permanent change in brain function resulting from daily electrical stimulation.” Exp Neurol, 25(3), 295-330.

104. Granata, A. R. (2001). “Effects of gamma-aminobutyric acid on putative sympatho-excitatory neurons in the rat rostral ventrolateral medulla in vitro. Intracellular study.” Neurosci Lett, 300(1), 49-53.

105. Greka, A., Koolen, J. A., Lipton, S. A., and Zhang, D. (1998). “Cloning and characterization of mouse GABA(C) receptor subunits.” Neuroreport, 9(2), 229-32.

106. Grosshans, D. R., Clayton, D. A., Coultrap, S. J., and Browning, M. D. (2002). “LTP leads to rapid surface expression of NMDA but not AMPA receptors in adult rat CA1.” Nat Neurosci, 5(1), 27-33.

107. Gulyas, A. I., Hajos, N., and Freund, T. F. (1996). “Interneurons containing calretinin are specialized to control other interneurons in the rat hippocampus.” J Neurosci, 16(10), 3397-411.

108. Gurley, D., Amin, J., Ross, P. C., Weiss, D. S., and White, G. (1995). “Point mutations in the M2 region of the alpha, beta, or gamma subunit of the GABAA channel that abolish block by picrotoxin.” Receptors Channels, 3(1), 13-20.

109. Hablitz, J. J., and Heinemann, U. (1987). “Extracellular K+ and Ca2+ changes during epileptiform discharges in the immature rat neocortex.” Brain Res, 433(2), 299-303.

110. Hackam, A. S., Wang, T. L., Guggino, W. B., and Cutting, G. R. (1998). “Sequences in the amino termini of GABA rho and GABA(A) subunits specify their selective interaction in vitro.” J Neurochem, 70(1), 40-6.

111. Hajos, N., Nusser, Z., Rancz, E. A., Freund, T. F., and Mody, I. (2000). “Cell type- and synapse-specific variability in synaptic GABAA receptor occupancy.” Eur J Neurosci, 12(3), 810-8.

112. Hausser, M., and Clark, B. A. (1997). “Tonic synaptic inhibition modulates neuronal output pattern and spatiotemporal synaptic integration.” Neuron, 19(3), 665-78.

113. Hayashi, Y., Momiyama, A., Takahashi, T., Ohishi, H., Ogawa-Meguro, R., Shigemoto, R., Mizuno, N., and Nakanishi, S. (1993). “Role of a metabotropic glutamate receptor in synaptic modulation in the accessory olfactory bulb.” Nature, 366(6456), 687-90.

114. Heinemann, U., Konnerth, A., Pumain, R., and Wadman, W. J. (1986). “Extracellular calcium and potassium concentration changes in chronic epileptic brain tissue.” Adv Neurol, 44, 641-61.

115. Hellier, J. L., Patrylo, P. R., Buckmaster, P. S., and Dudek, F. E. (1998). “Recurrent spontaneous motor seizures after repeated low-dose systemic treatment with kainate: assessment of a rat model of temporal lobe epilepsy.” Epilepsy Res, 31(1), 73-84.

116. Hertz, L., Peng, L., and Lai, J. C. (1998). “Functional studies in cultured astrocytes.” Methods, 16(3), 293-310.

117. Heuss, C., Scanziani, M., Gahwiler, B. H., and Gerber, U. (1999). “G-protein-independent signaling mediated by metabotropic glutamate receptors.” Nat Neurosci, 2(12), 1070-7. java/Propub/neuro/nn1299_1070.fulltext java/Propub/neuro/nn1299_1070.abstract.

118. Hevers, W., and Luddens, H. (2002). “Pharmacological heterogeneity of gamma-aminobutyric acid receptors during development suggests distinct classes of rat cerebellar granule cells in situ.” Neuropharmacology, 42(1), 34-47.

119. Hill, D. R., Bowery, N. G., and Hudson, A. L. (1984). “Inhibition of GABAB receptor binding by guanyl nucleotides.” J Neurochem, 42(3), 652-7.

120. Holscher, C. (1999). “Synaptic plasticity and learning and memory: LTP and beyond.” J Neurosci Res, 58(1), 62-75.

121. Huang, E. P. (1998). “Synaptic plasticity: going through phases with LTP.” Curr Biol, 8(10), R350-2.

122. Hubner, C. A., Stein, V., Hermans-Borgmeyer, I., Meyer, T., Ballanyi, K., and Jentsch, T. J. (2001). “Disruption of KCC2 reveals an essential role of K-Cl cotransport already in early synaptic inhibition.” Neuron, 30(2), 515-24.

123. Huguenard, J. R. (1998). “Anatomical and physiological considerations in thalamic rhythm generation.” J Sleep Res, 7(Suppl 1), 24-9.

124. Isaac, J. T., Nicoll, R. A., and Malenka, R. C. (1999). “Silent glutamatergic synapses in the mammalian brain.” Can J Physiol Pharmacol, 77(9), 735-7.

125. Isaacson, J. S. (2000). “Spillover in the spotlight.” Curr Biol, 10(13), R475-7.

126. Isaacson, J. S., Solis, J. M., and Nicoll, R. A. (1993). “Local and diffuse synaptic actions of GABA in the hippocampus.” Neuron, 10(2), 165-75.

127. Isokawa, M., Levesque, M. F., Babb, T. L., and Engel, J., Jr. (1993). “Single mossy fiber axonal systems of human dentate granule cells studied in hippocampal slices from patients with temporal lobe epilepsy.” J Neurosci, 13(4), 1511-22.

128. Jackson, M. F., Esplin, B., and Capek, R. (1999a). “Activity-dependent enhancement of hyperpolarizing and depolarizing gamma-aminobutyric acid (GABA) synaptic responses following inhibition of GABA uptake by tiagabine.” Epilepsy Res, 37(1), 25-36.

129. Jackson, M. F., Esplin, B., and Capek, R. (1999b). “Inhibitory nature of tiagabine-augmented GABAA receptor-mediated depolarizing responses in hippocampal pyramidal cells.” J Neurophysiol, 81(3), 1192-8.

130. Jansson, A., Lippoldt, A., Mazel, T., Bartfai, T., Ogren, S. O., Sykova, E., Agnati, L. F., and Fuxe, K. (2000). “Long distance signalling in volume transmission. Focus on clearance mechanisms.” Prog Brain Res, 125, 399-413.

131. Jefferys, J. G. (1990). “Basic mechanisms of focal epilepsies.” Exp Physiol, 75(2), 127-62.

132. Jensen, K., and Mody, I. (2001). “L-type Ca2+ channel-mediated short-term plasticity of GABAergic synapses.” Nat Neurosci, 4(10), 975-6.

133. Jobe, P. C., and Laird, H. E. (1981). “Neurotransmitter abnormalities as determinants of seizure susceptibility and intensity in the genetic models of epilepsy.” Biochem Pharmacol, 30(23), 3137-44.

134. Johnston, G. A. (1996). “GABAA receptor pharmacology.” Pharmacol Ther, 69(3), 173-98.

135. Jonas, P., Major, G., and Sakmann, B. (1993). “Quantal components of unitary EPSCs at the mossy fibre synapse on CA3 pyramidal cells of rat hippocampus.” J Physiol, 472, 615-63.

136. Jones, A., Korpi, E. R., McKernan, R. M., Pelz, R., Nusser, Z., Makela, R., Mellor, J. R., Pollard, S., Bahn, S., Stephenson, F. A., Randall, A. D., Sieghart, W., Somogyi, P., Smith, A. J., and Wisden, W. (1997). “Ligand-gated ion channel subunit partnerships: GABAA receptor alpha6 subunit gene inactivation inhibits delta subunit expression.” J Neurosci, 17(4), 1350-62.

137. Jones, K. A., Borowsky, B., Tamm, J. A., Craig, D. A., Durkin, M. M., Dai, M., Yao, W. J., Johnson, M., Gunwaldsen, C., Huang, L. Y., Tang, C., Shen, Q., Salon, J. A., Morse, K., Laz, T., Smith, K. E., Nagarathnam, D., Noble, S. A., Branchek, T. A., and Gerald, C. (1998). “GABA(B) receptors function as a heteromeric assembly of the subunits GABA(B)R1 and GABA(B)R2.” Nature, 396(6712), 674-9.

138. Jones, M. V., Jonas, P., Sahara, Y., and Westbrook, G. L. (2001). “Microscopic kinetics and energetics distinguish gaba(a) receptor agonists from antagonists.” Biophys J, 81(5), 2660-70.

139. Jouvenceau, A., Eunson, L. H., Spauschus, A., Ramesh, V., Zuberi, S. M., Kullmann, D. M., and Hanna, M. G. (2001). “Human epilepsy associated with dysfunction of the brain P/Q-type calcium channel.” Lancet, 358(9284), 801-7.

140. Kamiya, H., and Ozawa, S. (1999). “Dual mechanism for presynaptic modulation by axonal metabotropic glutamate receptor at the mouse mossy fibre-CA3 synapse.” J Physiol, 518(Pt 2), 497-506.

141. Kamiya, H., and Ozawa, S. (2000). “Kainate receptor-mediated presynaptic inhibition at the mouse hippocampal mossy fibre synapse.” J Physiol, 523 Pt 3, 653-65.

142. Kamphuis, W., Hendriksen, H., Diegenbach, P. C., and Lopes da Silva, F. H. (1995). “N-methyl-D-aspartate and kainate receptor gene expression in hippocampal pyramidal and granular neurons in the kindling model of epileptogenesis.” Neuroscience, 67(3), 551-9.

143. Kavanaugh, M. P., Arriza, J. L., North, R. A., and Amara, S. G. (1992). “Electrogenic uptake of gamma-aminobutyric acid by a cloned transporter expressed in Xenopus oocytes.” J Biol Chem, 267(31), 22007-9.

144. Ketelaars, S. O., Gorter, J. A., van Vliet, E. A., Lopes da Silva, F. H., and Wadman, W. J. (2001). “Sodium currents in isolated rat CA1 pyramidal and dentate granule neurones in the post-status epilepticus model of epilepsy.” Neuroscience, 105(1), 109-20.

145. Khakh, B. S., and Henderson, G. (2000). “Modulation of fast synaptic transmission by presynaptic ligand-gated cation channels.” J Auton Nerv Syst, 81(1-3), 110-21.

146. Kiesmann, M., Marescaux, C., Vergnes, M., Micheletti, G., Depaulis, A., and Warter, J. M. (1988). “Audiogenic seizures in Wistar rats before and after repeated auditory stimuli: clinical, pharmacological, and electroencephalographic studies.” J Neural Transm, 72(3), 235-44.

147. Klapstein, G. J., Meldrum, B. S., and Mody, I. (1999). “Decreased sensitivity to Group III mGluR agonists in the lateral perforant path following kindling.” Neuropharmacology, 38(7), 927-33.

148. Kohling, R., Straub, H., and Speckmann, E. J. (2000). “Differential involvement of L-type calcium channels in epileptogenesis of rat hippocampal slices during ontogenesis.” Neurobiol Dis, 7(4), 471-82.

149. Kohr, G., De Koninck, Y., and Mody, I. (1993). “Properties of NMDA receptor channels in neurons acutely isolated from epileptic (kindled) rats.” J Neurosci, 13(8), 3612-27.

150. Koulen, P., Brandstatter, J. H., Enz, R., Bormann, J., and Wassle, H. (1998). “Synaptic clustering of GABA(C) receptor rho-subunits in the rat retina.” Eur J Neurosci, 10(1), 115-27.

151. Koulen, P., Kuhn, R., Wassle, H., and Brandstatter, J. H. (1999). “Modulation of the intracellular calcium concentration in photoreceptor terminals by a presynaptic metabotropic glutamate receptor.” Proc Natl Acad Sci U S A, 96(17), 9909-14.

152. Kullmann, D. M. (1999). “Synaptic and extrasynaptic roles of glutamate in the mammalian hippocampus.” Acta Physiol Scand, 166(2), 79-83.

153. Kullmann, D. M. (2000). “Spillover and synaptic cross talk mediated by glutamate and GABA in the mammalian brain.” Prog Brain Res, 125, 339-51.

154. Kullmann, D. M., and Asztely, F. (1998). “Extrasynaptic glutamate spillover in the hippocampus: evidence and implications.” Trends Neurosci, 21(1), 8-14.

155. Kullmann, D. M., Asztely, F., and Walker, M. C. (2000). “The role of mammalian ionotropic receptors in synaptic plasticity: LTP, LTD and epilepsy.” Cell Mol Life Sci, 57(11), 1551-61.

156. Kuner, R., Kohr, G., Grunewald, S., Eisenhardt, G., Bach, A., and Kornau, H. C. (1999). “Role of heteromer formation in GABAB receptor function.” Science, 283(5398), 74-7.

157. Kunishima, N., Shimada, Y., Tsuji, Y., Sato, T., Yamamoto, M., Kumasaka, T., Nakanishi, S., Jingami, H., and Morikawa, K. (2000). “Structural basis of glutamate recognition by a dimeric metabotropic glutamate receptor.” Nature, 407(6807), 971-7.

158. Kusama, T., Spivak, C. E., Whiting, P., Dawson, V. L., Schaeffer, J. C., and Uhl, G. R. (1993). “Pharmacology of GABA rho 1 and GABA alpha/beta receptors expressed in Xenopus oocytes and COS cells.” Br J Pharmacol, 109(1), 200-6.

159. Lehre, K. P., and Danbolt, N. C. (1998). “The number of glutamate transporter subtype molecules at glutamatergic synapses: chemical and stereological quantification in young adult rat brain.” J Neurosci, 18(21), 8751-7.

160. Lerma, J., Herranz, A. S., Herreras, O., Abraira, V., and Martin del Rio, R. (1986). “In vivo determination of extracellular concentration of amino acids in the rat hippocampus. A method based on brain dialysis and computerized analysis.” Brain Res, 384(1), 145-55.

161. Lerma, J., Morales, M., Vicente, M. A., and Herreras, O. (1997). “Glutamate receptors of the kainate type and synaptic transmission.” Trends Neurosci, 20(1), 9-12.

162. Lerma, J., Paternain, A. V., Naranjo, J. R., and Mellstrom, B. (1993). “Functional kainate-selective glutamate receptors in cultured hippocampal neurons.” Proc Natl Acad Sci U S A, 90(24), 11688-92.