Жіночі статеві гормони,чоловічі статеві гормони,гормонально активнаформа вітаміну Д

Мутації

Мутації — зміни спадкових властивостей внаслідок

кількісних та якісних змін у

генотипі організму. В процесі реплікації ДНК мутації

передаються від клітини до

клітини і від покоління до покоління.

Разом з генетичними рекомбінаціями (див. вище), мутації складають основу спадкової мінливості живих організмів. Мутації можуть бути спричиненими певними природними — спонтанні мутації або штучними факторами — індуковані мутації. За характером змін у структурі генетичного апарату організму мутації поділяють на: (1) геномні мутації — такі, що полягають у змінах кількості повного набору хромосом або окремих хромосом у диплоїдному наборі; такі мутації спричиняють найбільш поширені та важкі форми хромосомних хвороб людини; (2) хромосомні мутації — мутації, що пов’язані із структурними змінами певних хромосом (хромосомні аберації) внаслідок переміщення, втрати або дуплікації окремих фрагментів хромосомної ДНК. Розрізняють такі типии хромосомних мутацій: транспозиції — перенесення фрагмента ДНК в іншу ділянку тієї ж хромосоми; транслокації — перенесення ділянки однієї хромосоми на іншу, негомологічну їй, хромосому; інверсії — зміна в певній ділянці\ хромосоми послідовності генів (азотистих основ) на іншу, зворотну послідовність; делеції — випадіння певних ділянок хромосоми (фрагментів ДНК); дуплікації — подвоєння певних ділянок хромосом. (3) генні (точкові) мутації — зміни в структурі геному, що полягають в порушеннях послідовності азотистих основ (нуклеотидів), які складають первинну структуру ДНК. Генні мутації поділяють на такі типи: а) заміни нуклеотидів — найбільш поширені генні мутації, до яких належать такі субтипи, як: транзиції — заміна однієї пуринової основи на пуринову або піримідинової на піримідинову; трансверзії — заміна одного типу азотистих основ на інший, тобто пурину на піримідин або навпаки; б) випадіння (делеції) в ланцюгу ДНК однієї або декількох азотистих основ (і відповідних нуклеотидів); в) вставки (вбудовування) в ланцюг ДНК додаткових азотистих основ (однієї або більшої кількості). Генні мутації, якщо вони не репаровані спеціальними ферментними системами клітини, призводять до припинення синтезу білка, що кодується відповідним геном,табо до утворення білка із зміненою, “неправильною” первинною структурою. Агенти, що спричиняють мутації (мутагени) Мутації (найчастіше генні мутації) виникають внаслідок пошкоджень, спри- чинених несприятливою дією на геном хімічних, фізичних та біологічних факторів навколишнього середовища, або похибок у функціонуванні ДНК-полімераз на етапі реплікації ДНК. Найбільш поширеними мутагенами є: (1) аналоги азотистих основ — сполуки, що заміщують нормальні азотисті основи в полідезоксирибонуклеотидному ланцюгу. Найбільш поширеними речовинами цього класу є 5-бромурацил та 2-амінопурин; (2) хімічні мутагени — сполуки, що призводять до змін ковалентної структури нормальних азотистих основ; до найпоширеніших хімічних мутагенів належать: а) дезамінуючі агенти — азотиста кислота (HNO2) таречовини, що в процесі метаболізму можуть перетворюватися на нітрити, зокрема органічні сполуки — нітрозаміни. Під дією азотистої кислоти відбувається дезамінування цитозину (з утворенням урацилу), аденіну і гуаніну (з утворенням гіпоксантину та ксантину,відповідно). Заміна одного нуклеотиду в ланцюгу ДНК супроводжується зміною змісту певного кодону (місенс-мутація) та синтезу білка із зміненою амінокислотною послідовністю. Вважають, що за рахунок мутації такого типу виникли аномальні форми гемоглобінів із зміненою первинною структурою в â-ланцюгах; б) алкілюючі агенти — сполуки, що призводять до метилування (в загальному випадку — алкілювання) звичайних азотистих основ. До алкілюючих агентів належать: алкілсульфонати (диметилсульфонат, етилметансульфонат тощо), азотисті та сірчанисті біс-(â-хлоретил)аміни (іприти), алкілнітрозаміни тощо; багато з цих сполук мають протипухлинну (антибластомну) активність і застосовуються в клінічній та експериментальній онкології; (3) ультрафіолетове (УФ -) та іонізуюче опромінення — фізичні фактори, висока мутагенна активність яких пояснюється вільно-радикальною деструкцією азотистих основ ДНК з утворенням їх аналогів із зміненою хімічною будовою.Поширеною мутацією, що спостерігається при дії УФ-випромінення є утворення ковалентних зв’язків між сусідніми (розташованими в одному ланцюгу) залишками тиміну. Такі тимінові димери протидіють нормальному просуванню ДНК-полімераз в ході реплікації і синтез ДНК припиняється.

Репарація ДНК.

Усі живі організми на Землі підлягають постійній дії фізичних мутагенних факторів, зокрема опроміненню УФ-променями (з довжиною хвилі 200-400 нм), що складають значну частину сонячного спектра, та іонізуючою радіацією, джерелом якої є космічне випромінення та радіоактивні ізотопи радію, плутонію, вуглецю тощо, що містяться в неорганічних об’єктах навколишнього середовища. За оцінками фахівців, вплив УФ- та іонізуючого опромінення є відповідальним за приблизно 10 % усіх пошкоджень ДНК, що спричиняються небіологічними факторами. Наступним важливим компонентом мутагенного впливу навколишнього середовища на геном живих організмів є дія численних хімічних сполук, зокрема речовин чужорідного походження — ксенобіотиків, які постійно впливають на ядерну генетичну ДНК. Як і в разі дії розглянутих фізичних чинників, механізм ушкоджуючої дії хімічних мутагенів значною мірою залежить від утворення в клітині вільних радикалів кисню та води, що спричиняють зміни в ковалентній структурі азотистих основ ДНК Вплив на геном живих організмів розглянутих фізичних та хімічних чинників супроводжується нестабільністю ДНК, що зазнає постійних точкових мутацій, найчастішими з яких є відщеплення пуринових основ (депуринізація ДНК), дезамінування цитозину та депіримідинізація. У зв’язку із зазначеним, в еволюції живих організмів виникли спеціальні молекулярні механізми, що протидіють постійним ушкодженням молекул ДНК та репарують зміни в молекулярній будові ДНК, що вже відбулися.

1. Репарація пошкоджень, спричинених УФ-опроміненням.

Пошкодження ДНК, спричинені УФ-променями, найбільш часто спостерігаються в бактеріальних клітинах та в незахищеній від сонячного опромінення шкірі людини. Відновлення нормальної структури ДНК, порушеної утворенням димерів тиміну, реалізується шляхом дії механізмів, позначених на рис. 22.14 (етапи I-IV): I. Розщеплення (“розрізання”) ланцюга ДНК “зліва” (в напрямку →5') від димера і відведення вбік вільного кінця, що містить тиміновий димер; реакція каталізується особливим ферментом — УФ-специфічною ендонуклеазою. II. Формування полідезоксирибонуклеотидної “латки” на фрагмент ділянки ДНК, що містить димер; реакція каталізується ДНК-полімеразою (у прокаріотів — ДНК-полімеразою I) і полягає в приєднанні мононуклеотидів до вільного 3'-кінця “розрізаного” ланцюга ДНК в напрямку 5'→3'. III. Відщеплення пошкодженої (такої, що містить тиміновий димер) ділянки ДНК (у прокаріотів — за рахунок 5'→3' єкзонуклеазної активності ДНК-полімерази I). IV. “Зшивання” 3'-кінця новосинтезованої “латки” з 5'-кінцем розрізаного основного ланцюга ДНК. Порушення ферментативного процесу репарації УФ-індукованих пошкоджень ДНК призводить у людини до важкого спадкового захворювання — пігментної ксеродерми Пігментна ксеродерма успадковується як автосомальна рецесивна хвороба; при цій патології шкіра пацієнтів є надзвичайно чутливою до пошкоджуючої дії сонячного світла, яке може спричиняти розвиток раку шкіри. Найбільш поширена форма пігментної ксеродерми зумовлена спадковим порушенням синтезу УФ-специфічної ендонуклеази, що призводить до порушення всього механізму репарації ДНК.

Генна інженерія.

Рекомбінації генів, що були розглянуті вище, є природним процесом, який реалізується in vivo і є біологічним механізмом, спрямованим на збільшення різноманітності генетичного матеріалу в клітинах різних організмів. Генна інженерія, або технологія рекомбінантних ДНК — науково-практичний напрямок сучасної біомедичної науки, основою методології якого є виділення з клітин індивідуальної ДНК та спрямоване маніпулювання з її молекулами, зокрема отримання молекулярних химер, тобто молекул, сформованих із фрагментів ДНК різних біологічних видів

Технологія трансплантації генів:

1) отримання в чистому вигляді, тобто у формі ізольованого фрагмента ДНК, гена з певними властивостями (тобто такого, що кодує синтез необхідного ферменту, гормону тощо); 2) конструювання рекомбінантної (гібридної, химерної) молекули ДНК; 3) введення рекомбінантної ДНК всередину реципієнтної бактеріальної клітини

(тобто такої, в якій буде здійснюватися реплікація, клонування необхідного гена); 4) клонування рекобінантної ДНК.

1. Отримання необхідного гена.

Отримання гена (молекули ДНК), що буде підлягати реплікації (клонуванню) з виходом значної кількості реплік, може бути здійснено такими методами: – хімічним синтезом гена (можливо тільки для коротких генів, що складаються з декількох десятків азотистих основ); – виділенням необхідного гена (фрагмента ДНК) з цілісного геному клітини– конструюванням на мРНК (що кодує синтез білка, який бажано отримати в результаті біотехнологічної процедури) комплементарної відносно неї ДНК (кДНК). Цей метод потребує застосування зворотної транскриптази — ферменту, що присутній в деяких РНК-вмісних вірусах і забезпечує синтез ДНК на РНК матриці згідно з рівнянням реакції:

2. Конструювання рекомбінантної ДНК.

Ген, що був отриманий за допомогою вищерозглянутої процедури (кДНК), необхідно ввести в бактеріальну клітину таким чином, щоб він інтегрувався в її геном. Для цього формують рекомбінантну ДНК, що складається з кДНК та особливої молекули ДНК, яка править за провідник, або вектор, здатний до проникнення в реципієнтну клітину. Біологічно важливими і практично корисними для генної інженерії властивостями плазмід є їх здатність до переходу з однієї клітини в іншу за механізмом трансформації або кон’югації, а також спроможність включатися в бактеріальну хромосому та реплікуватися разом з нею. Для конструювання рекомбінантної ДНК як кільцеву ДНК плазміди, так і лінійну кДНК розщеплюють за допомогою високоспецифічних до певних нуклеотидних послідовностей ендонуклеаз — так званих рестриктаз. У ролі векторів для кДНК застосовують віруси або плазміди. Розщеплення ДНК плазміди та кДНК (гена) специфічними рестриктазами призводить до утворення розрізаних в

певних сайтах молекул ДНК з “липкими” кінцями. При взаємодії in vitro “розрізаних” плазміди та гена їх полінуклеотидні ланцюги, що складають “липкі” кінці, взаємодіють із утворенням водневих зв’язків між комплементарними основами, як це зображено вище. Застосування ДНК-лігази, яка утворює 3'-5'-фосфодіефірні зв’язки між кінцевими нуклеотидами, призводить до “зшивання” плазміди та гена і завершує утворення рекомбінантної ДНК 3. Введення рекомбінантної ДНК всередину реципієнтної клітини та клонування необхідного гена.

Рекомбінантні ДНК, що складаються з плазмідної ДНК та ДНК гена, що трансплантується при взаємодії з бактеріальними клітинами, можуть проникати всередину останніх. Усередині клітини хазяїна відбувається реплікація (клонування) рекомбінантної ДНК з утворенням багатьох тисяч копій. У подальшому ці клоновані ДНК виходять з бактеріальної клітини, і з них можливо (знову ж таки за допомогою рестриктаз) виділити велику кількість копій шуканого гена. За технологією, що розглянута,

здійснено генно-інженерний синтез інтерферону людини, людських інсуліну, гормону росту, соматостатину, активатора плазміногену, білкових препаратів для діагностики СНІДу тощо.

Гормони,їх класифікація

Біологічні ефекти гормонів здійснюються в надзвичайно низьких концентраціях — 10-11-10-6 моль/л. Класи гормонів та інших біорегуляторів Гормони, що синтезуються в ендокринних залозах (“справжні”, істинні гормони), секретуються в кров’яне русло і після перенесення спеціалізованими транспортними білками здійснюють свої біологічні ефекти, як правило, на відстані, тобто діють на віддалений чутливий орган або органи. До “справжніх” гормонів належать:

– гормони гіпоталамуса та гіпофіза;

– гормони щитовидної залози;

– гормони паращитовидної залози;

– гормони ендокринних клітин підшлункової залози;

– гормони коркової частини наднирникових залоз;

– гормони чоловічих та жіночих статевих залоз;

– гормони епіфіза.

Близькі за біологічними функціями до гормонів фізіологічно активні сполуки, що є гуморальними регуляторними факторами неендокринного походження. Ці біорегулятори виробляються не в ендокринних залозах, а в спеціалізованих клітинах, які містяться в інших тканинних елементах, зокрема, в лімфоїдній системі, лейкоцитах, сполучній тканині, шлунку, кишечнику, нервовій системі, нирках, міокарді тощо, і мають назву гормоноподібних сполук (гормоноїдів), або тканинних гормонів (гістогормонів). На відміну від “справжніх” гормонів, що характеризуються дистантністю дії, гістогормони можуть справляти свій регулювальний вплив на чутливі до них

клітини-мішені на місці свого утворення (“ізокринна”, місцева дія). Загальною рисою у біорегуляторів різного походження є їх інформаційна функція, спрямована на контроль, регуляцію, модуляцію метаболічних і фізіологічних функцій чутливих біоструктур (інформони, інформофери). Найбільш вивченими на даний час є такі класи біорегуляторів:

– гормони (“справжні ” гормони);

– нейромедіатори та опіоїдні пептиди;

– фізіологічно активні ейкозаноїди;

– гормони та медіатори імунної системи;

– пептидні фактори росту (цитомедини, інтермедини);

– гастроінтестинальні гормони;

– пептиди кінінової системи;

– натрійуретичні пептиди серця та мозку.

Хімічна структура гормонів

За хімічною будовою всі гормони поділяють на такі класи: (1) білково-пептидні гормони (прості білки; глікопротеїни; пептиди): гіпоталамо- гіпофізарні гормони; гормони паращитовидної залози; гормони острівкової частини підшлункової залози; гастроінтестинальні гормони; нейропептиди; численні тканинні біорегулятори пептидної природи;

(2) гормони — похідні амінокислот: гормони щитовидної залози; гормоноїди мозкової частини наднирникових залоз (катехоламіни); інші нейромедіатори з властивостями гістогормонів (серотонін, дофамін, гістамін); гормон епіфіза — мелатонін;

(3) гормони стероїдної природи: глюкокортикоїди та мінералокортикоїди кори наднирникових залоз; чоловічі та жіночі статеві гормони; похідні вітаміну D;

(4) біорегулятори — похідні арахідонової кислоти (ейкозаноїди): простагландини, простацикліни, тромбоксани, лейкотрієни.

33.Класифікація гормонів.

Ø За хімічною структурою

- стероїдні гормони мінералокортикоїди, глюкокортикоїди

Паратирин,Кальцитонін

Ø За функціональними ефектами

- ефекторні

- тропні

- рилізинг-гормони

Ø За значенням для організму

- гормони, що забезпечують фізичний, статевий і розумовий розвиток організму соматотропний гормон

Механізми секреції гормонів

Вивільнення гормону із клітинних секреторних гранул
(білково-пептидні гормони, катехоламіни)

Вивільнення гормону із білково-зв’язаної форми(тиреоїдні гормони)

Відносно вільна дифузія гормонів через клітинні мембрани (стероїдні гормони)

Транспорт гормонів

1. Транспорт вільного гормону (розчиненого у воді)

2. Комплекси гормонів зі специфічними транспортними білками плазми крові

3. Неспецифічні комплекси гормонів з білками плазми крові

4. Адсорбція гормонів на поверхні формених елементів крові.

Мішені гормональної дії

Реалізація фізіологічного ефекту гормонів та інших біорегуляторів здійснюється в клітинах-(тканинах-, органах-) -мішенях. Мішені (клітини, тканини, органи), або гормонокомпетентні структури — чутливі до гормону біоструктури, які вибірково відповідають на взаємодію з гормоном специфічною фізіологічною та біохімічною реакцією; відповідно до ступеня впливу гормону на їх біологічні властивості, виділяють гормонозалежні та гормоночутливі клітини. Прикладами гормонозалежних структур є тканини периферійних ендокринних залоз (щитовидної, кори наднирникових злоз) відносно дії тропних гормонів гіпофіза (ТТГ та АКТГ, відповідно) або клітини чоловічої та жіночої статевої сфери стосовно присутності та ефектів відповідних статевих гормонів. Гормоночутливими є клітини органів, що реагують на дію інсуліну, який контролює в них обмін глюкози, ліпідів та амінокислот (клітини м’язів, жирової тканини, лімфоїдної системи). Здатність клітин-(тканин-)- мішеней специфічним чином реагувати на певний гормон визначається наявністю рецепторних молекул, що сполучаються з гормоном або хімічно близькими до нього сполуками. З іншого боку, взаємодія з рецептором відбувається за рахунок певного домену молекули гормону — “активного центру”, що за молекулярною будовою, конформацією є комплементарним відповідному сайту рецептора.

1) рецептори I класу — іонотропні рецептори — такі, що в результаті взаємодії з ФАС спричиняють відкриття іонних каналів на плазматичній мембрані і генерують розвиток надзвичайно швидких (мілісекундних) іонних струмів (Са2+, Nа+, К+, Сl–). Фізіологічними лігандами для іонотропних рецепторів є нейротрансміттери (ацетилхолін, адреналін, медіаторні амінокислоти тощо), що локалізовані в синапсах нейронів і в нервово-м’язових пластинках.

2) рецептори II класу — метаботропні рецептори — такі, що після взаємодії з ФАС призводять до активації біохімічних ефекторних систем клітини через трансдукуючий G-білок. Реакція ефекторних систем клітини на дію сполук, що взаємодіють з метаботропними рецепторами, є більш повільною і розвивається протягом декількох секунд. Фізіологічними лігандами метаботропних рецепторів є гормони й інші біорегулятори білково пептидної природи та біогенні аміни — похідні амінокислот (адреналін, дофамін, серотонін, гістамін); до метаботропних належать також м холінорецептори нейромедіатора ацетилхоліну.

Вторинні месенджери

Сигнал на подальше включення каскаду біохімічних реакцій передається вторинними посередниками, або месенджерами (messenger — посланець, вісник, англ.) — біомолекулами, що передають інформацію від гормону (первинного месенджеру) на ефекторні системи клітини. До вторинних месенджерів належать: циклічні нуклеотиди — циклічний аденозинмонофосфат (3',5'-АМФ; цАМФ) і циклічний гуанозинмонофосфат (3',5'-ГМФ, цГМФ), фосфоінозитиди та іони Са2+. Зростання внутрішньоклітинної (цитозольної) концентрації зазначених вторинних посередників здійснюється шляхом: (1) активації аденілатциклази, що утворює циклічний АМФ; (2) активації гуанілатциклази, що утворює циклічний ГМФ; (3) активації фосфоліпази С, що призводить до включення фосфоінозитидного каскаду — механізму мобілізації внутрішньоклітинного Са2+; (4) надходження Са2+ з екстрацелюлярного простору за рахунок відкриття кальцієвих каналів на плазматичній мембрані (механізм, більш притаманний іонотропним рецепторам).

Молекулярні механізми дії

Послідовність клітинних та біохімічних реакцій, за рахунок якої стероїдні та тиреоїдні гормони реалізують свої біологічні ефекти, має вигляд: проникнення гормону всередину клітини ______ сполучення гормону з цитозольним рецептором ______ модифікація (активація) рецептора у складі гормоно рецепторного комплексу ______ транслокація модифікованого гормонорецепторного комплексу в ядро ______ взаємодія комплексу зі специфічною ділянкою ДНК хроматину ______ активація специфічних генів ______ транскрипція мРНК ______ синтез ферментних білків, що реалізують біологічні ефекти гормону.

Взаємодія білкових рецепторів гормонів — активаторів транскрипції з ДНК відбувається в певних місцях промоторних ділянок геному, що знаходяться “зліва” від сайтів ініціації транскрипції (приблизно, в регіоні “-250 нуклеотидів”) і регулюють експресію розташованих на відстані генів (“справа” від промотора та сайта ініціації транскрипції “+1”). Здатність домена гормонального рецептора взаємодіяти з певними ділянками ДНК визначається особливостями структури як рецептора, так і відповідних сайтів ДНК. Ці рецепторчутливі ділянки ДНК мають структуру паліндромів і складаються із специфічних (для кожного рецептора) нуклеотидних послідовностей з симетричних 6 пар нуклеотидів, розташованих зліва та справа від проміжної 3-нуклеотидної послідовності (–NNN–) — “спейсера”:У взаємодії активованих гормонами стероїдних та тиреоїдних рецепторів зі специфічними ділянками ДНК беруть участь також певні ділянки рецепторних білків, що мають будову цинкових пальців та глобулярних Zn вмісних доменів

Реалізація дії Са,ІТФ,ДАГ.

Іони кальцію — еволюційно прадавні внутрішньоклітинні месенджери та регулятори багатьох ферментних систем і фізіологічних функцій клітин, зокрема клітинного росту, поділу клітин, скорочення м’язових та інших скоротливих білків, згортання крові, секреції гормонів та нейромедіаторів, передачі нервового імпульсу тощо.

Регуляторна функція Са2+ (передавання сигналу від гормону, медіатора та активація ефекторних біохімічних систем) здійснюється шляхом зростання внутрішньо-клітинної (цитозольної) концентрації іона (звичайно, від 10–8-10–9 до 10–6 М). Це значне зростання концентрації вільного Са2+ здійснюється шляхом включення зовнішньоклітинним біорегулятором одного з таких механізмів:

— відкриття кальцієвих каналів (рецепторчутливих каналів) на плазматичній мембрані і входу в клітину екстрацелюлярного Са2+ (механізм, що реалізується здебільшого при взаємодії нейромедіаторів з іонотропними рецепторами);

виходу іонів кальцію в цитозоль з його внутрішніх депо — мітохондрій та цистерн (канальців) ендоплазматичного (саркоплазматичного) ретикулума (мобілізація кальцію з внутрішніх депо); включення цього механізму потребує стимуляції гормоном чи іншим біорегулятором фосфоінозитидної системи, інтермедіати якої спричиняють вихід кальцію з органел. Перехід клітини із стану активації до функціонального спокою відбувається в результаті зменшення цитозольної концентрації кальцію до вихідної, що забезпечується “викачуванням” Са2+ з цитозолі в екстрацелюлярний простір та “закачуванням” іона у внутрішньоклітинні депо. Цей процес є енергозалежним транспортом проти градієнта концентрації і досягається за рахунок функціонування Са2+-АТФаз плазматичних мембран та мембран внутрішньоклітинних органел. Універсальним акцептором хімічного регуляторного сигналу від іонів Са2+ є кальмодулін (КМ) — білок з молекулярною масою близько 17 кД, який може зв’язувати чотири іони кальцію: Специфічне зв’язування Са2+ з молекулою КМ призводить до змін конформації білка, який набуває властивості взаємодіяти з чутливими до КМ білками, в тому числі протеїн кіназами (Са/КМ-залежними протеїнкіназами), які регулюють функції багатьох важливих ферментів, збільшуючи їх каталітичну активність.

Біологічні властивості СТГ

Головна функція СТГ — стимуляція постнатального росту організму; ця складна біологічна функція реалізується за рахунок різноманітного спектра впливу гормону на біосинтез білка, вуглеводний та ліпідний метаболізм:

а) вплив на біосинтез білка — характеризується анаболічною спрямованістю: СТГ стимулює транспорт амінокислот у клітини та процеси транскрипції і трансляції в гормон-чутливих тканинах (переважно в м’язах, хрящах, кістках, печінці, сполучній тканині тощо); в цілому вплив СТГ на організм призводить до позитивного азотис-

того балансу, тобто переважання процесів синтезу над катаболізмом білків та амінокислот;

б) вплив на обмін вуглеводів та ліпідів визначається “контраінсулярними ефектами” гормону: введення СТГ супроводжується гіперглікемією (гіперглюкоземією), яка є результатом як зменшення утилізації глюкози клітинами (гальмування транспорту глюкози з екстрацелюлярного простору та інгібірування її гліколітичного окислення), так і активації її продукції в ході глюконеогенезу; в адипоцитах жирової тканини СТГ активує реакції ліполізу, що призводить до стимуляції виходу НЕЖК та гліцеролу в плазму крові. Лактогенні властивості СТГ пов’язані з його здатністю до взаємодії з лактогенними рецепторами молочної залози; в здоровому організмі ці ефекти СТГ не мають суттєвого значення і проявляють себе в умовах патології гіпофіза.

Соматомедини

Особливістю біологічної дії СТГ є її опосередкованість через синтез у печінці та біологічні ефекти двох поліпептидних факторів росту (соматомединів) — ІФР-1 та ІФР-2 (“інсуліноподібних факторів росту 1 та 2” — пептидів, що складаються з 70 та 67 амінокислотних залишків, відповідно).

Первинна структура соматомединів нагадує будову молекули проінсуліну. Ген, що кодує синтез ІФР-1, локалізується в 12-й хромосомі людини, ген ІФР-2 — в 11-й хромосомі, в безпосередній близькості до гена, який кодує інсулін. Обидва фактории росту стимулюють реплікацію ДНК, що проявляється підсиленням включення в ДНК тимідину, транскрипцію та трансляцію в тканинах-мішенях СТГ. Стимуляція росту тканин під впливом соматомединів виражена в 50-100 разів сильніше, порівняно з інсуліном, при цьому ростостимулюючі властивості СТГ в найбільшій мірі корелюють з ефектами ІФР-1: особини з дефіцитом цього соматомедину позбавлені здатності до нормального росту. Ефекти ІФР реалізуються через рецептори, локалізовані на плазматичних мембранах клітин-мішеней — рецептори 1-го типу, що мають тирозин кіназну активність та рецептори 2-го типу, активація яких призводить до включення ефекторних систем клітини через G-білки.

Регуляція секреції СТГ

Продукція та секреція гормону росту знаходяться під позитивним та негативним нейрогуморальним контролем: виділення СТГ з гіпофіза стимулюється соматоліберином та гальмується соматостатином. Крім того, активуючий вплив на виділенняСТГ гіпофізом справляють такі фізіологічно активні сполуки, як дофамін, серотонін, вазопресин, естрогени, агоністи á-адренергічних рецепторів та ã-аміномасляної кислоти.

Вивільнення СТГ (подібно до інших гормонів гіпоталамо-гіпофізарної системи) відбувається в пульсуючому режимі — максимум синтезу гормону спостерігається через 60-90 хв від початку сну (ранні стадії фази глибокого, “повільнохвилевого” сну); процес сну вважається фізіологічним стимулятором секреції соматотропіну (“Діти ростуть під час сну”!).

Патологія, пов ’ язана з гормоном росту:

акромегалія — захворювання, розвиток якого спричиняється збільшеною продукцією гормону росту у дорослих осіб; захворювання характеризується патологічно диспропорційним збільшенням кісток скелета (особливо кінцівок, щелеп та інших компонентів черепа), м’яких тканин, внутрішніх органів; у жінок молодого віку захворювання проявляє себе галактореєю, що спричинена збільшеною продукцією пролактину або власною лактогенною активністю СТГ. Етіологія захворювання пов’язана з наявністю пухлини — аденоми гіпофіза (соматотропіноми); гігантизм — прояв надмірної секреції гормону росту в дитячому та підлітковому віці, що призводить до збільшеного росту людини (умовно — вище 190 см); пролон- гування в дорослому віці аномально високої продукції СТГ призводить у таких пацієнтів до розвитку акромегалії; карликовість (нанізм, дварфізм) — затримка росту (у чоловіків — нижче 130 см, у жінок — нижче 120 см), яка спричиняється гетерогенними факторами, пов’язаними як із зменшенням синтезу СТГ та, відповідно, ІФР-1 (“карлики з дефіцитом СТГ”), так і з порушеннями реактивності тканин на дію гормону: “карлики Ларона” — особини з відсутністю рецепторів СТГ в печінці та пігмеї, у яких має місце молекулярна патологія в пострецепторній трансдукції гормонального сигналу.

2. Пролактин (лактогенний гормон, мамотропін, лютеотропний гормон) — простий білок, що складається з одного поліпептидного ланцюга (м.м. 23 кД). Гормонпродукується в ацидофільних клітинах аденогіпофіза — лактотрофах, кількість ірозміри яких збільшуться під час вагітності.Пролактин бере участь в ініціації та стимуляції лактації у жінок, причому дія гормонупроявляється лише на тлі сенсибілізації клітин молочної залози жіночими статевимигормонами.Пухлини, що складаються з пролактинсинтезуючих клітин гіпофіза, призводять ужінок до аменореї та галактореї, у чоловіків — до деяких видів безплідності.Синтез та секреція пролактину гальмуються дофаміном та специфічнимінгібіруючим нейропептидом гіпоталамуса — пролактостатином, що має такожвластивості гонадоліберину (гонадоліберинасоційований пептид, ГАП).

3. Хоріонічний соматомамотропін (ХС; плацентарний лактоген) — гормон, що проявляє лактогенну та лютеотропну активності, а за метаболічними ефектами близький до соматотропіну. Істинна фізіологічна роль ХС в організмі людини не з’ясована.

Гонадотропін).

Тиреотропний гормон (ТТГ; тиротропін).

Основна біологічна функція ТТГ — підтримка функціональної активності (синтезу тиреоїдних гормонів) та структури щитовидної залози. Ефекти ТТГ щодо тиреоцитів реалізуються за мембранним механізмом: взаємодія гормону з мембранними рецепторами через посередництво різних G-білків призводить до активації аденілат- циклази та фосфоліпази С. Таким чином, активація ТТГ гормонопродукуючої функції щитовидної залози досягається через декілька вторинних месенджерів: цАМФ _ інозитол-1,4,5-трифосфату та діацилгліцеролу. Вивільнення гіпофізом ТТГ позитивно модулюється специфічним гіпоталамічним гормоном тироліберином. З іншого боку, гормони щитовидної залози тироксин та трийодтиронін гальмують тиреотропну функцію гіпофіза шляхом гальмування секреції гіпоталамусом тироліберина. Патологія продукції ТТГ можлива за умов виникнення аденом гіпофіза, що секретують тиретропін, і проявляється симптомами тиреотоксикозу

Гонадотропні гормони

Гонадотропіни є гормонами, що забезпечують нормальний гаметогенез та продукцію відповідних статевих гормонів у чоловічому та жіночому організмах.

1. Фолікулостимулюючий гормон Мішенями для ФСГ є фолікулярні клітини яєчників та клітини Сертолі сім’яників.Передача хімічного сигналу при дії ФСГ здійснюється за рахунок активації аденілатциклази.

2. Лютеїнізуючий гормон Рецептори для ЛГ локалізовані на плазматичних мембранах клітин яєчників (у жіночому організмі) та клітин Лейдига сім’яників (у чоловічому організмі). Як і в разі ФСГ, вторинним месенджером в дії ЛГ на ефекторні системи клітин є цАМФ.

3. Хоріонічний гонадотропін; синтезується трофобластом плаценти.

Біологічна роль гонадотропінів — полягає в регуляції функцій статевої сфери людини як в препубертатному, пубертатному періодах, так і у дорослих особин, процесів як гаметогенезу, так і продукції статевих гормонів. У жіночому організмі — ФСГ та ЛГ контролюють функціонування менструального циклу, стимулюючи ріст фолікулів, синтез у них естрогенів (переважна дія ФСГ), овуляцію та утворення жовтого тіла персистенцію жовтого тіла і продукцію прогестерону (дія ЛГ та/або ХГ — в умовах вагітності). У чоловічому організмі — ФСГ сприяє активації процесів сперматогенезу: спричиняє проліферацію клітин Сертолі та сперматогенного епітелію, підвищує чутливість клітин Лейдигу до дії ЛГ (за рахунок збільшення в них кількості ЛГ- чутливих рецепторів). Мішенню для дії ЛГ (ГСІК) є інтерстиціальні клітини Лейдига, в яких гормон стимулює біосинтез із холестерину тестостерону — основного статевого

гормону чоловічого організму. Регуляція секреції гонадотропних гормонів здійснюється гіпоталамусом за рахунок виділення гонадоліберину, що стимулює синтез та секрецію аденогіпофізом як ФСГ, так і ЛГ. Властивості гонадоліберину має також пролактостатин (гонадолібе-

ринасоційований пептид, ГАП). Подібно до інших тропних гормонів аденогіпофіза, продукція ФСГ та ЛГ контролюється за принципом негативного зворотного зв’язку концентраціями статевих гормонів: збільшення рівнів естрогенів та андрогенів у крові гальмує виділення ЛГ, тоді як секреція ФСГ пригнічується прогестероном.

44 Група проопіомеланокортину — гормони, що входять до цієї групи (сімейства) є продуктами посттрансляційного процесингу біологічного попередника — прогормону проопіомеланокортину (ПОМК).

ПОМК синтезується в базофільних клітинах гіпофіза; і є попередником багатьох фізіологічно активних пептидів гормональної та нейромедіаторної дії, які утворюються з ПОМК за рахунок обмеженого протеолізу та реакцій ковалентної модифікації (глікозилювання, ацетилювання). П р о ц е с и н г ПОМК відбувається в передній та проміжній частках гіпофіза Основними продуктами цього процесингу є:

– адренокортикотропний гормон (АКТГ), що в свою чергу є попередником меланоцитостимулюючого гормону (á- МСГ) та кортикотропіноподібного пептиду

проміжної частки гіпофіза (КППДГ);

– â -ліпотропний гормон (â -ЛПГ), що є попередником ã -ліпотропіну (ã- ЛПГ),

â- МСГ та ендорфінів

1. Адренокортикотропний гормон (АКТГ; кортикотропін) Головними мішенями АКТГ є клітини кори наднирниковихзалоз, відносно яких гормон проявляє два типи біологічноїактивності: стимуляцію стероїдогенезу та підтримання масинаднирникових залоз.(1) Вплив АКТГ на біосинтез наднирникових гормонівзумовлений активацією цАМФ-залежних протеїнкіназ, щокаталізують ключові реакції перетворення холестерину на прегненолон — попередник С21-стероїдів кортикостероїдів. Основним ефектом такої дії АКТГ єстимуляція синтезу глюкокортикоїдів (головним чином, кортизолу), проте в умовах тривалої стимуляції кори наднирникових залоз кортикотропіном (хвороба Іценко-Кушинга, введення фармакологічних препаратів АКТГ) відбувається також активація синтезу мінералокортикоїдів та андрогенів. (2) Збільшення маси кори наднирникових залоз при дії АКТГ (переважно сітчастої та пучкової зон) здійснюється також через стимуляцію цАМФ-залежних протеїнкіназ, які активують шляхом фосфорилювання певні рибосомальні білкита стимулюють синтез ДНК та РНК, необхідних для утворення нових клітин.Позанаднирниковозалозні ефекти АКТГ полягають у стимуляції ліполізу вжировій тканині, активації поглинання амінокислот та глюкози м’язами. АКТГмає також певну меланоцитостимулюючу дію (збільшен