Средства, угнетающие обратный нейрональный захват моноаминов

Развитие депрессии связывают с нарушением серотонинергичес-кой и норадренергической передачи в синапсах головного мозга. Моноамины серотонин и норадреналин выделяются из пресинап-тических окончаний, действуют на специфические рецепторы и под­вергаются обратному нейрональному захвату. Одним из способов увеличить содержание моноаминов в синапсах является затрудне­ние их нейронального захвата.

Выделяют:

1) средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина,

2) средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина,

3) средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина.

1. Средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина

Имипрамин (имизин, мелипрамин) и амитриптилин относят к трициклическим антидепрессантам. Эти лекарственные средства нарушают обратный нейрональный захват серотонина и норадре­налина. Обладают антидепрессивными и седативными (особенно амитриптилин) свойствами. Седативное действие связывают с бло­кадой гистаминовых H₁-рецепторов головного мозга.

Амитриптилин применяют преимущественно при депрессиях с выраженной тревогой, ажитацией.

Имипрамин на фоне угнетенного состояния может оказывать психостимулирующее действие и применяется при депрессиях с пси­хомоторной заторможенностью.

Антидепрессивное действие трициклических антидепрессантов при систематическом приеме проявляется в среднем через 2 нед.

Имипрамин и амитриптилин обладают анальгетическими свой­ствами.

Трициклические антидепрессанты проявляют также М-холиноблокирующие и a₁-адреноблокирующие свойства (могут вызывать мидриаз, нарушения аккомодации, сухость во рту, тахикардию, за­держку мочеиспускания, снижение артериального давления, ортостатическую гипотензию). При применении трициклических анти­депрессантов возможны проявления кардиотоксического действия: фибрилляция желудочков, внезапная остановка сердца. В связи с М-холиноблокирующими свойствами трициклические антидепрес­санты противопоказаны при глаукоме.

Трициклические антидепрессанты нельзя назначать одновремен­но с ингибиторами МАО: возможно развитие артериальной гипертензии, гиперпирексии, судорог, комы. При необходимости смены антидепрессантов интервал между назначением трициклических ан­тидепрессантов и ингибиторов МАО должен быть не менее 3 нед.

Больные в состоянии депрессии нередко принимают большие дозы трициклических антидепрессантов с суицидальными целями. Отравление этими препаратами сходно с отравлением М-холиноблокаторами - нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикар­дия, задержка мочеиспускания, возбуждение, бред, судороги, а за­тем кома и угнетение дыхания. Некоторую помощь может оказать внутримышечное введение физостигмина. Для уменьшения возбуж­дения ЦНС внутривенно вводят диазепам. Так как объем распреде­ления имипрамина и амитриптилина превышает 1000 л, гемодиа­лиз и гемосорбция при таких отравлениях неэффективны.

К трициклическим антидепрессантам с выраженными седативными и анксиолитическими свойствами относятся тримипрамин и доксепин, эффективные при депрессиях, сопровождаемых тревогой, ажитацией. Из других трициклических антидепрессантов применя­ют кломипрамин, дезипрамин.

2. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина

Флуоксетин (прозак) избирательно нарушает обратный нейро­нальный захват серотонина. В отличие от трициклических анти­депрессантов флуоксетин не оказывает седативного действия (мо­жет проявляться даже некоторое психостимулирующее действие), не обладает М-холиноблокирующими и a-адреноблокирующими свойствами, не проявляет кардиотоксического действия.

Препарат оказывает умеренное антидепрессивное действие. Кро­ме того, эффективен при обсессивно-компульсивных расстройствах, которые обычно бывают у детей и проявляются непроизвольными стремлениями и действиями.

Путем активации серотонинергической передачи флуоксетин стимулирует центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе и оказывает умеренное анорексигенное действие; это можно ис­пользовать для снижения избыточной массы тела.

Побочные эффекты флуоксетина: тошнота, анорексия, бессонни­ца, нарушение половой функции. Нельзя применять одновременно с флуоксетином ингибиторы МАО (возможность развития «серотони-нового синдрома» — психомоторное возбуждение, спутанность созна­ния, диарея, тремор, озноб, гипертермия, коллапс). Интервал между назначением этих антидепрессантов должен быть не менее 2 нед.

К избирательным ингибиторам обратного захвата серотонина относятся также флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам.

3. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина

Мапротилин (людиомил) - тетрациклический антидепрессант; избирательно нарушает обратный нейрональный захват норадрена­лина. По фармакологическим свойствам и применению сходен с имипрамином, однако побочные эффекты (М-холиноблокирующее действие, кардиотоксичность) выражены в меньшей степени.

Ингибиторы моноаминоксидазы (ингибиторы МАО)

I, Моноаминоксидаза (МАО) — фермент, который производит инак­тивацию (окислительное дезаминирование) норадреналина, серо­тонина, дофамина. МАО-А действует преимущественно на норад-реналин и серотонин, а МАО-В - на дофамин.

К неизбирательным ингибиторам МАО относятся необратимый ингибитор МАО ниаламид, а также обратимые ингибиторы МАО фенелзин, паргилин, транилципромин (трансамин). Эти препараты оказывают антидепрессивное и психостимулирующее действие. Поэтому они особенно показаны при депрессиях, которые сопро­вождаются угнетенным состоянием, заторможенностью. При сис­тематическом их приеме антидепрессивный эффект проявляется примерно через 2 нед.

Побочные эффекты ингибиторов МАО: бессонница, беспокой­ство, нарушения функции печени, постуральная гипотензия.

При лечении неизбирательными ингибиторами МАО нельзя упот­реблять в пищу продукты, содержащие тирамин (сыр, копчености, красное вино, пиво, маринованную сельдь, соевые бобы и др.). Это может привести к развитию гипертензивного криза, так как тира-мин, который обычно инактивируется МАО в стенке кишечника, в этом случае не инактивируется и действует как симпатомиметик.

Ингибиторы МАО нельзя применять совместно с трицикличес-кими антидепрессантами (см. выше).

Препараты этой группы в связи с их способностью ингибиро-вать микросомальные ферменты печени усиливают действие бар­битуратов, анальгетиков.

К преимущественным ингибиторам МАО-А относят моклобемид. В отличие от неизбирательных ингибиторов МАО моклобемид ме­нее токсичен и, в частности, при сочетании с пищевыми продукта­ми, содержащими тирамин, практически не повышает артериаль­ное давление.

Атипичные» антидепрессанты

Миртазапин в норадренергических и серотонинергических си­напсах блокирует пресинаптические а₂-адренорецепторы и увели­чивает высвобождение серотонина и норадреналина.

Номифешин снижает обратный захват норадреналина и дофамина.

Венлафаксин нарушает обратный нейрональный захват норадре­налина и серотонина, но в отличие от трициклических антидепрес­сантов не блокирует М-холинорецепторы, а₁-адренорецепторы, ги-стаминовые Н₁-рецепторы.

Нефазодон умеренно нарушает обратный нейрональный захват серотонина, блокирует пресинаптические 5-НT₁ -рецепторы и по­этому увеличивает высвобождение серотонина.

Соли лития

Соли лития, в частности, лития карбонат, высокоэффективны при маниакальных состояниях, которые проявляются повышенной, но нецелесообразной, непроизводительной активностью, неадек­ватным энтузиазмом, быстрой сменой мыслей, идей, исключитель­ной самонадеянностью, нарушением суждений. Такое состояние, в частности, характерно для маниакальной фазы маниакально-деп­рессивного психоза, при котором периоды маниакального возбуж­дения сменяются депрессией.

Так как маниакальная и депрессивная фазы маниакально-деп­рессивного психоза взаимосвязаны, систематический прием внутрь лития карбоната, помимо ослабления маниакального возбуждения, уменьшает проявления депрессивной фазы.

Механизм действия солей лития связывают со способностью Li⁺ задерживаться в нейронах (Li⁺ в отличие от Na⁺He выводится Na⁺,K⁺-АТФазой) и нарушать образование инозитол-1,4,5-трифосфата. Li⁺ ингибирует в ЦНС высвобождение норадреналина и дофамина, по­вышает обратный нейрональный захват норадреналина и серото­нина.

Побочные эффекты лития карбоната: тошнота, жажда, полиурия (снижение действия антидиуретического гормона), тремор, мышеч­ная слабость.

Лития карбонат обладает малой терапевтической широтой и при нарушении выведения его из организма легко возникают токсичес­кие эффекты: аритмии, рвота, атаксия, судороги; возможно разви­тие комы. Поэтому при нарушении функции почек препарат про­тивопоказан. Тиазидные диуретики увеличивают реабсорбцию Li⁺ в почечных канальцах и на 25% снижают клиренс Li⁺. Поэтому при одновременном назначении солей лития и тиазидов дозы солей лития должны быть уменьшены.