Диагностические мероприятия.

328.1. Детальный сбор анамнеза с особым вниманием к наличию симптомов интоксикации и темпу роста лимфатических узлов.

Тщательное пальпаторное обследование всех групп периферических лимфатических узлов (подчелюстных, шейно-надключичных, подключичных, подмышечных, подвздошных, паховых, бедренных, локтевых, затылочных, кубитальных, брахиальных, подколенных), печени, селезенки.

Осмотр ЛОР-врача (состояние небных миндалин и носоглотки) + фибролярингоскопия.

УЗИ: всех групп периферических лимфатических узлов, включая шейные, над- и подключичные, подмышечные, паховые, бедренные;

брюшной полости с исследованием печени, селезенки, парааортальных, подвздошных лимфатических узлов, мезентериальных.

Компьютерная томография шеи, органов грудной клетки и брюшной полости, малого таза.

Сцинтиграфия с галлием при лимфомах высокой степени злокачественности.

Остеосцинтиграфия (по показаниям).

Рентгенография костей при наличии жалоб у больного на боли, а также при выявлении изменений на сцинтиграммах.

Группа крови и резус-фактор.

Общий анализ крови, включая содержание эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитарную формулу, СОЭ.

Биохимическое исследование крови: креатинин, мочевина, билирубин, общий белок, альбумин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, щелочная фосфатаза, K, Na, Ca, мочевая кислота (при агрессивном типе лимфом).

Биопсия костного мозга (трепанобиопсия крыла подвздошной кости) и миелограмма. Цитологического исследования недостаточно.

Анализ крови на ВИЧ, гепатит В и С (при планировании лечения с ритуксимабом).

328.2. При некоторых особых клинических вариантах НХЛ требуется проведение специфических дополнительных методов обследования.

При поражении оболочек спинного и головного мозга:

осмотр невролога;

люмбальная пункция с определением клеточности ликвора, цитологическое и биохимическое исследование;

КТ или МРТ головного и/или уровня поражения спинного мозга.

При первичном поражении одного из отделов желудочно-кишечного тракта дополнительно должны быть обследованы все его отделы.

При поражении яичка:

УЗИ второго яичка;

люмбальная пункция.

Следует отметить, что риск поражения центральной нервной системы увеличивается при массивном поражении средостения, яичек, придаточных пазух, лейкемической трансформации костного мозга, лимфоме из клеток мантии, лимфобластной лимфоме и лимфоме Беркитта. В этих случаях всегда следует обсуждать вопрос о диагностической люмбальной пункции с одновременным введением метотрексата, цитарабина и дексаметазона.

Дополнительному исследованию должны быть подвергнуты органы, со стороны которых больной испытывает дискомфорт.

Лечение НХЛ.

Выбор тактики лечения больных НХЛ определяется на основании уточнения специфического типа лимфомы с учетом при необходимости клеточного подварианта опухоли, локализации очагов поражения.

329.1. Основным методом лечения НХЛ является химиотерапия, применяемая в виде комбинаций различных цитостатических препаратов. Лечение чаще всего проводится короткими курсами с интервалами 2–3 недели. Для определения чувствительности опухоли к каждому конкретному виду химиотерапии необходимо провести не менее двух циклов лечения. При отсутствии эффекта после двух циклов обоснован переход на другой режим химиотерапии. Изменение режима химиотерапии требуется и в ситуации, если после значительного уменьшения размеров лимфатических узлов после очередного курса лечения происходит их увеличение в интервале между курсами, что должно рассматриваться как резистентность опухоли к использовавшейся комбинации цитостатиков. При неэффективности стандартных режимов химиотерапии всегда следует обсуждать вопрос о возможности проведения высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток.

329.2. Критерии оценки эффекта терапии.

329.2.1. Полная регрессия:

- полное исчезновение всех ранее выявляемых клинически и рентгенологически проявлений заболевания и нормализация всех биохимических отклонений, включая ЛДГ;

- все лимфоузлы должны регрессировать до нормального размера (< 1,5 см в наибольшем поперечном измерении для лимфоузлов размером более 1,5 см до начала лечения); пораженные лимфоузлы размером 1,1-1,5 см в наибольшем поперечном измерении должны уменьшиться до < 1 см или более чем на 75% от суммы измерений пораженных узлов;

- селезенка, увеличенная до начала лечения, должна уменьшиться до нормальных размеров;

- пораженный костный мозг до начала лечения должен быть интактным при повторном выполнении биопсии из того же места, что и до начала лечения; проточная цитометрия, молекулярные или генетические методы не рассматриваются как рутинная оценка состояния костного мозга и могут использоваться только в рамках клинических исследований;

329.2.2. Неподтвержденная полная регрессия:

- остаточные лимфоузлы размером более 1,5 см, которые уменьшились в размерах в процессе лечения более чем на 75%;

- неопределенное состояние костного мозга (увеличение количества и размеров агрегатов без цитологическй или архитектурной атипии).

329.2.3. Частичная регрессия:

- уменьшение более чем на 50% суммы наибольших размеров, по крайней мере, 6 опухолевых очагов; если очаг один, то его наибольший поперечный диаметр должен уменьшиться, по крайней мере, на 50%;

- не должно быть новых очагов, ни один из старых очагов не должен увеличиться в размерах;

- размеры печени и селезенки должны уменьшиться до нормальных;

- размеры узлов в печени и селезенке должны уменьшиться более чем на 50%;

- оценка состояние костного мозга не имеет значения, поскольку это является неизмеримым проявлением болезни;

329.2.4. Стабилизация болезни:

- меньше чем частичная регрессия (см. выше) при отсутствии данных за прогрессирование заболевания (см. ниже).

329.2.5. Прогрессирование заболевания:

- появление нового очага поражения или увеличение более чем на 50% ранее определяемого очага поражения;

- увеличение более чем на 50% наибольшего диаметра любого ранее опреде­ляемого очага поражения размером более 1 см в поперечном измерении.

Примечание:

КТ-исследование должно быть выполнено не позднее чем через 2 месяца после завершения лечения.

Повторное исследование костного мозга необходимо выполнять только у больных с исходным поражением костного мозга для подтверждения полной ремиссии или по клиническим показаниям в связи с выявлением «новых» отклонений в общем анализе крови или мазке крови.

Фолликулярная лимфома.

Степень злокачественности фолликулярной лимфомы определяется подсчетом числа бластов в 10 полях зрения при большом увеличении микроскопа (объектив х40).

Grade 1. 0-5 центробластов в поле зрения.

Grade 2. 6-15 центробластов в поле зрения.

Grade 3. более 15 центробластов в поле зрения:

3а. имеются центроциты;

3b. нет центроцитов, имеются поля центробластов.

Фолликулярная лимфома Grade 3 рассматривается как агрессивная лимфома и лечится по протоколу диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

330.1. Международный прогностический индекс для фолликулярной лимфомы (FLIPI-1) (таблица 156).

Таблица 156

Фактор риска	Значение
Возраст	> 60 лет
Стадия (Ann Arbor)	III или IV
Уровень гемоглобина	< 120 г/л
Уровень ЛДГ Кол-во пораженных лимфатических областей	повышение уровня (любое значение выше нормы); > 4-х

 

Каждый параметр оценивается в 1 балл: низкий риск – 0-1 балл, промежуточный риск – 2 балла, высокий риск – 3-5 баллов.

330.2. Стадия I-II (Grade I и Grade II).

Для небольшого числа больных с ограниченными I–II стадиями заболевания потенциально излечивающей может быть лучевая терапия, которую следует проводить расширенными полями. Режим облучения: разовая доза 1,8 Гр 5 раз в неделю, суммарная доза – 30-40 Гр.

При наличии большого объема опухоли (размер отдельных лимфатических узлов более 10 см) лечение начинают с химиотерапии, используя режимы, применяемые при распространенных формах заболевания. После 4–6 курсов химиотерапии проводится облучение зон поражений и смежных областей в суммарной очаговой дозе 36 Гр.

330.3. III–IV стадии (Grade I и Grade II).

Для большей части пациентов с распространенными III и IV стадиями излечивающей терапии в настоящее время не существует. Поскольку естественное течение болезни характеризуется спонтанными регрессиями до 25% случаев, химиотерапию следует начинать только при появлении В-симптомов, поражении костного мозга, наличии большого объема опухоли, компрессии жизненно важных органов, появлении плеврита/асцита.

В 4-х рандомизированных исследованиях показано, что раннее начало лечения у асимптоматических больных не приводит к повышению выживаемости.

Если целью терапии являются полная ремиссия или длительная безрецидивная выживаемость терапией выбора служат ритуксимаб в комбинации с химиотерапевтическими режимами: СHОР, СVР, FC или FM. Химиотерапия проводится до достижения максимального эффекта, и затем проводятся два дополнительных курса.

Монотерапия моноклональными антителами (ритуксимаб) или монотерапия алкилирующими препаратами (хлорамбуцил) является альтернативой для пациентов низкого риска или при наличии противопоказаний к проведению более интенсивной химиоиммунотерапии.

При наличии противопоказаний к проведению комбинированной химиотерапии может использоваться монохимиотерапия хлорамбуцилом.

330.4. Рецидив заболевания.

Для исключения вторичной трансформации в агрессивную лимфому рекомендовано выполнение повторных биопсий.

Выбор терапии второй линии зависит от эффективности предшествую­щего режима. При ранних рецидивах (<12 месяцев), предпочтительно применение схем химиотерапии, не обладающих перекрестной резистентностью (например, FCM после СНОР). Повторное использование ритуксимаба во второй линии рекомендуется в случае длительности первой ремиссии более 6 месяцев после использования препарата в первой линии.

У пациентов с полной или частичной регрессией после проведения химиотерапии поддерживающая терапия ритуксимабом продолжительностью до 2-х лет не обладает выраженными побочными эффектами и, как показал системный мета-анализ, существенно увеличивает время до прогрессирования и показатель общей выживаемости.

Может быть рассмотрено применение потенциально излечивающей трансплантации аллогенных стволовых клеток (в том числе с режимами кондиционирования пониженной токсичности).

При лечении хлорамбуцилом не исключается одновременное применение преднизолона.

В качестве самостоятельного метода лечения у больных фолликулярными лимфомами с распространенными стадиями болезни может использоваться гормонотерапия преднизолоном (метилпреднизолоном), который назначается короткими курсами 7-14 дней в дозе 30-60 мг/м² внутрь с быстрой отменой в течение 3-4 дней. Повторяют лечение каждые 3-4 недели.