Основные медиаторы гиперчувствительности замедленного типа.

Последовательность событий, приводящих к проявлению реакции гиперчувствительности замедленного типа, складывается из следующих этапов

1. Первичное внедрение антигена в организм приводит к накоплению специфических CD4 Т-клеток воспаления (TH1).

2. При повторном подкожном проникновением антигена происходит его захват регионально локализованными тканевыми макрофагами. Эти антигенпрезентирующие клетки выводят фрагменты антигена в комплексе с молекулами II класса МНС на свою поверхность.

3. Предсуществующие антигенспецифические ТН1-клетки взаимодействуют с иммуногенным комплексом на поверхности макрофага - ключевое событие для последующего развития всей реакции гиперчувствительности IV-го типа. После прошедшего взаимодействия TH1-клетки начинают секрецию целого набора цитокинов:

- макрофагингибирующего фактора (МИФ) (фактора, подавляющего миграцию макрофагов,

- макрофагального хемотаксического фактора (МХФ),

- интерферонов ИФ-гамма и ИФ-бета,

- фактора некроза опухолей-бета (ФНО-бета),

- интерлейкина-3 (ИЛ-3) и

- гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ).

 

 

44. Секретируемые цитокины обеспечивают собственно реакцию воспаления и, как следствие, ее визуальное проявление. Макрофагингибирующий фактор и макрофагальный хемотаксический фактор привлекают в зону проникновения антигена дополнительные фагоцитирующие клетки. ИФ-гамма активирует макрофаги, которые усиливают продукцию медиаторов воспаления. Фактор некроза опухолей-бета определяет локальное тканевое повреждение и усиливает экспрессию адгезивных молекул на кровеносных сосудах зоны воспаления, способствуя тем самым более легкому проступлению дополнительных клеток воспаления. И наконец, ИЛ-3 и ГМ-КСФ как факторы гемопоэтической дифференцировки обеспечивают созревание моноцитов из прекурсоров костного мозга. Вновь образующиеся моноциты- макрофаги, мигрируя в зону воспаления, компенсируют убыль тех макрофагов, которые, выполнив свою функцию, разрушаются.

Все эти процессы, направленные на изоляцию патогена (или какого- либо иного антигена), завершаются за 24-48 часов формированием воспалительного очага.

В целом, известны три типа реакции гиперчувствительности замедленного типа. Это описанная выше туберкулиновая, а также контактная и гранулематозная. Если первые две развиваются в течение 2-3-х суток, то гранулематозная реакция - через 21-28 суток и вызывает наиболее серьезные клинические последствия. Необходимо отметить, что один и тот же антиген может вызывать реакции разных видов, которые могут перекрывать друг друга.

К важнейшим заболеваниям с гранулематозными реакциями гиперчувствительности замедленного типа относятся проказа, туберкулез, шистосомоз, саркоидоз, болезнь Крона. Активация макрофагов лимфоцитами может способствовать ограничению инфекции, но постоянная стимуляция способна приводить к повреждению тканей. Хотя гиперчувствительность замедленного типа указывает на активацию T-клеток, инфекция при этом не всегда ликвидируется, т.е. защитный иммунитет и гиперчувствительность замедленного типа не обязательно совпадают. Поэтому некоторые лица с гиперчувствительностью замедленного типа могут оставаться незащищенными от возможной инфекции.

 

45.микрофлора полости рта в норме и патологии. Слюна - это жидкий секрет, продуцируемый парными околоушными, подъязычными и подчелюстными железами, а также мелкими железами слизистой оболочки щек, языка и губ. Состав слюны неодинаков у разных людей и может изменяться в зависимости от возраста, питания, состояния нервной системы и других факторов. Она имеет нейтральную или слабощелочную реакцию, богата неорганическими солями(хлориды, фосфаты, бикарбонаты и другие) и органическими веществами белковой природы (муцин, амилаза, лизоцим и другие).

За сутки слюнные железы продуцируют от 0,5 до 2,0 л слюны, которая обладает выраженными бактериостатическими и бактерицидными свойствами благодаря содержащимся в ней гуморальным факторам: лизоциму, лактоферрину, лактопероксидазе, компонентам системы комплемента, иммуноглобулинам.

Лизоцим - муколитический фермент продуцентами которого являются,в основном,мононуклеарные фагоциты. Лизоцим присутствует у человека и животных в слюне,слезной жидкости. лимфоидной ткани, материнском молоке и других секретах. Он оказывает бактериолитическое действие на грамположительные бактерии за счет расщепления гликозидных связей полимерных N-глюкозаминов, входящих в состав бактериальных клеточных стенок. В качестве тест-бактерий при изучении активности лизоцима используется культура Micrococcus lysodellrticus. Лизоцим состоит из полипептидной цепи, включающей 129 аминокислот, из которых С-терминальная - лейцин, a N-терминальная - лизин. Его молекулярная масса около 14000 Д. В секрете околоушной железы содержание лизоцима составляет около 0,5 мг в 100 мл. В слюну, также как в сыворотку крови и другие жидкости лизоцим может попасть либо в результате активной секреции мононуклеарными фагоцитами, либо в результате разрушения депонирующих этот фермент полиморфноядерных лейкоцитов.

Выраженная антимикробная активность лизоцима обеспечивает его участие в неспецифической защите. О важной роли лизоцима в местном иммунитете может свидетельствовать учащение инфекционных, и воспалительных процессов, развивающихся в полости рта при снижении его активности в слюне. Кроме того, лизоцим усиливает фагоцитоз и потенцирует литическую активность комплекса sIgA с СЗ-фракцией комплемента в отношении грамотрицательных бактерий (E.coli),

Лактоферрин - железосодержащий транспортный белок, бактериостатическое действие которого связано с его способностью конкурировать с бактериями за железо. Отмечен синергизм лактоферрина с антителами. Его роль в местном иммунитете полости рта наиболее демонстративна в условиях грудного вскармливания, когда новорожденные получают с молоком матери высокие концентраций этого балка в сочетании с секреторными иммуноглобулинами (sIgA). Лактоферрин синтезируется в гранулоцитах.

Лактопероксидаза - термостабильный фермент, который в комплексе с тиоционатом и перекисью водорода проявляет бактерицидное действие. Он устойчив к действию пищеварительных ферментов, активен в широком диапазоне рН от 3,0 до 7,0,в полости рта блокирует адгезию S.mutans. Лактопероксидаза обнаружена в слюне детей уже в первые месяцы жизни.

Фракция С3 системы комплемента выявлена в слюнных железах. Она синтезируется и секретируется макрофагами. Условия для активации литического действия системы комплемента на слизистых оболочках полости рта менее благоприятны, чем в кровяном русле. Агрегированный sIgA может активироваться и присоединять комплемент по альтернативному пути через С3. IgG u IgM обеспечивают активацию комплемента по классическому пути через CIg - СЗ - С5 - С9 -мембранатакующий комплекс. Фракция C3 участвует в реализации эффекторных функций активированной системы комплемента.

Слюна содержит тетрапептид сиалин. В его состав входят глицил - глицил-лизин - аргинин. Сиалин способен нейтрализовать кислые продукты, которые образуются в результате жизнедеятельности микрофлоры зубных бляшек и благодаря этому обладает сильным противокариозным действием.

В слюне здоровых людей всегда обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, моноциты, лимфоциты, которые попадают в нее из десневых карманов.

В местном иммунитете полости рта большую роль играют клетки соединительной ткани слизистой оболочки. Основную массу этих клеток составляют фибробласты и тканевые макрофаги, которые легко мигрируют в очаг воспаления. Фагоцитоз на поверхности слизистой оболочки и в подслизистой осуществляют фагоцитирующие клетки (гранулоциты и макрофаги). Они способствуют очищению очага от патогенных бактерий. Кроме того, между коллагеновыми волокнами и вокруг сосудов располагаются тучные клетки - потенциальные участники аллергических реакций анафилактического типа. Плазматические клетки соединительной ткани обеспечивают местный синтез антител, главным образом - иммуноглобулинов класса sIgA.

АНТИГЕНЫ И ИММУННАЯ СИСТЕМА ПОЛОСТИ РТА

Слизистая оболочка полости рта является одной из наиболее реактивных аллергических зон организма. Она богата рецепторными и медиаторными соединениями. Являясь входными воротами для множества антигенов и аллергенов, она представляет собой арену гуморальных и клеточных реакций иммунитета, является "шоковым" органом, местом реакций антиген-антитело. Эти реакции влекут за собой первичные и вторичные повреждения.

Иммунологические особенности полости рта заключаются, кроме того, в быстроте резорбции веществ антигенной природы, в неравномерном распределении тучных клеток, вырабатывающих гистамин и высокоактивные медиаторы.

В полости рта постоянно находятся вещества животного, растительного и бактериального происхождения. Они могут адсорбироваться на различных участках слизистой и связываться со специфическими антигенами макроорганизма, вызывая изоиммунизацию. Специфические антигены обнаружены в слюне, тканях зуба, зубных бляшках, эпителии языка и щек; антигены групп крови АВО - в эпителии щек, языка, пищевода.

Антигенный спектр нормальной слизистой оболочки полости рта сложен. Он включает набор видовых и органоспецифических антигенов. В антигенной структуре разных отделов слизистой оболочки полости рта выявлены существенные различия: антигены, присутствуют в области мягкого неба, отсутствуют в слизистой твердого неба, щек, языка, десны.

В составе слизистой оболочки полости рта (в области мягкого неба) обнаружен эндодермальный антиген (Эн-антиген), который в норме содержится в тканевых элементах, являющихся производными эндодермы. В полости рта этот антиген продуцируется слизеобразующими клетками подчелюстных и подъязычных слюнных желез мягкого неба. Содержание Эн-антигена в секрете слюнных желез резко увеличивается при хронических заболеваниях слизистой оболочки полости рта, вследствие чего этот признак можно использовать для лабораторной диагностики данных заболеваний.

Местная защитная система слизистой оболочки полости рта слагается из вышеописанных факторов неспецифической защиты и специфических механизмов иммунитета; антител и Т-лимфоцитов, направленных против определенного антигена.

Решающую роль в обеспечении местного иммунитета слизистой полости рта играют антитела класса IgA,особенно его секреторная форма - sIgA. Секреторный IgA образуется в результате ассоциации димерной формы IgA, которая продуцируется плазматическими клетками, с особым белком, получившим название секреторного комплекса SC, который синтезируется в эпителиальных клетках. Молекула IgA проникает в эпителиальную клетку, где соединяется с SC и выходит на поверхность эпителиального покрова в виде sIgA.

У здоровых людей в строме всех желез внешней секреции (в том числе слюнных желез) и слизистых оболочек, сообщающихся с внешней средой, подавляющее большинство плазматических клеток продуцирует IgA. Ведущую роль в образовании sIgA играют подcлизистые скопления лимфоидных клеток типа пейеровых бляшек, покрытых особым кубоидальным эпителием. Антигенная стимуляция ведет к селекции клонов предшественников В-лимфоцитов, синтезирующих IgA. Антигенное воздействие одновременно активирует регулярные субпопуляции Т-клеток, контролирующих пролиферацию В-лимфоцитов. Далее возможен выход В-лимфоцитов за пределы пейеровых бляшек с последующей циркуляцией и расселением в различные слизистые оболочки и железы внешней секреции (в том числе и слюнные), где преобладают Т-хелперы в отношении В-лимфоцитов, предназначенных для синтеза IgA.Этим обеспечивается функциональное единство всей иммунологической системы местной защиты организма от инфекций. Отсюда следует, что стимуляция тифоидных элементов слизистой оболочки пищеварительного тракта может привести к появлению соответствующих антител во внешних секретах, омывающих поверхности тканей, отдаленных от точек первичного воздействия антигенов. Так, была выявлена корреляция между уровнем специфических sIgA в кишечном отделяемом и слюне при дизентерии.

Обоснованное представление о единой секреторной системы местного иммунитета, обеспечивающей защиту от инфекций, открывает возможности для специфической профилактики кариеса. Об этом свидетельствуют результаты перорального введения волонтерам Str. mutans, которое вызывает появление в слюне у этих людей специфических антител, препятствующих адгезии кариесогенных стрептококков на зубной эмали.

По особенностям содержания иммуноглобулинов внесосудистые жидкости ротовой полости делят на внутренние и внешние секреты. Внутренние секреты представляют собой отделяемое десневых карманов, в которых содержание иммуноглобулинов близко к их концентрации в сыворотке крови. Во внешних секретах, например слюне, количество IgA значительно превышает их концентрацию в сыворотке крови, В то время как содержание IgM, lgG и IgE в слюне и сыворотке примерно одинаково. Секреторный IgA более резистентен к действию протеолитических ферментов по сравнению с сывороточным IgA, поскольку секреторный компонент SC экранирует наиболее чувствительную к действию ферментов шарнирную часть молекулы IgA.

Для точного иммунохимического определения концентрации в биологических жидкостях (в слюне) использует антисыворотку к свободному и связанному секреторному компоненту.

Показано, что sIgA и SC присутствуют в слюне у детей с момента рождения. Концентрация sIgA отчетливо нарастает в раннем постнатальном периоде. К 6-7 дню жизни уровень sIgA в слюне увеличивается почти в 7 раз. Нормальный уровень синтеза sIgA является одним из условий достаточной устойчивости детей первых месяцев жизни к инфекциям, поражающим слизистую полости рта.

Секреторные иммуноглобулины sIgA могут выполнять несколько защитных функций. Они подавляют адгезию бактерий, нейтрализуют вирусы и препятствуют всасыванию антигенов (аллергенов) через слизистую оболочку. Так, например, slgA - антитела подавляют адгезию кариесогенного стрептококка (S.mutans) к эмали зуба, что препятствует развитию кариеса.

Достаточный уровень sIgA - антител способен, видимо, предотвращать развитие некоторых вирусных инфекций в полости рта, например, герпетической инфекции, при которой уровень местных секретов IgA-антител лучше коррелирует с противовирусный защитой по сравнению с сывороточными антителами. Вероятно, sIgA-антитела способствуют элиминации вируса после его нейтрализации. Кроме того, sIgA-антитела образуют с чужеродными антигенами и аллергенами, попавшими на слизистую оболочку полости рта иммунные комплексы, которые при участии не специфических факторов (макрофагов и системы комплемента) выводятся из организма. У лиц с дефицитом sIgA антигены беспрепятственно адсорбируются на слизистой и поступают в кровь, что может привести к тяжелым последствиям аллергизации.

Благодаря этим функциям sIgA являются ведущими факторами первой линии защиты организма от инфекционных и других чужеродных агентов. Антитела этого класса препятствуют возникновению патологических процессов на слизистой оболочке, не вызывая ее травматизации, так как взаимодействие sIgA-антител с антигеном, в отличие от антител классов IgG и IgM, не вызывает активации системы комплемента.

Из защитных функций sIgA вытекает перспективность мeтодов создания местного пассивного иммунитета, в том числе, против кариеса.