Шляхи біотрансформації холестерину

Реакції окисного гідроксилювання стероїдів каталізуються ферментами монооксигеназами (оксигеназами мішаної функції). Сумарне рівняння процесу окисного гідроксилювання холестерину (RH), який відбувається при синтезі його біологічно активних похідних, має вигляд: RH + О2 + НАДФН + Н+ = R-ОН + Н2 О + НАДФ+ Процес перебігає за участю цитохрому Р-450 у мембранах ендоплазматичного ретикулума гепатоцитів (“мікросомальне окислення”) або в мітохондріях наднирникових залоз та клітин статевих залоз.

1. Біосинтез жовчних кислот.

У гепатоцитах холестерин перетворюється на жовчні кислоти — важливі компоненти жовчі, що беруть участь у перетравленні харчових жирів у кишечнику людини і тварин. Жовчні кислоти є гідроксильованими похідними холанової кислоти; до них належать такі сполуки: холева (3,7,12-триоксихоланова), дезоксихо- лева (3,12-діоксихоланова), хенодез- оксихолева (3,7-діоксихоланова) та літохолева (3-оксихоланова) кислоти. Холева та хенодезоксихолева кислоти (первинні жовчні кислоти) утворюються в печінці при гідроксилюванні циклопентанпергідрофенантренового циклу та частковому окисленні в боковому ланцюзі молекули холестерину.

Першим етапом у біосинтезі жовчних кислот є 7α-гідроксилювання холестерину, що каталізується ферментом мембран ендоплазматичного ретикулума 7α-гідроксилазою, який є однією з ізоформ цитохрому Р-450 та функціонує за участю НАДФН, кисню та вітаміну С (аскорбінової кислоти).

7α-Гідроксилаза — регуляторний фермент, що є активним у фосфорильованій і малоактивним — в дефосфорильваній формі.

Жовчні кислоти — кінцеві продукти цього метаболічного шляху — пригнічують активність ферменту за принципом негативного зворотного зв’язку. Після утворення 7α-гідроксихолестеролу шлях біосинтезу жовчних кислот дихотомічно розгалужується: одна з гілок веде до утворення холевої кислоти, друга — хенодезоксихолевої. Ці сполуки надходять із гепатоцитів у жовчні капіляри і депонуюються в жовчному міхурі, надходячи з нього до порожнини дванадцятипалої кишки. При дії ферментів мікроорганізмів, що містяться в кишечнику, утворюються вторинні жовчні кислоти — дезоксихолева та літохолева. Основним, щодо кількості, представником жовчних кислот у жовчі людини є холева кислота, яка бере участь в емульгуванні жирів у кишечнику у вигляді натрієвої та калієвої солей її кон’югованих форм — глікохолевої та таурохолевої кислот.

2. Біосинтез стероїдних гормонів

Стероїдні гормони містять у своєму складі 21 (кортикоїди, прогестерон) і менше (19 — андрогени, 18 — естрогени) атомів вуглецю, тому їх утворення з С27-стероїду холестерину включає, крім окисного гідроксилювання, і розщеплення вуглеводневого бічного ланцюга, реакції окислення, відновлення та ізомеризації.

Першим етапом на шляху синтезу з холестерину стероїдних гормонів надниркових залоз (кортикостероїдів) є утворення С21-стероїду прегненолону — безпосереднього попередника прогестерону (С21), який у клітинах надниркових залоз перетворюється на кортикостероїди (С21): глюкокортикоїд кортизол та мінералокортикоїд альдостерон.

Гормони чоловічих та жіночих статевих залоз також утворюються з холестерину через стадію прегненолону та прогестерону, який у цих органах перетворюється в 17-α-гідроксипрогестерон — попередник андрогену (С19) — тестостерону та естрогенів (С18) — естрону та естрадіолу.

3. Біосинтез вітаміну D3

Перетворення холестерину у вітамін D3 — холекальциферол — потребує розщеплення кільця циклопентанпергідрофенантрену з утворенням провітаміну D3, який підлягає реакціям окисного гідроксилювання з утворенням біологічно активної форми вітаміну — кальцитріолу.

58. Циркуляторний транспорт та депонування ліпідів у жировій тканині. Ліпопротеїнліпаза ендотелію.

Із продуктами харчування до організму людини надходять ліпіди різних класів, а саме: триацилгліцероли; вільний холестерин та його ефіри з жирними кислотами (холестериди); складні ліпіди. Біотранспорт триацилгліцеролів та холестерину починається з абсорбції цих ліпідів слизовою оболонкою кишечника. Під дією панкреатичної ліпази та за участю жовчних кислот, які виробляються в печінці, триацилгліцероли продуктів харчування розщеплюються з утворенням 2-моноацилгліцеролів (моногліцеридів) та двох молекул вільних жирних кислот. Продукти гідролізу (вищі жирні кислоти, моногліцериди) абсорбуються клітинами слизової оболонки тонкої кишки (ентероцитами).

Холестерин продуктів харчування всмоктується у вільному стану, холестериди — після відповідного гідролізу холестеролестеразою. Усередині ентероцитів продукти гідролізу триацилгліцеролів, що всмокталися, беруть участь у двох біохімічних процесах, які є передумовою подальшого надходження нейтральних жирів у кров, біотранспорту та їх тканинного депонування, а саме:

– реетерифікації вищих жирних кислот з утворенням нових молекул триацилгліцеролів;

– формування транспортних форм триацилгліцеролів — хіломікронів - є основною молекулярною формою, у вигляді якої нейтральні жири проходять через латеральну мембрану ентероцитів і через систему лімфатичних судин потрапляють у лімфатичний протік, а потім — у кров.

У тканинному депонуванні триацилгліцеролів, що транспортуються ліпопротеїнами плазми крові, бере участь ліпопротеїнліпаза судинного ендотелію різних органів, яка гідролізує нейтральні жири, які входять до складу ХМ та ЛПДНЩ. Ліпопротеїнліпаза — ферментний білок, адсорбований на глікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр зв’язування ліпопротеїнів крові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією ліпопротеїнліпази утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через судинну стінку всередину клітин, де окислюються з вивільненням енергії (в міоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в адипоцитах жирової тканини).