Тормозные механизмы в эпилептогенезе

ГАМКергические механизмы претерпевают значительные изменения при эпилептогенезе. Известно, что при некоторых генетических формах предрасположенности к судорожной активности наблюдается снижение эффективности ГАМКергического торможения (Faingold et al. 1994; Jobe and Laird 1981; Веретенников с соавт. 1996). В экспериментальных моделях эпилептогегеза происходят изменения субъединичного состава ГАМКергических рецепторов (Brooks-Kayal et al. 1998; Schwarzer et al. 1997), эффективности высвобождения и обратного захвата ГАМК (Treiman 2001). Однако, вопрос о том, повышается или снижается ГАМКергическое торможение при эпилептогенезе остается спорным (Mody 1998). Общий принцип сводится приблизительно к следующему: острые, длительные судороги приводят к снижению торможения, тогда как в хронических моделях происходит его увеличение. В хронических моделях увеличивается число ГАМКергических рецепторов в синапсах (Nusser et al. 1998a) и число самих синапсов (Prince and Jacobs 1998). В некоторых случаях наблюдается увеличение пресинаптического высвобождения ГАМК (Chen et al. 1999).

Как указывалось выше, тормозные интернейроны могут принимать участие в синхронизации эпилептиформной активности за счет ребаунд эффекта в группе возбуждающих клеток, которые они одновременно иннервируют. В гиппокампе и других структурах коры тормозные интернейроны имеют сильноразветвленные связи со многими пирамидными нейронами, которые, в свою очередь, возбуждают эти интернейроны посредством возвратных коллатералей аксонов (Mody et al. 1994). Таким образом, организуется система с положительной обратной связью, способная поддерживать эпилептиформную активность.

Однако, если роль синаптической формы торможения в эпилептогенезе активно обсуждается, то роль тонического изучена слабо. Можно предположить, что при повышенной активности нейронов внеклеточная концентрация ГАМК повышается за счет синаптического возбуждения интернейронов и высвобождения ими этого нейропередатчика. Повышение внеклеточной концентрации тормозного нейропередатчика снижает общую возбудимость нейрональной сети за счет тонического торможения. Эти события представляют собой внутренний защитный механизм против эпилептогенеза. Возможность данной схемы подтверждается тем, что антиэпилептический препарат – тиагабин, увеличивает внеклеточную концентрацию ГАМК, блокируя ее обратный захват (uptake) (Morimoto et al. 1997).

Таким образом, при эпилептогенезе наблюдаются существенные изменения как в возбуждающей глутаматергической, так и тормозной ГАМКергической системах нейропередачи. Важную роль в изменении эффективности глутаматергической нейропередачи и в эпилептогенезе играет NMDA подтип глутаматергических рецепторов. Недавно было продемонстрировано, что активация L-типа Ca²⁺ каналов может приводить к пластическим изменениям в ГАМКергических синапсах (Jensen and Mody 2001). Другие данные указывают, что сами изменения в кальциевой проводимости играют ключевую роль в эпилептогенезе (Chaisewikul et al. 2001; Pal et al. 2001; Tashiro et al. 2002). Наконец, были продемонстрированы мутации в кальциевых каналах при клинических случаях эпилепсии (Burgess and Noebels 2000; Chioza et al. 2001; Jouvenceau et al. 2001).

Исходя из вышеизложенного, следующей задачей представленной диссертационной работы была оценка роли NMDA рецептор зависимого (связанного с модуляцией эффективности возбуждающей глутаматергической передачи) и зависимого от L-типа кальциевых каналов (связанного с модуляцией эффективности тормозной ГАМКергической передачи и возбудимостью внесинаптической мембраны нейронов) входов Ca²⁺ для генерации пачечной активности в гиппокампе.