Ресинтез триацилгліцеролів в ентероцитах

Оскільки 2-моноацилгліцероли є основними продуктами гідролізу триацилгліцеролів, що абсорбуються епітеліоцитами кишечника, реетерифікація жирних кислот усередині цих клітин включає такі реакції:

1. Утворення 1,2-моноацилгліцеролів (реакція каталізується кишковим ферментом моноацилгліцерол-ацилтрансферазою):

2. Утворення триацилгліцеролів за участю діацилгліцерол-ацилтрансферази:

59. Ліпопротеїни плазми крові: ліпідний та білковий (апопротеїни) склад. Гіперліпопротеїнемії.

Ліпопротеїни плазми крові

Транспортні ліпопротеїни є фізико-хімічною формою, за допомогою якої гідрофобні молекули ліпідів утримуються в стабільному стані у гідрофільному (водно-сольовому) середовищі плазми крові.

Основні класи ліпопротеїнів плазми крові:

– хіломікрони (ХМ);

– ліпопротеїни дуже низької щільності (ЛПДНЩ), або пре-β-ліпопротеїни;

– ліпопротеїни проміжної щільності (ЛППЩ);

– ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), або β-ліпопротеїни;

– ліпопротеїни високої щільності (ЛПВЩ), або α-ліпопротеїни.

За своєю молекулярною будовою ліпопротеїни плазми крові — це кулеподібні структури — міцели, всередині яких міститься гідрофобна ліпідна серцевина (ядро), що склада- ється переважно з триацилгліцеролів та ефірів холестерину. Гідрофобне ядро вкрите шаром полярних амфіпатичних фосфоліпідів, периферичних та інтегральних білків.

Білки, які входять до складу ліпопротеїнів плазми крові людини, отримали назву аполіпопротеїнів (апопротеїнів, апобілків, Апо). Існує п’ять основних сімейств таких білків (A, B, C, D, E), до яких належать десять основних апопротеїнів: A-1, A-2, A-4, В-48, В-100, C-1, C-2, C-3, D та E, що входять до складу певних ліпопротеїнів у різних кількісних співвідношеннях. Ліпопротеїни певних класів (ЛП) містять у собі різні кількості окремих фракцій ліпідів крові — триацилгліцеролів (ТГ), вільного (Хв) та етерифікованого (Хе) холестерину, фосфоліпідів (ФЛ) — в міжорганному транспорті яких вони беруть активну участь.

· Хіломікрони — ліпопротеїни, що утворюються в слизовій оболонці тонкої кишки після внутрішньоклітинного ресинтезу триацилгліцеролів. Вони є молекулярною формою, в якій нейтральніжири та холестерин надходять із ентероцитів у кров через систему лімфатичних судин.

· ЛПДНЩ — ліпопротеїни, що також містять значну кількість нейтральних жирів. ЛПДНЩ синтезуються в гепатоцитах і є основною молекулярною формою, в якій триацилгліцероли виходять із печінки у кров та транспортуються в інші органи. У тканинному депонуванні триацилгліцеролів, що транспортуються ліпопротеїнами плазми крові, бере участь ліпопротеїнліпаза судинного ендотелію різних органів, яка гідролізує нейтральні жири, які входять до складу ХМ та ЛПДНЩ. Ліпопротеїнліпаза — ферментний білок, адсорбований на глікозамінгліканах поверхні ендотелію і має центр зв’язування ліпопротеїнів крові та каталітичний центр гідролізу триацилгліцеролів. Під дією ліпопротеїнліпази утворюються вільні жирні кислоти та гліцерин, що проникають через судинну стінку всередину клітин, де окислюються з вивільненням енергії (в міоцитах тощо) або депонуються у вигляді резервних триацилгліцеролів (в адипоцитах жирової тканини). Ліпопротеїни, що утворюються внаслідок деліпідизації ХМ та ЛПДНЩ — залишкові, або ремнантні ліпопротеїни, збагачені вільним та етерифікованим холестеролом. Ремнанти ХМ поглинаються з крові клітинами печінки, які використовують більшість холестерину цих ліпопротеїнів для синтезу жовчних кислот. Ремнанти ЛПДНЩ отримали назву ЛППЩ і є безпосередніми попередниками в утворенні ЛПНЩ.

· ЛПНЩ — ліпопротеїни, що утворюються з ЛППЩ під дієї печінкової ліпази, локалізованої на люмінальній поверхні ендотеліальних клітин печінки. ЛПНЩ, що утворюються внаслідок цього процесу, містять значно меншу кількість триацилгліцеролів і відрізняються складом апопротеїнів. Разом з тим, до складу ЛПНЩ входить найбільша кількість холестерину (здебільшого в етерифікованій формі), і вони є основним класом ліпопротеїнів плазми крові людини, що переносять холестерин. ЛПНЩ поглинаються клітинами різних органів за механізмом піноцитозу після взаємодії цих ліпопротеїнів з ЛПНЩ-специфічними рецепторами на плазматичних мембранах. Завдяки наявності означених рецепторів, ЛПНЩ виконують свою функцію основної молекулярної форми транспорту холестерину в тканини. Біологічна роль рецепторів ЛПНЩ полягає в забезпеченні всіх клітин організму достатньою кількістю холестерину, необхідного для побудови біологічних мембран та синтезу фізіологічно активних продуктів біотрансформації холестерину — жовчних кислот, статевих гормонів, кортикостероїдів. Відповідно до зазначеного, найбільша кількість рецепторів ЛПНЩ міститься на плазматичних мембранах клітин печінки, статевих та надниркових залоз. Порушення обміну ЛПНЩ є біохімічною основою ряду важких порушень ліпідного обміну. Оскільки холестерин може проникати в судинну стінку саме у складі ЛПНЩ, висока концентрація цих ліпопротеїнів у плазмі крові людини розглядається як фактор, що сприяє розвиткові атеросклерозу.

Генетично спадковане порушення синтезу рецепторів ЛПНЩ призводить до розвитку сімейної гіперхолестеринемії(СГХ), яка проявляється накопиченням ЛПНЩ у плазмі та вираженою гіперхолестеринемією вже в ранньому дитячому віці.

· ЛПВЩ — ліпопротеїни, що утворюються в печінці й, частково, у тонкій кишці у вигляді бішарових ліпідних дисків, що складаються, переважно, з фосфоліпідів, вільного холестерину та апобілків Апо Е та Апо С. Дозрівання ліпопротеїнів відбувається в крові, де Апо Е та Апо С замінюються на Апо А, холестерин етерифікується за участю ЛХАТ, і ліпопротеїнові часточки набувають сферичної форми. ЛПВЩ здатні до активного обміну свого холестерину з холестерином, що входить до складу біомембран. При цьому виникають протилежно спрямовані потоки холестерину: тоді як ЛПНЩ постачають холестерин у клітинні мембрани, ЛПВЩ, навпаки, — витягують на себе мембранний холестерин. Таким чином, за допомогою ЛПВЩ забезпечується протидія надмірному накопиченню холестерину в клітинах, у зв’язку з чим ЛПВЩ розглядаються як антиатерогенні ліпопротеїни. Катаболізм ЛПВЩ також відбувається в печінці.

Гіперліпопротеїнемія — клініко-біохімічний синдром, при якому в плазмі крові людини спостерігається підвищення концентрації певних класів ліпопротеїнів, а також триацилгліцеролів та холестерину.

За механізмом походження виділяють:

– первинні (спадкові) гіперліпопротеїнемії, тобто такі, що спричинені генетичними дефектами в синтезі певних ферментів обміну ліпідів крові (зокрема, ліпопротеїнліпази, холестерол-ацилтрансферази) або неферментних білків — порушеннями в синтезі певних апопротеїнів, рецепторів для апобілків та ліпопротеїнів (зокрема ЛПНЩ);

– вторинні (набуті) гіперліпопротеїнемії — гіперліпопротеїнемії, що розвиваються внаслідок певних хвороб внутрішніх органів, ендокринопатій (порушення функції щитовидної залози, статевих залоз, цукровий діабет), дії пошкоджуючих факторів середовища (хронічний алкоголізм). Виділяють п’ять основних типів гіперліпопротеїнемій (I, II, III, IV, V) та два субтипи (IIa та IIb).

Прикладами первинних гіперліпопротеїнемій, є:

– сімейна гіпертригліцеридемія (сімейна хіломікронемія) — тип I;

– сімейна гіперхолестеринемія (сімейна гіпербеталіпопротеїнемія)

— тип II; – сімейна дисбеталіпопротеїнемія

— тип III; – сімейна гіперпребеталіпопротеїнемія — тип IV.

60. Патології ліпідного обміну: атеросклероз, ожиріння, цукровий діабет

· Атеросклероз

Атеросклероз — хвороба, головним проявом якої є відкладання в судинних стінках ліпідних утворень — “бляшок”, основними біохімічними компонентами яких є холестерин та його ефіри. Навкруги ліпідних бляшок в інтимі судин виникає клітинна реакція, що включає в себе утворення фіброзної тканини та проліфе- рацію гладенько-м’язових клітин. Атеросклеротичні бляшки спричиняють звуження кровоносних судин, посиленне згортання крові в ділянках їх локалізації та, як результат, порушення кровопостачання відповідних органів і тканин. Як наслідок атеросклерозу розвиваються ішемічна хвороба серця, інфаркт міокарда й порушення церебрального кровообігу, що стають важливою причиною смерті людей дорослого та похилого віку. Біохімічною основою розвитку атеросклерозу є підвищена концентрація в крові людини холестерину— гіперхолестеринемія, спричинена різними факторами — дієтарними, ендокринними, генетичними. Проте гіперхолестеринемія сама по собі є необхідним, але недостатнім фактором для розвитку атеросклерозу. Критичним фактором у прояві захворювання є розвиток процесу накопичення холестерину в інтимі судин, який залежить від співвідношення процесів надходження стеролу в судинну стінку та його зворотного виходу в плазму крові. Співвідношення ЛПНЩ/ЛПВЩ має значення “фактора ризику” для розвитку атеросклерозу: найбільша вірогідність розвитку захворювання має місце в особин із високим значенням цього співвідношення.

Антиатеросклеротичні препарати, що застосовуються з метою профілактики та лікування атеросклерозу, спрямовані на зниження рівня гіперхолестеринемії шляхом впливу на різні боки метаболізму стеролу:

а) шляхом пригнічення всмоктування холестерину в кишечнику

б) шляхом гальмування реакцій його біосинтезу (застосуванням інгібіторів β-ГОМК-редуктази);

в) шляхом активації метаболізму холестерину оксигеназами мішаної функції з утворенням гідроксильованих похідних

г) шляхом стимулювання його екскреції з організму

· Ожиріння

Ожиріння — стан, що характеризується надмірним накопиченням у жировій тканині триацилгліцеролів. При ожирінні збільшується кількість жирових клітин (адипоцитів) або їх розмір. Загальна маса нейтральних жирів в організмі людини за умов ожиріння може досягати значних кількостей. Порушення ліпідного обміну, що відбувається при ожирінні, часто поєднуються з наявністю у хворого атеросклерозу та/або цукрового діабету. Ожиріння розвивається внаслідок перевищення надходження та біосинтезу в тканинах нейтральних жирів над реальними енергетичними потребами організму в цих видах метаболічного палива. Найбільш несприятливе значення для розвитку ожиріння має постійне надмірне надходження з продуктами харчування вуглеводів в кількостях, більших за ті, що безпосередньо окислюються в клітинах і можуть депонуватися у вигляді резервів глікогену.

Ліпогенез відбувається внаслідок дії таких біохімічних факторів:

а) можливості активації синтезу вищих жирних кислот з ацетил-КоА, що утворюється з глюкози як продукт окислювального декарбоксилювання пірувату;

б) використання у реакціях синтезу жирних кислот відновленого НАДФ, одним з головних джерел якого є пентозофосфатний цикл окислення глюкози;

в) використання в жировій тканині гліколітичного діоксіацетонфосфату як попередника в біосинтезі триацилгліцеролів.

Ожиріння розвивається в умовах стимулювання зазначених біохімічних процесів внаслідок надмірного надходження в організм жирів, білків та моносахаридів, а також при генетично детермінованому підвищенні ферментних систем, що беруть участь у ліпогенезі або порушенні їх ендокринного контролю. Важливу роль в контролі гіпоталамічної регуляції споживання їжі та енергетичного катаболізму відіграє гормон білкової природи лептин, що секретується адипоцитами.

· Цукровий діабет

Найбільш характерним біохімічним проявом різних типів цукрового діабету в клініці є гіперглікемія (гіперглюкоземія), яка розвивається внаслідок втрати специфічного впливу інсуліну на проникність клітинних мембран для глюкози. Але метаболічні ефекти інсуліну розповсюджуються на багато аспектів обміну глюкози, ліпідів та амінокислот, у зв’язку з чим цукровий діабет є хворобою, при якому відбуваються глибокі порушення не тільки вуглеводного, але й ліпідного та білкового обмінів.

Розрізняють інсулінозалежний цукровий діабет (діабет I типу, ювенільний діабет) та інсулінонезалежний цукровий діабет (діабет II типу, діабет похилого віку).

Найбільш виражені порушення ліпідного обміну спостерігаються при діабеті II типу, який, як правило, поєднується з ожирінням. При цьому спостерігаються:

1. Гіпертригліцеридемія, яку можна віднести до гіперліпопротеїнемій I типу, пов’язану із значною активацією синтезу ЛПДНЩ в гепатоцитах. Біохімічною передумовою стимуляції біосинтезу ЛПДНЩ є підвищений притік у печінку неетерифікованих жирних кислот, тобто субстратів для утворення триацилгліцеролів.

2. Значна стимуляція ліполізу в жировій тканині, що розвивається внаслідок послаблення гальмуючої дії інсуліну відносно активації адреналіном та глюкагоном ТГ-ліпази адипоцитів. Внаслідок зазначеного, в крові хворих на цукровий діабет підвищена концентрація вільних жирних кислот (НЕЖК), які стають додатковим субстратом енергетичного катаболізму тканин в умовах їх вуглеводного голодування.

3. Активація синтезу кетонових тіл, біохімічні механізми якої були детально розглянуті вище. Розвиток кетозу (тобто кетонемії та кетонурії) може призводити до порушень у функціонуванні буферних систем організму і розвитку кетоацидозу та діабетичної коми.

4. Зменшення концентрації холестерину ЛПВЩ, що відіграє певну роль у розвитку атеросклерозу.

61. Пул вільних амінокислот в організмі: шляхи надходження та використання вільних амінокислот в тканинах.

Загальний пул амінокислот у тілі людини складається з потоків, які забезпечують надходження вільних амінокислот та їх використання в різноманітних анаболічних та катаболічних процесах.

Потік амінокислот, що входить до амінокислотного пулу, складається з таких джерел:

1. Амінокислот, які всмоктуються ентероцитами кишечника внаслідок гідролізу харчових білків у травному каналі.

2. Амінокислот, які вивільняються в результаті розщеплення власних клітинних і позаклітинних білків.

3. Амінокислот, які синтезуються в організмі. До замінних амінокислот належать: аланін, аспарагінова кислота, аспарагін, глутамінова кислота, глутамін, пролін, гліцин, серин. При біосинтезі замінних амінокислот їх вуглецева частина утворюється з інтермедіатів окислення глюкози та цитратного циклу, а аміногрупа постачається з інших амінокислот у реакціях трансамінування. “Умовно замінними” є амінокислоти цистеїн та тирозин, які можуть синтезуватися із незамінних — метіоніну та фенілаланіну, відповідно; “частково замінні” амінокислоти (гістидин, аргінін) синтезуються в недостатній кількості.

Потік амінокислот, що виходить з амінокислотного пулу, включає анаболічні і катаболічні шляхи перетворення вільних амінокислот і складається з таких компонентів:

1. Використання амінокислот для синтезу білків організму. Цей потік у дорослих людей, що споживають збалансовану дієту, забезпечує покриття протеолізу власних білків — стан азотистої рівноваги.

2. Використання амінокислот, які не включені в анаболічні процеси, в катаболічних реакціях. Певна частина безазотистого вуглецевого скелета амінокислот використовується для утворення глюкози (глюконеогенезу) та кетонових тіл (кетогенезу).

Першим етапом катаболізму вільних L-амінокислот є відщеплення α-аміногрупи в реакціях трансамінування та дезамінування. Деякі амінокислоти використовуються в реакціях декарбоксилювання з утворенням амінів гормональної та нейромедіаторної дії, які в подальшому також розщеплюються шляхом дезамінування.

62. Трансамінування амінокислот: реакції та їх біохімічне значення, механізм дії амінотрансфераз.

Реакції трансамінування полягають у переносі α-аміногрупи від амінокислоти на α-вуглецевий атом α-кет кислоти; в результаті реакції утворюється α-кетоаналог вихідної амінокислоти та нова амінокислота.