Патология обмена соединительной ткани

Вследствие того, что большинство компонентов межклеточного матрикса происходит из клеток этих тканей, то мы позволим себе выделить лишь следующие заболевания: а) патология углеводов основного вещества; б) патология белков волокнистых структур.

Среди первых особая роль принадлежит мукополисахаридозам – наследственным дефектам лизосомальных ферментов, которые участвуют в катаболизме мукополисахаридов (ГАГов), что часто сопровождается накоплением этих веществ или их усиленным выведением. Описано около 10 типов мукополисахаридозов (подробнее см. методичку “Патология углеводного обмена”). В качестве примера можно взять болезнь Пфаундлера-Гурлера, или гаргоилизм (тип I). В основе этого страдания лежит блок идуронидазы, гидролизующей гликозидные связи в десульфатированных дерматанах, что сопровождается их накоплением в тканях. Среди клинических симптомов можно выделить карликовый рост, большую уродливую голову, короткие конечности и шею, слабоумие, глухоту, гепатоспленомегалию.

Зарегистрировано множество мутаций генов белков волокнистых структур, приводящих к развитию наследственных болезней с несовершенным остеогенезом, ахондрогенезом, ахондроплазией (результаты мутаций генов коллагенов); часть исследователей считает, что великий скрипач Н. Поганини страдал синдромом Марфана – мутация гена фибриллина, в результате чего нарушается образование поперечных связей при формировании коллагеновых фибрилл; частота встречаемости 1:20000 новорожденных. Симптомы заболевания: чрезмерное удлинение фаланг пальцев (арахнодактилия), их эластичность, повышенная растяжимость кожи, частые сосудистые аневризмы.

Дефект гена лизилоксидазы (фермента дезаминирования ε-аминогрупп в остатках лизина в эластине) проявляется при ряде синдромов: синдром Менкеса (болезнь курчавых волос), синдром вялой кожи (cutis laxa).

Формирование ретикулиновых волокон вследствие повреждений транскрипции соответствующей т-РНК нарушено при синдроме Элерса-Данло-Русакова, что приводит к появлению разрывов в стенках крупных артерий.

Но особенно часто поражается основное вещество с синхронным гиалиновым, мукоидным, фибриноидным перерождением, нарушением коллоидного состояния и проницаемости – эти патогенетические механизмы сопровождают многочисленные приобретенные заболевания, в частности, ревматические и инфекционные болезни, артрозы, фиброз легких, легочную эмфизему, атеросклероз, цирроз печени и др. Общим звеном патогенеза ревматизма, нейродермита, узелкового периартериита, ревматоидного артрита, системной красной волчанки является аутоиммунный процесс, сопровождающийся разрушением клеток циркулирующими иммунными комплексами с высвобождением лизосомальных энзимов, гидролизирующих ГАГи, белки волокнистых структур, в первую очередь – коллаген. Подобные страдания объединяют термином коллагенозы. С целью диагностики и прогнозирования течения заболевания можно исследовать величины гексозаминов (продуктов гидролиза ГАГов) и гидроксипролина (маркера деструкции коллагена) в крови и моче.

Кроме вышеперечисленных патологических состояний, дефицит витамина С также приводит к образованию слабогидроксилированных про-α-цепей, неспособных формировать тройные спирали и коллагеновые фибриллы. В результате возникают дефекты зубов, костей, замедляется заживление ран и т.д.

Глава 2. СКЕЛЕТНАЯ ТКАНЬ

Опорно-двигательную функцию выполняет особый вид соединительной ткани, называемый скелетной. Она, в свою очередь, делится на хрящевую и костную. Первая - путем энхондрального остеогенеза формирует скелет у плода, в растущем организме, а при переломах костей служит местом образования костной ткани, ответственной за выполнение опорной функции.

 

Хрящевая ткань

Хрящ (гиалиновый, эластический, волокнистый), как и другие варианты соединительной ткани, состоит из клеток (хондробластов _ хондроцитов) и межклеточного матрикса. Последний обеспечивает основные свойства – прочность и упругость ткани. В его составе содержится до 75% воды, что позволяет веществам из сосудов надхрящницы диффундировать в хрящевой матрикс (т.к. он не имеет кровеносных сосудов) и осуществлять питание хондроцитов. В межклеточном веществе наиболее значимы коллагены, протеогликаны и хондронектин. Среди первых преобладают II, VI, IX типы. С коллагеном типа X связывают способность некоторых хрящей к обызвествлению, поэтому, например, хрящи трахеи не содержат этой формы белка. В протеогликанах из ГАГов преобладают хондроитинсульфаты и гиалуроновая кислота. От гиалуроновой кислоты в разные стороны отходят полипептидные цепи, к глобулярной головке которых присоединены короткие молекулы олигосахаридов, а к противоположному концу белка – хондроитинсульфаты. По всей длине пептида прикреплены молекулы кератансульфата и олигосахарида. Главная функция протеогликанов – связывание воды в хрящевом матриксе. Чем длиннее фрагменты хондроитинсульфатов в составе протеогликана, тем больше жидкости включается в его молекулу. Из-за повреждения структуры хондроитинсульфатов снижается объем связанной воды, что характерно для лиц пожилого возраста, у которых при этом уменьшается упругость хряща.

Хондронектин – специфический белок, контролирует консистенцию матрикса, его мицеллы имеют площадки для связывания коллагена II типа, протеогликанов в плазмолемме хондроцитов.

Основные клеточные элементы – хондроциты включают хорошо развитые гранулярную эндоплазматическую сеть и комплекс Гольджи. Многочисленные вакуоли содержат коллагены, протеогликаны, гликопротеины, секретируемые позднее в матрикс.

Костная ткань

Костная ткань имеет минерализованный матрикс, который состоит на 50 % из неорганической, на 25% из органической мастей, на воду же приходится оставшиеся 25%. Основными минеральными компонентами являются кальций (35%)и фосфаты (50%), входящие в состав кристаллов гидроксиапатита: Са₁₀(РО₄)₆(ОН)₂ {[Са₃(РО₄)₂]₃·Са (ОН)₂}. Гидроксиапатиты соединяются с молекулами коллагена через остеонектин. Ионы кальция в решетке гидроксиапатита могут замещаться другими двухвалентными катионами. Кроме того, в межклеточное вещество входят бикарбонаты, фториды, ионы Мg, К, Nа и т.д. Своеобразной особенностью костного матрикса является высокая концентрация цитрата: около 90% его общего количества в организме приходится на долю этой ткани. Данные анионы необходимы для минерализации за сет образования комплексов с ионами кальция и фосфатами. В таком виде кальций легко перемещается в кость и обратно. Из-за относительно большого размера молекулы цитрат присоединяется к поверхности гидроксиапатита, не проникая вглубь кристалла. Кроме цитрата в матриксе регистрируются и другие органические ионы (сукцинат, фумарат, малат, лактат и др.).

Среди макромолекул межклеточного вещества преобладают коллаген, неколлагеновые белки и ГАГи ( хондроитинсульфат, кератансульфат), синтезированные и секретированные остеобластами. 90-95 % коллагена приходится на его I тип, в нем имеются фосфаты и дикарбоновые кислоты. Неколлагеновые протеины в основном обеспечивают регуляцию остеогенеза; к ним относят морфогены, митогены, факторы хемотаксиса и хемоаттракции.

Как и большинство белков матрикса, морфогены принадлежат к гликопротеидам; они индуцируют дифференцировку полипотентных клеток в скелетогенные с образованием новой костной ткани (феномен остеоиндукции). Важнейший из них морфогенетический белок кости (МБК), состоящий из четырех субъединиц с общей молекулярной массой 75 500 Д. Под его влиянием остеогенез протекает по энхондральному типу, т.е. сначала образуется хрящ, а из него затем - кость. В 1983 году в США этот протеин получен в чистом виде и применяется при нарушенной регенерации кости.

Митогены – сложные белки, в простетическую группу которых включены углеводы и фосфаты. Они действуют на преддифференцированные клетки, сохранившие способность к делению, увеличивая их способность к митозу. В основе их биохимического механизма действия лежит инициация репликации ДНК.

К гликопротеидам принадлежат и факторы хемотаксиса и хемоаттракции, они определяют движение и прикрепление новообразованных структур под действием морфо- и митогенов. Наиболее известны: фибронектин, остеонектин и остеокальцин. Фибронектинсвязывает клетки и их неклеточные компоненты в единую систему. В молекуле этого протеина имеется центр для трансглутаминазы, которая катализирует взаимодействие между остатками глутамина и лизина в разных белках, соединяя их между собой. Так осуществляется сшивка молекул фибронектина друг с другом, коллагеном и другими неклеточными элементами матрикса или плазмолемм. Продукт остеобластов – остеонектин, - гликопротеид, обеспечивающий связывание минерального компонента с коллагеном. Остеокальцин – небольшойбелок в минерализованном матриксе кости, участвует в кальцификации, служит маркером для оценки активности костной ткани.

Все вышеперечисленные неколлагеновые белки выполняют важную биологическую функцию, объединяя процессы деструкции и новообразования ткани. Разрушаясь, клетки выделяют их в среду, где, воздействуя на разные стадии дифференцировки, эти факторы индуцируют образование новых тканей.

Среди клеточных компонентов выделяют 2 линии: созидающую и разрушающую. К первым принадлежат остеобласты и остеоциты, к последним – остеокласты.Остеобласты, как отмечено выше, синтезируют и секретируют вещества костного матрикса. В этих клетках регистрируется высокая активность щелочной фосфатазы, необходимой для минерализации межклеточных структур. Остеоциты – зрелые, неспособные к делению клетки, обеспечивают структурную целостность минерализованного матрикса, участвуют в регуляции обмена кальция в организме. Остеокласты выделяют большое количество протонов, что поддерживает кислую среду, оптимальную для растворения солей кальция костного матрикса. С помощью карбангидразы в клетках происходит следующая реакция:

 

 

в результате чего высвобождаются Н⁺; затем протонная Н⁺, К⁺-АТФ активно выкачивает их из остеокластов, закисляя ими замкнутое пространство лакуны. Кроме того, эти клетки секретируют кислые гидролазы, коллагеназы и другие литические ферменты, расщепляющие органическую часть костного матрикса.

 

Остеогенез

Начальная стадия формирования костной ткани обеспечивается активной работой специфической протеинкиназы, с помощью которой гидроксилсерин, включенный в коллаген, фосфорилируется за счет использования фосфата из АТФ. Затем к кислотному остатку присоединяется ион кальция, который поставляется цитратом; таков механизм образования первичных кристаллов гидроксиапатита. На их основе растут другие по типу эпитаксии (прорастание кристаллов без непосредственного взаимодействия с белком).

Часть ионов кальция взаимодействует с анионами включенных в коллаген моноаминодикарбоновых кислот (глутамата и аспартата), в то время как содержащийся в нем лизин образует с неорганическим фосфатом фосфоамидную связь. Кроме того, в костной ткани преципитация кальция и фосфата возможна не только на белках, но и на углеводах и липидах.

Сильно ионизированные кристаллы гидроксиапатита инициируют солидное электростатическое поле, которое, в свою очередь, удерживает вокруг них гидратную оболочку, играющую немаловажную роль в обмене ионами между кристаллами и межклеточной жидкостью.