Механизмы фокального эпилептогенеза

Эпилепсия широко распространенное заболевание. Им страдают около 0,5 % человеческой популяции (Sander and Shorvon 1996). Исследования этого заболевания имеют длительную историю. Еще в 1881 году Gowers писал об эпилепсии: “Abnormal discharges are due to potentiation of excitatory mechanisms or due to failure of intrinsic cerebral inhibitory systems” (Патологические разряды возникают благодаря потенциации возбуждающих механизмов или из-за нарушения внутримозговых тормозных систем). С тех пор эта парадигма не претерпела значительных изменений.

Исследования эпилептогенеза

В настоящее время, исследования событий, происходящих в эпилептическом мозге, проводятся в большом числе лабораторий по всему миру. За последние годы был достигнут определенный прогресс в этом направлении. Показаны изменения в клеточном составе (в частности гибель клеток – (Bernard et al. 2000)), составе рецепторов (Schwarzer et al. 1997), возбудимости мембран (Ketelaars et al. 2001) и синаптической пластичности (Kullmann et al. 2000) при эпилептогенезе. Однако, трудно представить, что все эти события должны произойти одновременно, чтобы мозг стал эпилептическим. В данном случае, необходимо четко разделить причину и следствия заболевания. К сожалению, до настоящего времени причина, инициирующая эпилептогенез, не вполне ясна.

В лабораторных условиях разработан целый ряд экспериментальных моделей in vivo и in vitro. Для создания судорожной активности у животных или электрографической эпилептиформной активности в срезах мозга используются фармакологические препараты (агонисты, антагонисты, модуляторы) повышающие возбудимость или снижающие торможение нейрональной сети (Schwartzkroin 1986). Этот подход дает свои результаты, зачастую определяемые типом воздействия. Однако, значимость их для понимания механизмов заболевания сомнительна.

В качестве эпилептогенных воздействий рассматриваются изменения ионного состава внеклеточной среды. К эпилептиформной пачечной активности приводит повышение внеклеточной концентрации калия, которое оказывает деполяризующий эффект на клетки (McBain 1994; McBain 1995). Электрографическая судорожная активность возникает также при снижении концентрации магния, которое приводит к активации кальциевого тока в нейроны (Tancredi et al. 1988).

Вероятно, одной из самых удачных экспериментальных моделей in vivo является киндлинг (“раскачка”) (Goddard et al. 1969). Его идея заключается в периодической высокочастотной стимуляции чувствительных к эпилептогенезу областей мозга (в частности, гиппокампа) подпороговыми для развития судорог стимулами (Lothman and Williamson 1994; McNamara et al. 1985). Эпизоды стимуляции следуют с интервалом (в зависимости от протокола) от нескольких часов до суток. При этом с каждой последующей стимуляцией мозг становится более чувствительным к развитию судорожной активности. После окончания эпизодов стимуляции состояние повышенной чувствительности к судорожной активности длится месяцами. Преимущество этого подхода заключается в том, что более физиологичная, чем фармакологические воздействия, электрическая стимуляция приводит к долговременным изменениям в мозге. Эти изменения можно изучать в течение длительного времени после отмены эпилептогенного стимула, что позволяет получить данные не только о событиях, происходящих при судорожной активности, но и механизмах их поддержания.

Наконец, разработан ряд генетических моделей эпилептогенеза. Получены животные, обладающие склонностью к судорожной активности. Одной из таких моделей являются крысы, впадающие в судороги при предъявлении звукового стимула (Garcia-Cairasco et al. 1996). В России на базе крыс линии Вистар были выведены животные обладающие судорожной реакцией на звуковые стимулы (линия Крушинского-Молодкиной) (Батуев и др., 1997). Тем не менее, в клинической практике не было описано аудиогенной эпилепсии у человека, что несколько ограничивает использование данных полученных в этих моделях (Dr. A. Wurz, personal communucation).

Интенсивная работа ведется при клинических исследованиях эпилепсии на человеке. Для этого проводят электрические энцефалографические и компьютерные томографические исследования. Для исследований in vitro используются срезы левого или правого гиппокампа, полученные в результате его хирургического удаления. Такая операция является в настоящее время рутинной в случае парциальной эпилепсии левой или правой височной доли (Isokawa et al. 1993; Schroder et al. 2000; Schwartzkroin 1986; Tursky et al. 1976). Однако, сложность in vitro исследований на ткани человека заключается в фактическом отсутствии контроля (здоровой ткани для сравнения). Другим подходом исследований на человеке является генетический анализ ДНК, полученной из крови. Исследования ДНК пациентов с эпилепсией указывает на наличие у них мутаций в субъединицах калиевых (Spauschus et al. 1999) и кальциевых, в частности, P/Q типа (Jouvenceau et al. 2001) каналов. Эти каналы, находящиеся в большинстве клеток мозга, играют важную роль в возбудимости нейрональной сети и кальциевом гомеостазе. Функциональные нарушения в данных каналах в силу их широкой распространенности способны произвести изменения во всех системах мозга и сдвинуть баланс в сторону его гипервозбудимости.