Метаболізм кетонових тіл в умовах патології

У нормі концентрація кетонових тіл у крові та більшості тканин незначна (в середньому 10-20 мг/л). Проте, за умов голодування та цукрового діабету створюються метаболічні умови, за яких кількість кетонових тіл у тканинах різко підвищується за рахунок значної активації їх синтезу. При цьому значно зростають як концентрація кетонових тіл у крові (кетонемія), так і їх виділення з сечею (кетонурія). Біохімічною основою зростання вмісту кетонових тіл в умовах патології є зменшення ступеня утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот внаслідок порушень вуглеводного обміну. Справа в тому, що входження ацетил-КоА в ЦТК залежить від наявності в клітині достатньої кількості оксалоацетату, необхідного для утворення цитрату. В свою чергу, утворення оксалоацетату, необхідного для нормального функціонування трикарбонового циклу, залежить від кількості пірувату, основним постачальником якого є гліколітичне розщеплення глюкози. В умовах зменшеного надходження в клітину глюкози (голодування, цукровий діабет) оксалоацетат спрямовується на шлях глюконеогенезу і стає недосяжним для взаємодії з ацетил-КоА в цитратсинтазній реакції. У зазначених метаболічних умовах ацетил-КоА в значній мірі використовується для утворення кетонових тіл — ацетоацетату та β-гідроксибутирату. Сприяє накопиченню в клітинах ацетил-КоА також його підвищене утворення при β-окисленні жирних кислот за рахунок стимуляціі в умовах глюкозного голодування ліполізу в жировій тканині. Ці біохімічні закономірності пояснюють давній вислів “Жири згоряють у полум’ї вуглеводів”. Введення в організм глюкози (при голодуванні), або глюкози з інсуліном (при цукровому діабеті) підвищує внутрішньоклітинний рівень моносахариду і нормалізує гліколіз, що призводить до активації утилізації ацетил-КоА в циклі трикарбонових кислот і зменшення утворення кетонових тіл. Проте, в умовах відсутності необхідної терапії концентрація ацетоацетату, β-гідроксибутирату та ацетону в організмі хворих на цукровий діабет може зростати в десятки разів, супроводжуючись порушенням кислотно-лужного балансу і розвитком метаболічного кетоацидозу, який є небезпечним для нормального функціонування клітин головного мозку.

53. Біосинтез вищих жирних кислот: реакції біосинтезу насичених жирних кислот (пальмітату) та регуляція процесу.

Синтез малоніл-КоА

Ініціація росту вуглецевого ланцюга вищої жирної кислоти відбувається шляхом взаємодії ацетил-КоА з активною формою малонової кислоти — малоніл-КоА, який безпосередньо постачає двовуглецеві субстрати для цього синтезу. Малоніл-КоА утворюється з цитоплазматичного ацетил-КоА та діоксиду вуглецю під дією біотинвмісного ферменту ацетил-КоА- карбоксилази. Ацетил-КоА-карбоксилаза містить кофермент біотин (вітамін Н), що є простетичною групою ферменту.

Біохімічні стадії синтезу насичених жирних кислот

Синтетаза жирних кислот є мультиензимним комплексом, до складу якого входять декілька ферментних білків із каталітичною активністю, що забезпечує послідовне подовження вуглецевого ланцюга (С2, С4, С6...) до утворення ацильного залишку з необхідною кількістю вуглецевих атомів (переважно С16). Сукупність ферментних реакцій біосинтезу пальмітинової кислоти називається циклом Лінена.

Ацилтранспортуючий протеїн

Із молекулою ACP сполучені ферментні білки, що каталізують окремі реакції синтезу жирних кислот С16 та С18. ACP має два SH-вмісних центри зв’язування:

1-й центр —залишок цистеїну поліпептидного ланцюга ACP, який служить для акцептування ацетильного радикалу (СН3 –СО–) від ацетил-КоА;

2-й центр — фосфорильоване похідне вітаміну пантотенової кислоти — 4'-фосфопантетеїн, що є структурою, SH-групи якої акцептують малонільний радикал (НООС–СН2 –СО–) від малоніл-КоА. 4'-Фосфопантетеїн (Фп) ковалентно сполучений іззалишком серину в 36-му положенні поліпептидного ланцюга ACP.