Схема 32. Патогенез прогрессирующего системного склероза (склеродермии)

 

■ Таким образом, в основе прогрессирующего системного скле­роза лежат различные иммунные нарушения, выраженный фиб­роз и изменения микроциркуляторного русла. Хотя антигены, за­пускающие аутоиммунный ответ, и не идентифицированы, уста­новлено, что именно иммунологические механизмы вызывают развитие фиброза с помощью цитокинов, которые активируют фибробласты, или посредством повреждения мелких кровенос­ных сосудов, либо благодаря обоим механизмам.

Воспалительные миопатии. Это гетерогенная группа заболеваний, характеризующихся иммунологически обу­словленным воспалением скелетных мышц. К ним относятся дер-матомиозит и полимиозит, которые могут развиваться сами по себе или сочетаться с другими иммунологически обусловленны­ми болезнями, обычно с прогрессирующим системным склеро­зом.

Дерматомиозит характеризуется поражением кожи и скелет­ных мышц, встречается у детей и взрослых. Классическая сыпь при этом заболевании возникает в виде сиреневых или обесцве­ченных участков на верхних веках и сопровождается периорбитальным отеком. Нередко появляются шелушащиеся эритематозные высыпания или темно-красные пятна на суставах и лок­тях. Мышечная слабость развивается медленно, бывает двусто­ронней симметричной и обычно вначале поражает проксималь­ные мышцы, поэтому первыми симптомами заболевания бывают затруднения при вставании со стула и ходьбе вверх. Движения, контролируемые дистальными мышцами, страдают позже. Ино­гда, чаще у детей, возможны внемышечные проявления болезни в виде изъязвлений в желудочно-кишечном тракте и обызвеств­лений мягких тканей.

При полимиозите, так же как при дерматомиозите, поража­ются симметричные проксимальные мышцы. Однако при полимиозите нет кожных проявлений. Он встречается главным обра­зом у взрослых.

Этиология и патогенез. Этиология воспалительных миопатии неизвестна, но повреждение тканей, видимо, обусловлено иммун­ными механизмами.

При дерматомиозите основной мишенью служат капилляры. Микроциркуляторное русло атакуют антитела и компоненты комплемента, вызывая появление фокусов некроза миоцитов. При полимиозите, наоборот, возникают повреждения, опосредо­ванные клетками. Около поврежденных мышечных волокон найдены CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты и макрофаги, а экспрессия HLA-антигенов I класса увеличена на сарколемме нормальных мышечных волокон.

Как и при других аутоиммунных заболеваниях, при воспали­тельных миопатиях выявляются антитела.

Диагностика миозита основана на клинических симптомах, Данных электромиографии и биопсии.

Смешанные заболевания соединительной ^ткани. Описаны у тех больных, у которых сочетаются симпто­мы СКВ, полимиозита и прогрессирующего системного склеро­за, а серологически наблюдается высокий титр антител к рибонуклеопротеидам. При этих заболеваниях страдают почки; эффек­тивно лечение кортикостероидами.

Для смешанных заболеваний соединительной ткани характер­ны артрит, опухание рук, феномен Рейно, аномальная подвиж­ность пищевода, миозит, лейкопения и анемия, лихорадка, лимфаденопатия и гипергаммаглобулинемия.

СИНДРОМЫ ИММУННОГО ДЕФИЦИТА

• Иммунодефицитные заболевания — состояния, обусловлен­ные выпадением одного или нескольких компонентов иммунитета.

Синдром иммунного дефицита по сути представляет собой эксперимент природы, который еще раз убеждает в сложности устройства иммунной системы.

Все иммунодефициты делят на первичные, которые поч­ти всегда детерминированы генетически, и вторичные, свя­занные с осложнениями инфекционных заболеваний, нарушен­ным всасыванием, старением, побочными эффектами иммуносупрессии, облучением, химиотерапией и других аутоиммунных бо­лезней.

Первичные иммунодефициты. Это генетически детерминиро­ванные заболевания. Они поражают специфический иммунитет (гуморальный и клеточный) или неспецифические механизмы за­щиты хозяина, обусловленные комплементом и клетками (фаго­цитами или естественными киллерами). Хотя большинство иммунодефицитов встречается довольно редко, некоторые из них, на­пример дефицит IgA, довольно-таки распространены, особенно у детей. Обычно первичные иммунодефициты проявляются в дет­стве в возрасте между 6 мес и 2 годами повышенной чувствитель­ностью и рецидивирующими инфекционными заболеваниями.

Агаммаглобулинемия Брутона, сцепленная с Х-хромосомой. Является одним из самых распространенных первичных иммунодефицитов и характеризуется фактическим отсутствием сыворо­точных иммуноглобулинов, хотя IgG могут быть обнаружены, в незначительном количестве. Это заболевание связано с Х-хромо­сомой и встречается у лиц мужского пола. Тяжелые рецидивиру­ющие инфекции начинаются обычно в возрасте 8—9 мес, когда ребенок перестает получать материнские иммуноглобулины. Ча­ще всего представлены пиогенные микроорганизмы (стафило­кокки, Haemophilus influenzae). Больные страдают рецидивирую­щими конъюнктивитом, фарингитом, средним отитом, бронхи­том, пневмонией и кожными инфекциями. С большинством ви­русных и грибковых инфекций организм больного справляется успешно, так как клеточный иммунитет не нарушен. Вместе с тем существует особый риск развития связанного с вакцинацией полиомиелита и эховирусного энцефалита, а также пневмоцистной пневмонии. Персистирующая лямблиозная инфекция приво­дит к нарушению всасывания.

При болезни Брутона чаще развиваются аутоиммунные бо­лезни. У половины детей встречаются заболевание типа ревмато­идного артрита, а также системная красная волчанка, дерматомиозит и другая аутоиммунная патология.

В костном мозге находят нормальное содержание пре-В-лимфоцитов, представляющих собой крупные лимфоидные клетки с IgM в цитоплазме, но без иммуноглобулинов на поверхности клетки; фактически отсутствуют В-лимфоциты, за исключением редких случаев. Лимфатические узлы и селезенка не имеют гер­минативных центров, а в лимфатических узлах, селезенке, кост­ном мозге и соединительной ткани отсутствуют плазматические клетки. Небные миндалины особенно плохо развиты или руди­ментарны. В то же время количество циркулирующих и ткане­вых Т-лимфоцитов, функция которых не изменена, остается в норме.

Общий вариабельный иммунодефицит. Представляет собой гетерогенную группу заболеваний. Он может быть врожденным или приобретенным, спорадическим или семейным (с непостоян­ным типом наследования). Для всех пациентов характерна гипогаммаглобулинемия, обычно связанная с дефектом всех классов антител, но иногда только IgG. Причины иммунодефицита могут быть различными. В противоположность агаммаглобулинемии Брутона у большинства больных содержание В-лимфоцитов в крови и лимфоидной ткани нормальное. Однако эти В-клетки не могут дифференцироваться в плазматические клетки. В боль­шинстве случаев дефект состоит в терминальной дифференцировке В-лимфоцитов, в результате чего они не могут секретировать нормальное количество иммуноглобулинов даже тогда, ко­гда имеются хелперные Т-лимфоциты, а потенциальные супрессорные Т-лимфоциты отсутствуют.

Молекулярная основа аномальной дифференцировки В-лим­фоцитов может быть различной. У некоторых больных возника­ют мутации, которые влияют на экспрессию иммуноглобулиновых генов, у других — дефектные В-лимфоциты, так же как и Функциональные аномалии СD4⁺-лимфоцитов (хелперов) или СD8⁺Т-лимфоцитов (супрессоров), причем количество CD4+T-лимфоцитов может быть нормальным, но они продуцируют сни­женное количество ИЛ-2 и 7-интерферона (ИФН-γ)- В связи с тем что цитокины необходимы для секреции иммуноглобулинов, указанные дефекты Т-лимфоцитов приводят к гипогаммаглобулинемии. У других больных речь идет не об отсутствии Т-лимфоцитов, а скорее об абсолютном увеличении количества CD8+T-лимфоцитов, которые могут подавлять секрецию антител нор­мальными В-лимфоцитами. Получены данные о генетичес­кой предрасположенности к общему вариабельному иммуноде­фициту.

Клинически заболевание проявляется рецидивирующими ин­фекциями. Помимо бактериальных инфекций, эти больные стра­дают тяжелыми энтеровирусными инфекциями, рецидивирую­щим герпесом и персистирующей диареей, вызванной лямблиями. Гистологически наблюдается гиперплазия В-клеточных уча­стков лимфоидной ткани (лимфоидных фолликулов в лимфати­ческих узлах, селезенке и кишечнике). Расширение этих зон от­ражает, видимо, дефектную иммунорегуляцию: В-лимфоциты пролиферируют в ответ на антиген, но вследствие нарушенной продукции антител торможение пролиферации посредством IgG отсутствует.

У этих больных высока частота аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, пернициозную и гемолитиче­скую анемию, и составляет примерно 20 %.

Изолированный дефицит IgA. Широко распространен. Для заболевания характерен очень низкий уровень как сывороточно­го, так и секреторного IgA. Иммунодефицит может быть семей­ным или приобретенным после токсоплазмоза, кори либо неко­торых других вирусных инфекций. В связи с тем что IgA являет­ся основным иммуноглобулином внешней секреции, при его де­фиците нарушается защита слизистых оболочек и развиваются инфекции дыхательной, желудочно-кишечной и мочеполовой си­стем. Больные нередко страдают синопульмональными инфек­циями и диареей. У пациентов с дефицитом IgA аллергия респи­раторного тракта и различные аутоиммунные болезни, особенно системная красная волчанка и ревматоидный артрит, встречают­ся очень часто. Причина повышенной частоты аутоиммунных и аллергических заболеваний неизвестна.

Основной причиной этого иммунодефицита является дефект дифференцировки В-лимфоцитов, продуцирующих IgA. У боль­шинства больных с селективным дефицитом IgA количество IgA-положительных В-лимфоцитов нормальное, но большинство из них экспрессируют незрелый фенотип, который характеризуется коэкспрессией поверхностных IgD и IgM. Лишь немногие из этих клеток способны in vitro трансформироваться в IgA-плазматические клетки. Сывороточные антитела к IgA обнаружены прибли­зительно у 40 % больных, что необходимо учитывать при перели­вании крови, так как при попадании в организм больного крови, содержащей нормальное количество IgA, у него может развиться тяжелая, даже фатальная, анафилактическая реакция.

Синдром Ди Джорджи (гипоплазия вилочковой железы). Это пример селективного Т-лимфоцитарного дефицита, появление которого связано с нарушением развития 3-го и 4-го глоточных карманов, дающих начало вилочковой железе, околощитовид­ным железам, некоторым светлым клеткам щитовидной железы к ультимобранхиальному телу. Таким образом, у этих больных

отсутствует клеточный иммунный ответ (вследствие гипоплазии _йли отсутствия вилочковой железы), развиваются тетания (от­сутствие околощитовидных желез) и врожденные дефекты серд­ца и крупных сосудов. Кроме того, внешний вид рта, ушей и лица может быть изменен. При отсутствии клеточного иммунитета уровень циркулирующих Т-лимфоцитов низкий и защита против некоторых грибковых и вирусных инфекций слабая. Количество плазматических клеток в лимфоидной ткани нормальное, но тимусзависимые паракортикальные зоны лимфатических узлов и периартериолярных оболочек в селезенке отсутствуют. Содер­жание иммуноглобулинов в норме.

Синдром Ди Джорджи не относится к числу генетически де­терминированных заболеваний, но, по-видимому, является ре­зультатом внутриматочного повреждения плода на 8-й неделе бе­ременности.

Тяжелые комбинированные иммунодефицитные заболева­ния. Характеризуются комбинированным В- и Т-лимфоцитарным дефектом. Больные дети страдают от тяжелых рецидивиру­ющих инфекций, вызываемые Candida albicans, Pneumocystis carinii, Pseudomonas, а также цитомегаловирусом, вирусом ветря­ной оспы и многими бактериями. Без пересадки костного мозга смерть наступает в первые годы жизни.

В зависимости от локализации мутантного гена и природы ге­нетического дефекта различают два типа наследования: аутосомно-рецессивный и рецессивный, связанный с Х-хромосомой.

Приблизительно у 40 % пациентов с аутосомно-рецессивными формами заболевания отсутствует фермент аденозиндеаминаза, дефицит которого ведет к накоплению деоксиаминазина и его производных, которые особенно токсичны для незрелых лимфо­цитов, в первую очередь Т-лимфоцитов. Следовательно, количе­ство Т-лимфоцитов может быть заметно снижено в тяжелых слу­чаях. Реже при аутосомно-рецессивном типе этого заболевания встречается дефект активации Т-лимфоцитов. У этих больных содержание Т-клеток нормальное, однако существует дефицит одного из видов молекул, которые участвуют в активации Т-лим­фоцитов.

Рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой, встречается приблизительно у 50 % больных. У них происходит мутация, которая воздействует на белок, являющийся рецептора­ми для ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-7.

Характер морфологических изменений зависит от вида гене­тического дефекта. При двух наиболее распространенных фор­мах иммунодефицита (отсутствие аденозиндеаминазы и мутация рецепторов) вилочковая железа маленькая, лишена лимфоидных клеток. В других случаях лимфоидная ткань гипопластична с заметным уменьшением размеров зон Т-клеток, а в некоторых слу­чаях — как Т-, так и В-зон.

Иммунодефицит с тромбоцитопенией и экземой (синдром Вискотта — Олдрича). Это рецессивное, связанное с Х-хромосомой заболевание, которое характеризуется тромбоцитопенией, экземой, уязвимостью к рецидивирующей инфекции и рано за­канчивается смертью. Вилочковая железа морфологически нор­мальна, однако наблюдается прогрессирующее вторичное исто­щение Т-лимфоцитов в периферической крови и паракортикальных (тимусзависимых) зонах лимфатических узлов с вариабель­ным снижением клеточного иммунитета. Ответы на такие белко­вые антигены, как столбнячный и дифтерийный токсин, могут быть нормальными, однако классически они свидетельствуют о слабом антигенном ответе на полисахаридные антигены. Уро­вень IgM в сыворотке низкий, a IgG — обычно нормальный. Па­радоксально возрастает уровень IgA и IgE. У больных часто раз­виваются злокачественные лимфомы.

Генетический дефицит системы комплемента. Описан для всех компонентов данной системы и двух ее ингибиторов. Дефи­цит компонентов комплемента, особенно СЗ, который необходим как для классического, так и альтернативного пути, обусловлива­ет повышенную чувствительность к инфекции, вызываемой па­тогенными бактериями. Врожденный дефицит Clq, С2 и С4 по­вышает риск развития иммунокомплексных заболеваний, напри­мер системной красной волчанки. При отсутствии ингибитора С1-эстеразы возникает неконтролируемая активация С1-эстера-зы с образованием кинина С2. У этих больных развивается врож­денный ангионевротический отек, характеризующийся пораже­нием кожи и слизистых оболочек. Дефицит компонентов класси­ческого пути (С5—8) способствует развитию рецидивирующих нейссеровских (гонококковые, менингококковые) инфекций.

Лекция 19