Показания к применению пропранолола

1. Стенокардия напряжения; в связи с ослаблением и урежением сокращений сердца пропранолол снижает потребление сердцем кис­лорода.

2. Инфаркт миокарда. После острой фазы инфаркта миокарда, при стабильном состоянии больного применение пропранолола предуп­реждает повторные инфаркты и снижает смертность больных (меха­низм неясен; по-видимому имеет значение снижение потребности сердца в кислороде, перераспределение коронарного кровотока в пользу ишемизированного участка миокарда, антиаритмическое действие).

3. Сердечные аритмии. Пропранолол снижает автоматизм синус­ного узла, автоматизм и проводимость атриовентрикулярного узла, автоматизм волокон Пуркинье. Эффективен при наджелудочковых тахиаритмиях: синусовой тахикардии, пароксизмальной предсердной тахикардии, мерцании и трепетании предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков). Может быть применен при желу­дочковых экстрасистолах, связанных с повышением автоматизма.

4. Артериальная гипертензия. Пропранолол уменьшает сердечный выброс (ослабляет и урежает сокращения сердца) и при изолирован­ной систолической гипертензии может снизить артериальное давле­ние при первом же применении. Однако обычно при однократном применении пропранолола артериальное давление снижается незна­чительно, так как, блокируя β ₂-адренорецепторы кровеносных сосу­дов, пропранолол вызывает сужение сосудов и повышение общего периферического сопротивления.

При систематическом назначении пропранолола в течение 1-2 нед сужение сосудов сменяется их расширением и артериальное давление существенно снижается. Расширение сосудов объясняют:

1) восстановлением барорецепторного депрессорного рефлекса (ослаблен у больных гипертонической болезнью),

2) угнетением центральных симпатических влияний на сердце и сосуды,

3) угнетающим влиянием пропранолола на секрецию ренина (блок β _{1 -}адренорецепторов),

4) блокадой пресинаптических β ₂-адренорецепторов (уменьша­ется выделение норадреналина симпатическими волокнами).

Пропранолол применяют также при:

- гипертрофической кардиомиопатии,

- тиреотоксикозе (симптоматическая терапия),

- эссенциальном (семейном) треморе (блок β ₂-адренорецепто-ров скелетных мышц),

- для профилактики мигрени (предупреждает расширение и пуль­сацию сосудов головного мозга),

- для ослабления абстиненции после приема алкоголя.

При лечении феохромоцитомы а-адреноблокаторами пропрано­лол применяют после снижения артериального давления для устра­нения тахикардии, которую вызывают а-адреноблокаторы. Нельзя применять пропранолол до а-адреноблокаторов, так как при феохромоцитоме пропранолол повышает артериальное давление (бло­кируя β ₂ -адренорецепторы сосудов, устраняет сосудорасширяющее действие адреналина).

Побочные эффекты пропранолола:

• слабость при физическом напряжении, чрезмерное ослабление сокращений сердца (возможна сердечная недостаточность),

• брадикардия,

• затруднение атриовентрикулярной проводимости,

• сухость глаз,

• ощущение похолодания конечностей (сужение периферичес­ких сосудов),

• повышение тонуса бронхов (у больных бронхиальной астмой может развиться бронхоспазм),

• повышение тонуса миометрия,

• гипогликемия (устранение гипергликемического действия ад­реналина, связанного с активацией β ₂-адренорецепторов); пропра-нолол усиливает действие гипогликемических средств.

Кроме того, возможны тошнота, рвота, диарея, спастические боли в животе, сонливость, депрессия, приступы дезориентации, галлю­цинации, импотенция, алопеция, кожные высыпания. Пропрано-лол снижает в плазме крови уровень ЛПВП.

Пропранололу свойствен выраженный синдром отмены: при рез­ком прекращении приема препарата возможно обострение коро­нарной недостаточности, артериальной гипертензии.

Пропранолол противопоказан при сердечной недостаточности, нарушении атриовентрикулярной проводимости, спазмах перифе­рических сосудов, бронхиальной астме, беременности. Пропрано­лол усиливает действие гипогликемических средств, применяемых при сахарном диабете.

Надолол (коргард) отличается от пропранолола длительным дей­ствием — до 24 ч. Назначают внутрь 1 раз в день для систематичес­кого лечения гипертонической болезни, стенокардии напряжения.

Тимолол можно применять при артериальной гипертензии, сте­нокардии напряжения, для профилактики мигрени. Препарат на­значают внутрь 2 раза в сутки.

Однако чаще всего тимолол применяют при открытоугольной глаукоме в виде глазных капель (тимолол в отличие от пропраноло­ла не оказывает местноанестезирующего действия).

Снижение внутриглазного давления при действии тимолола свя­зывают с уменьшением продукции внутриглазной жидкости. Внут­риглазная жидкость образуется за счет секреции клетками эпите­лия ресничного (цилиарного) тела и фильтрации плазмы крови через эндотелий кровеносных сосудов. Тимолол 1) блокирует β ₂ -адренорецепторы эпителия ресничного тела и уменьшает секрецию внут­риглазной жидкости; 2) в связи с блокадой β ₂-адренорецепторов кровеносных сосудов вызывает их сужение и уменьшает фильтра­цию (табл. 4).

β ₁ -Адреноблокаторы (кардиоселективные β-адреноблокаторы) блокируют преимущественно β ₁ -адренорецепторы и в меньшей сте­пени β ₂-адренорецепторы. В связи с блокадой

β ₁ -адренорецепторов эти вещества угнетают деятельность сердца, снижают секрецию ренина.

β ₁ -Адреноблокаторы применяют при стенокардии напряжения, сердечных аритмиях, артериальной гипертензии.

Для кратковременного лечения можно использовать метопролол (беталок), талинолол (корданум), которые действуют 6-8 ч и назна­чаются 3 раза в сутки (выпускают таблетки метопролола с замедлен­ным высвобождением препарата — таблетки-ретард, которые назна­чают 1 раз в сутки).

Для систематического длительного лечения рекомендуют при­менять атенолол, бисопролол (действуют 24 ч), бетаксолол (дей­ствует около 36 ч). Эти препараты назначают 1 раз в сутки.

Атенолол (тенормин), в отличие от пропранолола, — гидрофиль­ное соединение, плохо проникает через гематоэнцефалический ба­рьер и, следовательно, меньше влияет на ЦНС. Атенолол применя­ют при артериальной гипертензии, в остром периоде инфаркта миокарда, при стабильной стенокардии (стенокардии на­пряжения), тахиаритмиях, а также для профилактики мигрени.

Атенолол противопоказан при бронхиальной астме, стенокардии

Принцметала, выраженной брадикардии, атриовентрикулярном блоке

II—III степени, спастических заболеваниях периферических сосудов.

 

Бетаксолол (локрен) применяют при артериальной гипертензии, а также в виде глазных капель (бетоптик) при открытоугольной глаукоме.

Эсмолол (бревиблок) - β ₁-адреноблокатор кратковременного действия (t_1/2 — 9 мин). Кратковременность действия связана с бы­стрым гидролизом эсмолола эстеразами цитозоля эритроцитов. Ра­створ эсмолола вводят внутривенно болюсно или капельно во вре­мя или после хирургических операций при возникновении мерцания (фибрилляции) или трепетания предсердий (для нормализации ритма сокращений желудочков).

Так как β ₁-адреноблокаторы не обладают абсолютной специфич­ностью в отношении

β _1-адренорецепторов, их побочные эффекты в целом сходны с побочными эффектами пропранолола. Однако по сравнению с неселективными (неизбирательными) β -адреноблока-торами препараты этой группы:

1) в меньшей степени повышают тонус бронхов (при бронхиаль­ной астме они все же противопоказаны),

2) меньше повышают тонус периферических сосудов,

3) в меньшей степени влияют на уровень сахара в крови.

β -Адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической актив­ностью — пиндолол (вискен), окспренолол (тразикор) и др. не от­носятся по сути к β -адреноблокаторам. Эти вещества слабо сти­мулируют β ₁ и β₂ -адренорецепторы, т.е. являются частичными агонистами этих рецепторов. Так как частичные агонисты пре­пятствуют действию полных агонистов, эти вещества ос­лабляют действие норадреналина и адреналина на β -адренорецепторы. При этом возникают те же эффекты, что и при действии истинных р-адреноблокаторов. Чем сильнее влияние симпатичес­кой иннервации, тем более выражено блокирующее действие этих препаратов. Наоборот, при низком тонусе симпатической иннер­вации эти вещества мало эффективны. Практическое значение имеет то, что β -адреноблокаторы с внутренней симпатомимети­ческой активностью не вызывают чрезмерной брадикардии, в мень­шей степени, чем неселективные β -адреноблокаторы, повышают тонус бронхов, тонус периферических сосудов и действие гипогликемических средств.

 

4.3.3 а, β -Адреноблокаторы

К веществам этой группы относятся лабеталол и карведилол, которые блокируют β ₁ β₂ -адренорецепторы и в меньшей степени α₁-адренорецепторы.

В связи с блокадой α₁-адренорецепторов эти препараты быстро снижают артериальное давление, а в связи с блокадой β ₁-адренорецепторов не вызывают тахикардии.

Лабеталол (трандат) применяют при артериальной гипертензии как для быстрого снижения артериального давления при гипертен-зивных кризах (вводят внутривенно медленно), так и для систе­матического лечения (назначают внутрь).

Побочные эффекты лабеталола: ортостатическая гипотензия, го­ловокружение, повышение тонуса бронхов, тошнота, диарея, импо­тенция.

Карведилол (дилатренд) по свойствам и применению сходен с: лабеталолом. Обладает антиоксидантными свойствами.

Препарат назначают внутрь 2 раза в день при артериальной ги­пертензии, а также при умеренной хронической сердечной недо­статочности.

Побочные эффекты карведилола: брадикардия, ортостатическая гипотензия, диарея.

Симпатолитики

Симпатолитиками называют вещества, которые блокируют симпа­тическую иннервацию на уровне окончаний постганглионарных (адренергических) волокон. Механизмы блокады окончаний адренерги-ческих волокон у разных симпатолитиков различны, но, конечный результат их действия одинаков: симпатолитики уменьшают выделение медиатора норадреналина адренергическими нервными оконча­ниями. В связи с этим симпатолитики ослабляют действие симпатомиметиков.

В отличие от адреноблокаторов симпатолитики не влияют на «адренорецепторы и не ослабляют действия адреномиметиков. Напротив, на фоне действия симпатолитиков адреномиметики дей­ствуют сильнее, чем обычно, так как при уменьшения выделения медиатора увеличивается количество адренорецепторов.

Блокируя адренергические нервные окончания, симпатолитики устраняют стимулирующее влияние симпатической иннервации на - сердце и кровеносные сосуды. В результате происходит ослабление и урежение сокращений сердца, расширение кровеносных сосудов — артериальное давление снижается.

При блокаде симпатолитиками симпатической иннервации преоб­ладающими становятся влияния парасимпатической иннервации. Это может проявляться брадикардией, стимуляцией перистальтики желудочнокишечного тракта, увеличением секреции желез желудка.

Гуанетидин (октадин, исмелин) - эффективное гипотензивное средство длительного действия. Препарат назначают внутрь 1 раз в день. Гипотензивное действие развивается постепенно, достигает •максимума через несколько дней лечения и после отмены препара­та сохраняется до 2 нед.

Механизм симпатолитического действия гуанетидина связан с его способностью захватываться окончаниями адренергических волокон. Гуанетидин проникает внутрь везикул и вытесняет из них норадре-налин. Накапливаясь в везикулах, гуанетидин препятствует синтезу норадреналина. Действие гуанетидина на везикулы небратимо. Та­ким образом, гуанетидин вызывает значительное истощение запасов норадреналина в адренергических нервных окончаниях, что ведет к ослаблению влияний симпатической иннервации.

Действие гуанетидина при систематическом применении разви­вается в течение нескольких дней, так как для нарушения норадре-нергической передачи необходимо снижение запасов норадренали­на в окончаниях адренергических волокон более чем наполовину. После прекращения приема препарата эффект сохраняется до 2 нед (время, необходимое для образования новых везикул).

Гуанетидин не влияет на уровень катехоламинов в надпочечни­ках, так как в них отсутствует механизм обратного нейронального захвата. Гуанетидин не влияет на ЦНС, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер.

Несмотря на высокую эффективность гуанетидина, его примене­ние ограничено, так как препарат вызывает выраженную ортостати-ческую гипотензию, брадикардию, заложенность носа, увеличение секреции НС1, диарею, нарушение эякуляции. При феохромоцито-ме гуанетидин не снижает, а повышает артериальное давление. Три-циклические антидепрессанты препятствуют действию гуа­нетидина, так как нарушают захват гуанетидина адренергическими окончаниями. Используют гуанетидин только при тяжелых формах артериальной гипертензии.

К симпатолитикам относится также резерпин — алкалоид рау-вольфии (растение, произрастающее в Индии).

Резерпин обладает способностью накапливаться в мембранах везикул в окончаниях адренергических волокон. При этом наруша­ется поступление в везикулы дофамина и, следовательно, снижает­ся синтез норадреналина, а также затрудняется обратный захват норадреналина везикулами. В результате содержание норадренали­на в окончаниях адренергических волокон снижается, вследствие чего нарушается передача возбуждения в адренергических синап­сах — влияние симпатической иннервации уменьшается.

Действие резерпина на везикулы необратимо и после отмены пре­парата его эффект сохраняется до 2 нед (время, необходимое для образования новых везикул). Резерпин снижает содержание кате­холаминов в надпочечниках.

В связи с угнетением влияний симпатической иннервации функ­ционально преобладают влияния парасимпатической иннервации., Это проявляется такими симптомами, как миоз, брадикардия, повышенная секреция желез желудка, усиленная моторика желудочно­кишечного тракта.

В отличие от гуанетидина резерпин легко проникает через гема­тоэнцефалический барьер и уменьшает в ЦНС содержание норадреналина, дофамина и серотонина.

В связи со снижением уровня норадреналина в ЦНС резерпин доказывает седативное действие. Снижение уровня дофамина прояв­ляется слабым антипсихотическим эффектом, симптомами паркин-сонизма, повышением секреции пролактина и связанным с этим уменьшением секреции гонадотропных гормонов. Снижение уровня серотонина может вести к развитию депрессии.

По способности снижать артериальное давление резерпин уступает гуанетидину, но по длительности действия соответствует ему. Препарат применяют при легких формах артериальной гипертензии, обыч­но вместе с тиазидными диуретиками 1 раз в день.

 

Рис. 26. Механизм действия резерпина.

Резерпин депонируется в мембранах везикул и препятствует входу дофамина (ДА) и

обратному захвату норадреналина (НА) везикулами.

 

Резерпин в целом хорошо переносится большинством больных. В отличие от гуанетидина резерпин практически не вызывает ортостатической гипотензии. Препарат можно назначать длительное время (привыкания к резерпину не развивается). Однако при сис­тематическом приеме резерпина у части пациентов могут быть по­бочные эффекты: субъективно неприятное седативное действие (рас­сеянность мыслей, невозможность сосредоточиться), сонливость, головокружение, депрессия, явления паркинсонизма, брадикардия, заложенность носа, сухость во рту, усиленная секреция желез же­лудка (противопоказан при язвенной болезни), диарея, гинекомас­тия, импотенция, нарушения менструального цикла.

При появлении признаков депрессии препарат следует отменить. Для уменьшения симптомов резерпиновой депрессии применяют ин­гибиторы МАО. В то же время на фоне действия ингибиторов МАО резерпин применять не следует. Резерпин препятствует захвату норадреналина везикулами. Поэтому при ингибировании МАО норадреналин накапливается в цитоплазме адренергических окончаний, выделяется из окончаний и стимулирует постсинаптические адренорецепторы. В связи с этим на фоне действия ингибиторов МАО ре­зерпин действует парадоксально: не снижает, а повышает артериаль­ное давление, оказывает не седативное, а возбуждающее действие.

Резерпин противопоказан при депрессии, болезни Паркинсона, язвенной болезни, феохромоцитоме.