Лимфомы из клеток маргинальной зоны.

336.1. Лимфома из клеток маргинальной зоны селезенки

Это особый тип лейкемически протекающей В-клеточной лимфомы и составляет около 1% среди всех НХЛ. В клинической картине доминирует спленомегалия. Лимфоаденопатия отступает на второй план. В большинстве случаев имеется поражение костного мозга.

Лечение как и при фолликулярной лимфоме. Если имеется гиперспленизм, показана спленэктомия.

336.2. Нодальная лимфома В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны.

Течение индолентное, не имеет склонности к ранней диссеминации. Лечение – как при фолликулярной лимфоме.

Мантийно-клеточная лимфома.

Составляет 4-10% от всех вариантов НХЛ. Диагностируются, как правило, в распространенных стадиях с экстранодальным поражением, в том числе костного мозга, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы. Возможен переход в лейкемическую (бластоидную) форму течения.

Эта лимфома имеет неблагоприятный прогноз, стандартные терапевтические подходы не разработаны.

При локальных стадиях заболевания допустимо использование только лучевого лечения. Облучение проводится на зоны поражения и смежные области в суммарной очаговой дозе 40 Гр, разовая доза 1,8 Гр с ритмом облучения 5 раз в неделю.

Лечение больных с распространенным процессом начинается с химиотерапии по схемам EPOCH, DA-EPOCH или СНОР 6 – 8 курсов.

Лучевая терапия после завершения химиотерапии проводится только на зоны с неполной регрессией опухоли и на очаги с исходно большой опухолевой массой в СОД 36-40 Гр.

У всех больных независимо от стадии, при достижении полной ремиссии, необходимо обсуждать вопрос о проведении высокодозной терапии с целью консолидации.

Для лечения больных старше 70 лет с тяжелым общим состоянием допустимо использование монотерапии кладрибином, флударабином или режима CVP.

Лимфоплазмацитарная лимфома / Макроглобулинемия Вальденстрема

Лечение заболевания индолентное. Лечение начинается при выраженных симптомах: лихорадка, ночные поты, слабость, анемия, потеря веса, симптоматическая лимфаденопатия, симптоматическая спленомегалия.

Лечение: хлорамбуцил, кладрибин ± ритуксимаб, флударабин ± ритуксимаб, монотерапия ритуксимаб, CHOP ± ритуксимаб.

При рецидивах заболевания может быть рассмотрен вопрос о проведении высокодозной химиотерапии с трансплантаций аутологичных или аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.

Лимфома Беркитта.

Среди всех вариантов НХЛ этот тип опухоли составляет 2%. Отличается крайне агрессивным течением, наиболее частой локализацией опухоли у заболевших европейцев (спорадический тип) являются абдоминальные лимфатические узлы и толстая кишка с вторичным вовлечением мезентериальных лимфатических узлов, яичников, почек, молочных желез. Поражение костного мозга наблюдается примерно у 20% больных, центральной нервной системы – в 60-70% случаев.

339.1. Клиническая классификация лимфомы Беркитта (Jude/Murphy, 1980) (таблица 157).

Таблица 157

 

Стадия	Проявления
I	Одиночная опухоль (экстранодальная) или одна анатомическая зона (нодальная) за исключением средостения и абдоминальной области
II	Одиночная опухоль (экстранодальная) с региональными лимфатическими узлами. Две экстранодальные опухоли в сочетании или без вовлечения регионарных лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы. Первичная опухоль желудочно-кишечного тракта в сочетании или без вовлечения мезентериальных лимфатических узлов. Два или более нодальных очага по одну сторону диафрагмы.
IIR	Полностью резецированные абдоминальные опухоли.
III	Поражение по обе стороны диафрагмы: а) две экстранодальные опухоли; б) два и более нодальных очага. Все первичные внутригрудные опухоли; Все первичные интраабдоминальные опухоли (медиастинальные, плевральные, тимуса). Все первичные интраабдоминальные очаги больших размеров. Все первичные параспинальные или эпидуральные опухоли независимо от наличия других опухолей.
IIIA	Ограниченные брюшной полостью, но нерезектабельные опухоли.
IIIB	Распространенные мультиорганные абдоминальные опухоли.
IV	Любое вышеуказанное проявление болезни с поражением ЦНС или костного мозга.

 

339.2. Основным методом лечения лимфомы Беркитта является химиотерапия. К обязательным компонентам лечения относится профилактика поражения ЦНС, исключение составляют больные I стадии, а также случаи после радикального удаления интраабдоминальных опухолей.

Учитывая неблагоприятный прогноз и склонность к ранней диссеминации, при лечении лимфомы Беркитта используется многокомпонентная химиотерапия с соблюдением принципов лечения острого лимфобластного лейкоза и использования высоких доз метотрексата.

339.3. При отсутствии соматических противопоказаний лечение осуществляется по модифицированному протоколу NHL-BFM для зрелых В-клеточных лимфом.

Лечение должно начинаться как можно быстрее с момента установления диагноза. При локализации опухоли в брюшной полости производится максимально возможная циторедуктивная операция.

Химиотерапия состоит из альтернирующих блоков, повторяемых каждые 3 недели.

339.3.1. Число блоков зависит от группы риска (таблица158).

Таблица 158

Группа риска 1	–	первичная опухоль макроскопически полностью удалена.
Группа риска 2	–	первичная опухоль не удалена или удалена не полностью: только эктраабдоминальное поражение; интраабдоминальная локализация при показателях ЛДГ, не более 500 до начала ПХТ после инициальной операции.
Группа риска 3	–	первичная опухоль не удалена или удалена не полностью, и имеет место хотя бы один из ниже перечисленных признаков: а) при абдоминальном поражении увеличение ЛДГ более 500 перед началом ПХТ после инициальной операции; б) поражение ЦНС; в) поражение костного мозга; г) мультифокальное поражение костей.

 

339.3.2. Больные группы риска 1 получают два блока химиотерапии А-В. У больных группы риска 2 химиотерапия состоит из 4-х блоков: АА-ВВ-АА-ВВ. Больные группы риска 3 получают шесть блоков: АА-ВВ-АА-ВВ-АА-ВВ (рисунок 22).

недели 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

 

Рисунок 22. Общий план лечения больных лимфомой Беркитта в зависимости от группы риска

 

339.3.3. При отсутствии эффекта на проводимую терапию (уменьшение опухолевой массы менее чем на 70% после 2-х блоков химиотерапии, прогрессирование процесса) дальнейшая терапия проводится по схеме: СС-АА-ВВ-СС. При отсутствии эффекта на блок СС обсуждается вопрос о проведении высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток.

339.3.4. Перед началом основной химиотерапии всем больным с целью предупреждения синдрома лизиса опухоли обязательно проводится циторедуктивная предфаза (V) на фоне гидратации (1,5-2 л/м²), одновременно больные получают аллопуринол в дозе 560 мг в первые два дня и затем по 300 мг ежедневно.

Предфаза (V):

Циклофосфамид 200 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

Дексаметазон 16 мг внутрь 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

Дексаметазон (4 мг), метотрексат (15 мг), цитарабин (40 мг) интратекально 1 день.

339.3.5. Основные блоки химиотерапии начинаются сразу же после завершения предфазы. Введение цитостатиков осуществляется на фоне непрерывной гидратации (1,5-2 л/м²). При введении метотрексата помимо гипергидратации (инфузионная терапия 3 л/м² в/в, прегидратация осуществляется не менее 6 ч) проводится ощелачивание мочи под контролем рН, который должен быть на уровне ³7,4 в течение всего периода введения и выведения препарата. Скорость инфузии метотрексата: в течение первых 30 мин вводится 10% от расчетной дозы препарата, затем в течение 23,5 ч вводится оставшаяся расчетная доза. В первом блоке АА доза метотрексата может быть снижена до 500 мг/м² у больных старше 50 лет или при ограничении функции почек или при наличии у больных серозного выпота (асцит, плеврит). Через 42 ч от начала введения метотрексата начинается введение антидота – кальция фолината каждые 6 ч. Доза кальция фолината корригируется в зависимости от скорости выведения метотрексата (уровень метотрексата в сыворотке крови (рисунок 23). За 30 минут до начала каждого введения цитарабина в дозе 2 г/м² (блок СС) показано внутривенное введение пиридоксина гидрохлорида в дозе 150 мг/м² , в дни введения цитарабина в указанной выше дозе обязательно назначаются глазные капли с кортикостероидами 6 раз в день, и физиологическим раствором в виде глазных капель, которые чередуются с каплями с кортикостероидами – 6 раз в день.

 

Время (ч) от начала инфузии МТХ

 

 

Рисунок 23. Схема назначения антидота – кальция фолината в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови

 

При проведении курсов химиотерапии обязательно назначение сопроводительной терапии: амоксициллин/клавулоновая кислота (по 375 мг 3 раза в день) или амоксициллин (по 500-750 мг 2 раза в день); ко-тримоксазол (по 480 мг 2 раза в день три дня в неделю); флуконазол (150 мг 1 раз в день). Профилактика мукозита осуществляется обработкой полости рта антисептичес­кими растворами. Противовирусные препараты назначаются у всех пациентов с позитивной серологией Herpes Simplex и при неясных инфекционных состояниях. Рекомендуется также назначение внутривенного иммуноглобулина 1 раз в 3 недели в дозе 0,1-0,2 мг/кг. При развитии фебрильной нейтропении лечение проводится в соответствии с алгоритмами лечения данного состояния и результатами клинико-лабораторных исследований.

339.3.6. Блок А:

Дексаметазон 10 мг/м²/день внутрь 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Этопозид 100 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 4, 5 дни.

Цитарабин 150 мг/м² внутривенно в течение 60 мин каждые 12 часов (всего 4 дозы) 4, 5 дни.

Метотрексат 500 мг/м² внутривенная 24-часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 15 мг/м² внутривенно струйно на 42, 48 и 54 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Ифосфамид 800 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Месна 200 мг/м² внутривенно струйно (до введения ифосфамида, на 4 и 8 ч от начала введения ифосфамида).

Mетотрексат (15 мг), цитарабин (40 мг), дексаметазон (4 мг) интратекально 1-й день.

339.3.7. Блок В:

Дексаметазон 10 мг/м² внутрь 1,2,3,4,5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м² (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Доксорубицин 25 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 4,5 дни.

Метотрексат 500 мг/м² внутривенная 24-часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 15 мг/м² внутривенно струйно на 42, 48 и 54 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Циклофосфамид 200 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Mетотрексат (15 мг), цитарабин (40 мг), дексаметазон (10 мг) интратекально 1-й день.

339.3.8. Блок АА:

Дексаметазон10 мг/м² внутрь 1,2,3,4,5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м² (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Этопозид 100 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 4, 5 дни.

Цитарабин 150 мг/м² внутривенно в течение 60 мин каждые 12 часов (всего 4 дозы) 4, 5 дни.

Метотрексат 3000 мг/м² внутривенная 24-х часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 30 мг/м² внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Ифосфамид 800 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Месна 200 мг/м² внутривенно струйно (до введения ифосфамида, на 4 и 8 ч от начала введения ифосфамида).

Mетотрексат (7,5 мг), цитарабин (20 мг), дексаметазон (2 мг) интратекально 1, 5 дни.

339.3.9. Блок ВВ:

Дексаметазон 10 мг/м² внутрь 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м² (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Доксорубицин 25 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 4, 5 дни.

Метотрексат 3000 мг/м² внутривенная 24-х часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 30 мг/м² внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Циклофосфамид 200 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Mетотрексат (7,5 мг), цитарабин (20 мг), дексаметазон (2 мг) интратекально 1,5 дни.

339.3.10. Блок CС:

Дексаметазон 20 мг/м² внутрь 1,2,3,4,5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м² (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Цитарабин 2 г/м² внутривенно в течение 3-х часов каждые 12 часов (всего 4 дозы) 4,5 дни.

Этопозид 150 мг/м² внутривенно в течение 60 мин 1,2 дни.

Mетотрексат (7,5 мг), цитарабин (20 мг), дексаметазон (2 мг) интратекально 1,5 дни.