Осложнения химиотерапии со стороны макроорганизма

Все основные осложнения при химиотерапии можно разделить на 2 группы:

· осложнения терапии со стороны микроорганизма;

· осложнения со стороны макроорганизма:

· аллергические реакции - это наиболее известные и наиболее часто встречающиеся осложнения химиотерапии. При этом степень выраженности аллергии может быть различна - от легких форм до тяжелейших проявлений, вплоть до анафилактического шока. Как правило, наличие аллергической реакции на один из препаратов той или иной группы, например, хинолиновых производных, является абсолютным противопоказанием для использования и других препаратов этой группы, так как возможна перекрестная гиперчувствительность;

· прямое токсическое (органотоксическое) действие химиопрепаратов - так, противоопухолевые антибиотики обладают гемато-, гепато- и кардиотоксичностью, а все аминогликозиды - ототоксичностью и нефротоксичностью. Установлено, что один из самых популярных и широко рекламируемых фторхинолонов - ципрофлоксацин (ципробай) может оказать токсическое действие на центральную нервную систему, а фторхинолоны в целом обуславливать появление артропатий. У препаратов группы тетрациклинов органотоксическое действие проявляется в нарушении формирования зубов и костей у плода, детей и подростков, гипоплазии эмали и желтой окраске зубов;

· побочное токсическое (органотропные) эффекты - эти осложнения связаны не с прямым, а опосредованным действием химиопрепаратов на различные системы макроорганизма. Нитрофурановый препарат фурагин, например, проникая через плаценту, может вызвать гемолитическую анемию плода из-за незрелости его ферментных систем. Хлорамфеникол (левомицетин) может подавлять синтез белков не только в микробной клетке, но и в клетках костного мозга, вызывая у части больных развитие стойкой лейкопении. Антибиотики, действующие на синтез белка и нуклеиновый обмен, всегда угнетают иммунную систему человека;

· оценивая влияние антибиотиков на функциональную активность иммунной системы, следует помнить, что все антимикробные агенты снижают напряженность постинфекционного иммунитета, т.к. задерживая размножение возбудителя заболевания, снижают интенсивность антигенного раздражения. Тетрациклины, рифампицин, аминогликозиды и изониазид угнетают иммунную систему, в то же время большинство бета-лактамных антибиотиков, полимиксин таким действием не обладают. Однако, ряд бета-лактамных антибиотиков, например, цефалоспорин 4-го поколения -цефпиром, а также макролиды, фторхинолоны усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов и макрофагов, а цефтазидим при системном применении и биопарокс - при местном - обладают истинной иммуностимулирующей активностью.

· реакции обострения - применение бактерицидных антибиотиков в первые дни заболевания при общем тяжелом состоянии больного нередко приводит к резкому ухудшению его состояния. Вплоть до развития инфекционно - токсического шока. В основе этого явления лежит массовая гибель возбудителей, сопровождающаяся освобождением большого количества эндотоксина и других токсических продуктов распада бактериальных клеток. Такие выраженные реакции обострения чаще развиваются у детей, так как процессы детоксикации у них развиты слабее, чем у взрослых;

· развитие дисбактериоза - нарушения качественного и количественного состава нормальной микрофлоры - также одно из частых осложнений химиотерапии. Оно чаще возникает на фоне использования антибиотиков широкого спектра действия. Одним из наиболее тяжелых клинических проявлений дисбиоза является кандидоз полости рта, гениталий или кишечника.

 

Вопрос 19. Лекарственная устойчивость

Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов

Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмов проявляется развитием лекарственной устойчивости.

В настоящее время лекарственная устойчивость микроорганизмов-возбудителей различных заболеваний - не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же высоком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков - возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний, - довольно часто выделяются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препаратам (5-10 и более). Среди микроорганизмов-возбудителей острых кишечных инфекций до 80 % выделяемых возбудителей дизентерии устойчивы ко многим используемым антибиотикам.

В основе развития лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости. Прежде всего, необходимо отметить, что существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивые к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, например, устойчивость к пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы. Такие бактерии являются природными банками (хранилищами) генов лекарственной устойчивости.

Как известно, мутации, в том числе и по признаку лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в среде, содержащей антибиотики, которые становятся селективным фактором, способствующим отбору устойчивых мутантов, получающим определенные преимущества.

Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков - отбор и закрепление их в биоценозах. Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.

Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:

· энзиматическая инактивация антибиотиков - этот процесс осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогликозидов и левомицетина;

· изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину;

· изменение структуры компонентов микробной клетки, например, изменение структуры бактериальных рибосом сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз - к рифампицину.

У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности. В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика. Так, цефалоспорины 1-го поколения устойчивы к действию стафилококковых бета-лактамаз, но разрушаются бета-лактамазами грамотрицательных микроорганизмов, тогда как цефалоспорины 4-го поколения и имипинемы высокоустойчивы к действию бета-лактамаз и грамположительных, и грамотрицательных микроорганизмов.