Етапи первинної імунної відповіді

Процес імунної відповіді складається з ряду подій, які можуть розвиватися з різними тривалістю та інтенсивністю окремих етапів. Для первинної імунної відповіді ці етапи наступні:

· Процес починається з проникнення антигена у внутрішнє середовище організму. В природі це відбувається при травмуванні покривних тканин. При цьому в покривних тканинах виділяються певні речовини (стрес-протеїни, протеїни теплового шоку, цитокіни кератиноцитів і клітин сполучної тканини тощо) – медіатори доімунного запалення, які готують грунт для розвитку, якщо у цьому виникне потреба, лімфоцитарного імунного запалення. Потрапляння антигена без значної травми покривів відразу до внутрішнього середовища у природі – подія рідкісна. Це, як правило, штучне антропогенне явище парентерального введення речовин або трансплантації тканин та органів.

· Доімунні захисні реакції по відношенню антигена спрямовані на те, щоб не пропустити антиген глибше покривів. В першу чергу, це судинні реакції: розширення судин мікроциркуляторного русла, підвищене виділення з судин в тканини плазми або сироватки (відповідно усіх сироваткових факторів доімунної резистентності до інфекцій) – нейтрофілів. Локальний набряк запобігає всмоктуванню антигена в системну циркуляцію.

Антиген, що потрапив до організму, поглинають ендоцитозом дендритні клітини, фагоцитують макрофаги. Ті й інші – професійні антигенпрезентуючі клітини, але тільки дендритні клітини наділені особливими здібностями – мігрують з покривів з антигеном в регіонарні лімфоїдні органи. “По дорозі” дендритні клітини експресують на мембрану комплекси пептидів і необхідні корецепторні молекули, за допомогою яких вони зможуть вступити в ефективну взаємодію з Т-лімфоцитами в Т-залежних зонах периферійних лімфоїдних органів. Крім антигенпрезентуючих клітин, в покривних тканинах антигени зустрічають внутріепітеліальні лімфоцити, серед яких є такі, що розпізнають непептидні антигени без попередньої презентації антигенпрезентуючими клітинами. Під покривами, у плевральній та черевній порожнинах, для перехоплення широко розповсюджених мікробних антигенів існують антитіла з широкою перехресною реактивністю – продукти В-1-лімфоцитів.

“Неперехоплений” у бар’єрних тканинах антиген, що всмоктався в системну циркуляцію, якщо він небезпечний для організму, відразу починає приносити шкоду. Шанс на розвиток імунної відповіді на нього зумовлений тим, що є такий лімфоїдний орган, як селезінка, через яку проходить весь об’єм крові за цикл циркуляції, і антигенпрезентуючі клітини в синусоїдах селезінки (дендритні клітини і макрофаги) будуть намагатися сорбувати антиген.

· Дендритні клітини з антигеном, що прийшли у лімфатичні вузли (їх називають “інтердигітальні дендритні клітини” на відміну від інших, фолікулярних, дендритних клітин) розміщуються у Т-залежних зонах і представляють антиген для “розгляду” інтенсивно мігруючим Т-лімфоцитам. Серед Т-лімфоцитів рано чи пізно знайдеться така клітина, у якої рецептор для антигена виявиться комплементарним даному антигену (тобто зв’яже антиген). Якщо при цьому відбудуться усі необхідні і достатні корецепторні взаємодії з антигенпрезентуючою клітиною, то Т-лімфоцит отримає активаційний сигнал, і з цього моменту починається власне імунна відповідь – лімфоцитарна.

· Т-лімфоцит починає проліферувати і диференціюватися. В результаті утворюється клон антигенспецифічних диференційованих Т-лімфоцитів. Такі Т-лімфоцити вже називають імунними лімфоцитами, лімфоцитами-ефекторами. В процесі диференціації Т-лімфоцит експресує в потрібній кількості мембранні молекули і цитокіни, необхідні для взаємодії з В-лімфоцитами, лейкоцитами для атаки на клітини-мішені.

· У Т-залежних зонах периферійних лімфоїдних органів відбувається взаємодія активованих антигеном Т-лімфоцитів з активованими антигеном В-лімфоцитами.

· В-лімфоцит, що провзаємодіяв з антигеном і з Т-лімфоцитом мігрує в зону фолікула, де проліферує і диференціюється в антитілопродуцента – плазматичну клітину. Сюди ж, на територію фолікула, мігрують і Th2-лімфоцити, на яких в результаті взаємодії з активованими антигеном В-лімфоцитами експресується особливий рецептор, що забезпечує вибірковий рух на територію фолікула. Перші плазматичні клітини залишаються у лімфатичному вузлі, і антитіла, що ними секретуються, у значній кількості залишаються тут же – на Fс-рецепторах фолікулярних дендритних клітин. V-ділянки цих антитіл зв’язують свій антиген. У такому вигляді, в комплексі з антитілами, антиген може залишатися на території лімфоїдного фолікула протягом тривалого часу (можуть бути місяці і роки). Тут, у фолікулах, при взаємодії з цим антигеном пройде процес дозрівання афінності антитіл, тобто соматичного гіпермутагенезу генів V-ділянки імуноглобулінів і відбору (позитивний сигнал на виживання) В-лімфоцитів з найбільш високоафінними варіантами антитіл – тільки вони будуть виживати і проліферувати при вторинній імунній відповіді.

· Імунні В-лімфоцити, що диференціюються у плазмоцити, виходять із фолікулів лімфоїдних органів і мігрують переважно в кістковий мозок або слизові оболонки, де й “відпрацьовують” масову продукцію антитіл, що секретуються у кров або слизові оболонки. Плазмоцити з В-лімфоцитів лімфоїдної тканини слизових оболонок, що продукують антитіла класу А (а також, можливо, в певній мірі і Е), призначені для екскреції у слизові екзосекрети, залишаються для масової продукції імуноглобулінів у слизові оболонки.

· Імунні Т-лімфоцити-ефектори виходять з регіонарних лімфатичних вузлів через еферентні лімфатичні судини, потрапляють до грудної лімфатичної протоки і звідти в системну циркуляцію. Далі вони мігрують через кров у вогнище запалення у місце проникнення патогена. Там TCR, якщо знаходить, то зв’язує свій антиген, що активує лімфоцит. Стан активації в цьому випадку полягає в посиленому біосинтезі та секреції ефекторних молекул.

· Зв’язаний антиген фагоцитується і руйнується гідролітичними ферментами, кисневими радикалами, радикалами окису азоту до дрібних метаболітів, які екскретуються з організму через системи виділення.

· Організм санований – першого результату досягнуто.

· Супресія імунної відповіді – зупинка продуктивної імунної відповіді після санації організму від патогена/антигена.

· Другий результат лімфоцитарної імунної реакції – імунологічна пам’ять.

Імунологічна пам’ять

Доімунні механізми резистентності “не запам’ятовують” свою реакцію на антиген (патоген): він потрапляє в організм перший раз чи десятий – реакція буде однаковою (при однаковому загальному стані здоров’я організму). Лімфоцитарний імунітет “запам’ятовує”. Феномен імунологічної пам’яті проявляється у тому, що у випадку успішної імунної відповіді при першому потраплянні патогена в організм, при його повторних потрапляннях санація настає значно швидше і ефективніше; при цьому патоген не встигає викликати патологічний інфекційний процес. Це й називають протективним, тобто захисним від хвороб, імунітетом.

В основі феномена імунологічної пам’яті, очевидно, лежать два явища:

· При першій імунній відповіді відбулося розмноження лімфоцитів антигенспецифічного клону і не всі з них використані в даній імунній відповіді. Частина лімфоцитів клону “заморожується” і зберігається в організмі протягом невизначеного часу (для різноманітних антигенів час різний).

· Лімфоцити пам’яті значно менше, ніж неімунні лімфоцити, мають потребу в медіаторах доімунного запалення і в костимуляторних сигналах, щоб почати імунну відповідь на свій антиген, і можуть почати її поза запаленням або при мінімальних симптомах запалення.

Крім того, має значення вид антигена та його колоїдна структура, наприклад, корпускулярний антиген зазвичай сприяє більш тривалій продукції антитіл, ніж антиген, розчинений у рідинах організму. Має значення також шлях введення антигену в організм – підшкірно або внутрівенно. При ін’єкції корпускулярного антигена підшкірно синтез антитіл відбувається переважно у лімфовузлі, регіонарному місці введення, при внутрівенному введенні імунна відповідь поширюється на багато лімфовузлів та селезінку.

Незважаючи на те, що імунологічна пам’ять як клінічний феномен був відомий давно (ми вже говорили про практику імунізації у античних греків і китайців), клітинні і молекулярно-генетичні механізми імунологічної пам’яті до сьогоднішнього дня невідомі. Невідомо, чому на якісь антигени імунологічна пам’ять залишається, на якісь – ні; на якісь надовго, на якісь швидко зникає; і в різних осіб – по-різному. Тому сьогодні прогнози результатів вакцинації – лише емпіричні і статистичні, але персонально їх не можна скласти на нинішньому рівні знань. Один із сумнівів полягає в тому, що, можливо, тривала імунологічна пам’ять зберігається лише у тих випадках і на той період часу, коли і доки в організму залишається антиген у вигляді латентної інфекції.

Форми імунної відповіді

Розрізняють шість форм імунної відповіді на антиген: синтез антитіл, формування гіперчутливості негайного типу (ГНТ), гіперчутливості уповільненого типу (ГУТ), імунологічної пам’яті, імунологічної толерантності, ідіотип-антиідіотипові взаємодії. Усі ці форми фактично можна звести лише до двох: гуморальна імунна відповідь - формування антигенреактивних молекул (антитіл-імуноглобулінів) і клітинна імунна відповідь – формування антигенреактивних клітин (сенсибілізованих лімфоцитів зі специфічними до антигена рецепторами).

Особливо важливе значення у захисті організму та імунологічному нагляді має клітинний імунітет.

4.1. Клітинний імунітет. Термін клітинно-опосередкований імунітет, або клітинний імунітет, визначає специфічні імунні реакції, в яких антитіла не беруть участі, а основну роль відіграють антиген-реактивні лімфоцити. Тривалий час єдиним відомим проявом клітинного імунітету була гіперчутливість уповільненого типу (ГУТ), результатом якої буває переважно ушкодження, а не захист.

Вперше реакція такого типу була описана Робертом Кохом (1890). Вчений виявив, що у результаті внутрішньошкірного введення мікобактерій туберкульозу або білкового екстракту з них (туберкуліну) у інфікованих туберкульозом, але не у здорових морських свинок, розвивається підвищена шкірна реакція. Після цього туберкулінова проба стала прикладом ГУТ, а реакції такого типу стали називати туберкуліновими реакціями. ГУТ імунологічно специфічна, але не обумовлена антитілами і пасивно не передається сироваткою. Клітинна основа ГУТ була доведена Ландштейнером та Чейзом (1942) на підставі встановленої ними можливості пасивної передачі ГУТ шляхом введення морським свинкам суспензії лейкоцитів крові сенсибілізованих до туберкуліну донорів. Потім було доведено, що ГУТ та інші типи клітинного імунітету детермінуються Т-лімфоцитами.

Клітинний імунітет бере участь у таких імунологічних функціях:

1. Гіперчутливість уповільненого типу.

2. Імунітет при інфекційних хворобах, спричинених облігатними та факультативними внутрішньоклітинними паразитами. Це бактеріальні інфекції (туберкульоз, лепра, бруцельоз), грибкові (гістоплазмоз, кокцидіоїдомікоз, бластомікоз), протозойні (лейшманіоз, трипаносомоз) та вірусні (кір, паротит).

3. Трансплантаційний імунітет та реакції „трансплантат проти хазяїна”.

4. Імунологічний нагляд.

5. Протипухлинний імунітет.

6. Патогенез деяких аутоімунних хвороб (тиреоїдин, енцефаломієліт).

Тільки Т-залежні антигени сприяють розвитку клітинного імунітету. Кожна Т-клітина має на своїй поверхні специфічний рецептор для однієї антигенної детермінанти (епітопу) і приєднується тільки до антигенів, які несуть цей епітоп. При контакті з відповідним антигеном Т-лімфоцити піддаються бласттрансформації, проліферації та диференціюванню у клітини пам’яті та ефекторні клітини, які забезпечують клітинний імунітет.

При розвитку реакції клітинного імунітету Т-хелпери реагують з антигенами, які представлені на поверхні макрофагів або інших клітин. У цьому випадку вони звільняють біологічно активні медіатори (лімфокіни), які активують макрофаги і сприяють загибелі внутрішньоклітинних паразитів.

Цитотоксичні Т-лімфоцити розпізнають на поверхні клітин (типу інфікованих вірусом, пухлинних або клітин трансплантата) антиген, виділяють лімфокіни і знищують ці клітини.

 

Питання для самоконтролю

1. Визначення імунної відповіді. 2. Опишіть етапи первинної імунної відповіді. 3. Охарактеризуйте механізми формування імунологічної пам’яті. 4. Які форми імунної відповіді ви знаєте? 5. Дайте характеристику клітинному імунітету. 6. Дайте характеристику гуморальному імунітету.