Сосудистые реакции при воспалении

ВОСПАЛЕНИЕ

 

Теории воспаления

Первую гистологически обоснованную теорию воспаления создал Р. Вирхов в 1859 году – нутритивно-аттракционную. Он утверждал, что воспаление вызывается раздражением клеток, которые вследствие этого начинают притягивать и накапливать питательные вещества, необходимые им обеспечения последующей репарации повреждений. Питательные вещества формируют в клетках включения, вызывающие патоморфологическую картину клеточной дистрофии. В ходе развития воспаления они расходуются и исчезают. Клетки же набухают от усиленного питания, а затем делятся. Вирховская теория воспаления была первой, где повреждение служит пусковым сигналом воспалительного процесса, а репарация выступает как его цель.

Ю. Конгейм (1867) создал сосудистую теорию воспаления. Он в классических экспериментах на прозрачных органах лягушки (брыжейке, плавательной перепонке и языке), методом прижизненной микроскопии проследил ход воспаления и подтвердил типичную сосудистую динамику этого процесса в виде сменяющих друг друга стадий микроциркуляторных расстройств: кратковременная ишемия, артериальная гиперемия, переходящая в венозную и, наконец, стаз. При воспалении происходит выпот жидкой части плазмы крови в ткань, маргинация лейкоцитов вдоль эндотелия сосудов и их эмиграция за пределы сосудистого русла.

В конце Х1Х века многие авторы постулировали бактериальную этиологию всякого воспаления, и в центре внимания оказались его биологические, клеточные аспекты. Русский биолог-эволюционист И.И. Мечников нашел ответ на вопрос: «Зачем эмигрируют лейкоциты?», открыв фагоцитоз и описав сравнительную патологию воспаления у различных животных (биологическая теория). Движение лейкоцитов он связал с явлением, известным уже у простейших, как хемотаксис. Его представления о смысле воспаления были дополнены данными Ж. Борде (1894) о роли антител и комплемента в бактериолизе и теорией П. Эрлиха (1904), согласно которой воспаление необходимо для переноса в поврежденные ткани из сосудов этих защитных гуморальных сывороточных агентов.

Физико-химическая теория Г. Шаде. Ему удалось охарактеризовать типичные физико-химические сдвиги в очагах воспаления: местный ацидоз, гиперосмолярность, накопление ионов калия в интерстициальной жидкости, увеличение тканевого гидростатического давления. Узловую роль в воспалении играет «пожар обмена» - резкая активация метаболизма в очаге повреждения. Гиперметаболизм приводит к повышению местной температуры и к гидролизу крупных молекул, а значит, к увеличению числа частиц, что влечет повышение местного осмотического давления, провоцирующие отек (стр. 276).

 

 

Патогенез альтерации

Различают первичную и вторичную альтерацию. Комплекс изменений, вызванных непосредственным действием флогогенного агента, называют первичной альтерацией. При первичной альтерации имеют место дистрофические процессы, некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение провоцирует ацидоз, накопление К⁺ в очаге воспаления, нарастание числа внеклеточных молекул и повышение осмотического давления в тканях. Следствием повреждения нервных окончаний могут быть боль, спазм сосудов, либо нейропаралитическая артериальная гиперемия.

Продукты первичной альтерации и клетки-участники воспаления могут вызвать вторичное повреждение тканей. Различают гуморальные клеточные агенты вторичной альтерации. Важнейшими гуморальными агентами вторичной альтерации являются:

1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы. Они освобождаются при гибели клеток в результате первичного повреждения и при экзоцитозе. Защита клеток от повреждающего действия этих радикалов осуществляется антиоксидантной системой.

2. Оксид азота, который также является кислородсодержащим радикалом. Он выделяется активированными макрофагами и эндотелиальными клетками в результате метаболизма аргинина и оказывает мощные цитотоксический эффект как на клетки паразитов и бактерий, так и на собственные клетки.

3. Конечный продукт активации системы комплемента – мембраноатакующий комплекс С₅-С₉, способный нарушать целостность клеточных мембран. Комплемент активируется на клетках, помеченных антителами или иммунными комплексами. Полимеризация мембраноатакующих комплексов к формированию торообразных структур, являющихся своего рода порами, через которые внутрь клетки проходит кальций, запускающий механизмы повреждения клетки.

4. Гидролитические ферменты лизосом (нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы). Они освобождаются при некробиотической гибели клеток и при экзоцитозе. Они способны разрушать компоненты межклеточного вещества, погибшие клетки и компоненты их поверхностного аппарата. Нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсины) могут разрушать коллаген, эластин, базальные мембраны, фибрин межклеточного вещества.

Кислые гидролазы разрушают гликопротеины и протеогликаны, а гликозидазы – гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани и компоненты бактериальных клеточных стенок. Мураминидаза (лизоцим) гидролизует мурамилглюкозамин у грамположительных бактерий.

Однако лизосомальные ферменты не способны сами разрушать интактную клеточную стенку бактерий. Они скорее потенцируют действие более мощных агентов альтерации – активных кислородных радикалов. Действие лизосомальных ферментов требует кислой среды, что повышает их роль в разгар воспаления, при ацидозе.

5. Фактор некроза опухоли (ФНО) – продукт активированных макрофагов и Т-лимфоцитов, который способен вызывать апоптоз и некроз опухолевых, а в высоких концентрациях – и некоторых собственных клеток (гепатоцитов). Вместе с интерлейкином-1 и γ-интерфероном ФНО усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов. ФНО имеет две разновидности: α, известную как кахексин и β, ранее называвшуюся лимфотоксин.

Кахексин выделяется преимущественно макрофагами, а также Т-лимфоцитами, микроглией и адипоцитами и сочетает местное цитотоксическое действие с мощным системным эффектом при проникновении в кровоток. Это делает его ведущим медиатором преиммунного ответа и септического шока и кахексии.

Лимфотоксин – медиатор цитотоксических лимфоцитов и макрофагов, обеспечивающий клеточный Киллинг-эффект.

6. Катионные белки – группа протеинов, богатых аргинином и цистеином. Они обладают наибольшей активностью при нейтральных значениях рН, что позволяет им действовать в раннюю стадию бактерицидных и цитотоксических эффектов, до развития ацидоза. Катионные белки содержатся в макрофагах и нейтрофилах и имеют, очевидно, лизосомальное происхождение. Катионные белки встраиваются в мембраны клеток-мишеней, повышают ионную проницаемость, формируя ионный канал, наподобие некоторых антибиотиков. Они активны против грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий.

7. Эозинофильные цитотоксические белки (катионный белок эозинофилов и главный основной белок эозинофилов). Эти белки, при относительно низкой бактерицидной активности, обладают способностью повреждать и убивать гельминтов и их личинок. Они неспецифичны и могут вызывать гибель собственных клеток, соседних с разрушенными при воспалении или подвергшимся при дегрануляции эозинофилом.

8. Лактоферрин - бактерицидный белок нейтрофилов, связывающий в нейтральной и кислой среде железо. При этом бактериальные клетки теряют способность размножаться и испытывают блокаду железозависимых ферментов, в том числе окислительных. Лактоферрин – компонент специфических гранул нейтрофилов. Он секретируется в тканевую жидкость и в грудное молоко.

Лактоферрин – бактерицидный агент, токсически действующий на объекты фагоцитоза в фаголизосоме, но для своих клеток он является цитопротектором, поскольку действуя внеклеточно, он уменьшает проникновение железа в очаги воспаления и ослабляет интенсивность ветвления цепных свободнорадикальных реакций. (стр. 287).

Важным результатом первичной альтерации является синтез и активация ряда медиаторов воспаления: производных арахидоновой кислоты, биогенных аминов, а также освобождения продуктов повреждения и метаболитов, которые, в совокупности, ответственны за сосудистую реакцию при воспалении и начало экссудации.

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Динамика воспаления связана с сигнальным действием его медиаторов. Медиаторы воспаления – это местные химические сигналы, образующиеся, освобождаемые либо активируемые в очаге воспаления, действующие и разрушающиеся в пределах очага воспаления. Источники медиаторов – плазма крови (тканевая жидкость), либо клетки-участники воспаления. Гуморальные медиаторы имеют преимущественно пептидную природу, а клеточные могут синтезироваться заново (простагландины, интерлейкины 1 и 2), а также освобождаться в готовом виде из депо (путем дегрануляции и экзоцитоза из лизосом).

Наиболее широким спектром медиаторов обладает макрофаг. Ц.Кон образно называет эту клетку «циркулирующим гепатоцитом», за ее необычайные биосинтетические возможности. Кроме того, важными источниками клеточных медиаторов служат гранулоциты, тучные клетки, эндотелиоциты и тромбоциты.

Медиаторы либо распознаются соответствующими рецепторами, либо оказывают энзиматическое действие. Особняком стоят активные кислородные радикалы, напрямую повреждающие свои мишени. Медиаторы могут образовывать сигнальные цепи, активируя или освобождая друг друга. Большинство медиаторов многофункционально.

Биогенные амины: гистамин, серотонин, а также полиамины (спермин, спермидин, путресцин, кадаверин).

Гистамин поступает в очаг воспаления при дегрануляции мастоцитов, а также из базофилов, тромбоцитов, эозинофилов и в гораздо меньшей степени, гладкомышечных клеток и эндотелия. Гистамин вызывает расширение артериол и повышение проницаемости венул. Он усиливает секрецию слизи, вызывает зуд и боль, способствует освобождению кининов и липидных медиаторов. Гистамин сужает крупные сосуды, подавляя функции. СА-узла (через Н₁-рецепторы), способен вызывать аритмии вплоть до фибрилляции (с участием Н₂-рецепторов). Действие непродолжительно – он инактивируется гистаминазой.

Роль серотонина в воспалении у человека менее важна. Его источником могут быть тромбоциты, эозинофилы, а в кишечнике – энтерохромаффинные клетки. Серотонин имеет 4 типа рецепторов, действуя через которые он повышает проницаемость венул, способствует агрегации тромбоцитов, активирует моноциты. Разрушает его моноаминооксидаза.

Полиамины – противовоспалительные медиаторы и стимуляторы репарации, клеточные медиаторы ростового эффекта соматомединов.

Источником катехоламинов (адреналина, норадреналина) являются тромбоциты. Они участвуют в развитии спазма сосудов и восстановлении нарушенной сосудистой проницаемости.

Полипептидные медиаторы. Большинство полипептидных медиаторов воспаления присутствуют в биологических жидкостях организма до начала воспаления в неактивной форме и вступают в действие в результате каскадного протеолиза. Их делят на несколько групп: контактную систему плазмы крови, лейкокинины, цитокины, ферменты и антиферменты, катионные и неферментативные белки, транспортные и распознающие белки, нейропептиды, факторы роста.

Среди полипептидных медиаторов наибольшее значение имеет контактная системы (сторожевая полисистема) плазмы крови. Компонентами этой системы являются плазменные протеазы: комплемент, свертывающая система, система фибринолиза и кининовая система. Они функционально едины, тесно связаны макрофагальным происхождением своих белков, имеют общее свойство «плавающих регуляторов», работают по каскадному принципу, взаимно запускают друг друга и имеют общие эффекторы. Ядром сторожевой полисистем служат 4 белка:

1. Фактор Хагемана (Х11 фактор свертывания крови);

2. Высокомолекулярный кининоген;

3. Плазменный прекалликреин;

4. Х1 фактор свертывания крови.

Если в результате первичной альтерации плазма контактирует с любой полианионной поверхностью (коллаген, базальная мембрана и т.д.), то белки сторожевой полисистемы автоматически самособираются в комплекс и активируют друг друга. Это ведет к активации ограниченного протеолиза и хемотаксису гранулоцитов.

Система комплемента. К настоящему времени идентифицировано 13 белков системы комплементы и 7 ингибиторов. Эти регуляторы циркулируют в неактивной форме, самособираются в ответ на определенные сигналы, активируют друг друга и осуществляют следующие функции:

- лизис мишеней, активирующих комплемент;

- опсонизация объектов, фиксирующих факторы комплемента;

- хемотаксис и усиление фагоцитоза;

- активация лейкоцитов и опосредование их адгезии;

- регуляция иммунного ответа;

- освобождение медиаторов воспаления.

Фагоцитоз

Фагоцитоз - одно из самых блестящих открытий патофизиологии Х1Х века. Он был описан в 1883 года И.И. Мечниковым. Под фагоцитозом понимают захват клеткой путем рецепторного эндоцитоза при участии микрофиламентов объектов с диаметром более 1 мкм. Фагоцитоз – частный случай рецепторного эндоцитоза. Участники фагоцитоза – фагоциты: макрофаги (моноциты и их потомки) и микрофаги (гранулоциты).

Нейтрофил – короткоживущая клетка. В крови она находится в среднем 12-14 ч, а в тканях – не более 2-4 суток. Фагоциты - клетки одноразового пользования, которые обязательного гибнут при фагоцитозе, высвобождая бактерицидные и цитотоксические факторы и медиаторы воспаления, в том числе нейтрофильный хемотаксический фактор, привлекающий макрофаги, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор и нейтрофильный пироген.

Гибель нейтрофилов при воспалении связана не столько с «кознями микробов», сколько с тем, что они не выдерживают собственного мощного окислительного удара, наносимого по флогогенным агентам системой продукции активных кислородных радикалов. Не участвующие в воспалении нейтрофилы претерпевают апоптоз или экспрессируют антиген стареющих клеток. и фагоцитируются макрофагами.

Остатки нейтрофилов и макрофагов, а также поврежденные клетки и микроорганизмы формируют гной. При нейтрофильном экссудате гной особенно богат миелопероксидазой, придающей ему зеленоватый цвет. Макрофаги лишены миелопероксидазы и формируют гной иного оттенка.

Гной всегда проявляет гидролитическую активность и может участвовать в распространении воспаления и инфекции. Чем гуще консистенция гноя, тем более длительный срок воспаления и более выражена репарация. Нейтрофилы играют решающую роль в фагоцитозе «гноеродной флоры» (стрептококки, стафилококки, пневмококки, диплококки и т.д.).

Система мононуклеарных фагоцитов представлена как профессиональными фагоцитами, так и антиген-представляющими клетками различной локализации. Это монобласты и промоноциты,, моноциты и макрофаги костного мозга. Моноциты проводят в сосудистом русле 1-2 дня и покидают кровеносное русло через высокоэндотелиальные венулы и синусоиды.

В тканям при воспалении макрофаги представляют собой долгоживущие элементы и их участие в фагоцитозе и воспалении многократно. На протяжении воспаления макрофаг с помощью своих медиаторов активно влияет на процессы альтерации, экссудации, пролиферации и репарации.

Макрофаги синтезируют компоненты сторожевой полисистемы плазмы крови (включая факторы комплементы, факторы свертывания, предшественники кининов, плазминоген). В отличие от нейтрофилов, моноциты выделяют транспортные белки (трансферрин, транскобаламин, апопротеины липопротеидов) фибронектин, противовоспалительные антиоксиданты и ингибиторы протеаз (α₂-макроглобулин, С-реактивный белок, α₁-антитрипсин и др.). ИЛ-1, кахексин и α-интерферон также являются макрофагальными продуктами.

Макрофаги и А-клетки выделяют хемоаттрактанты и ингибиторы миграции для лимфоцитов и гранулоцитов, участвующие в поставке клеток в экссудат и гранулемы. Моноциты – мощный источник стимуляторов пролиферации и биосинтетической деятельности фибробластов (Фактор роста, фактор ангиогенеза).

При длительном существовании в очаге воспаления макрофаги, подвергаясь сигнальному действию γ-интерферона и кахексина, сливаются между собой и формируют гигантские многоядерные клетки, характерные для многих гранулем

 

Нарушения фагоцитоза

При наследственном дефекте мембранного компонента НАДФ-зависимой оксидазы образование супероксида нарушается и развивается хронический гранулематоз – заболевание, характеризующееся иммунодефицитом, незавершенным фагоцитозом и персистированием бактериальных возбудителей в лейкоцитах. Особенно опасны для таких больных каталаза-положительные микробы, провоцирующие у них лимфадениты, Афтозный стоматит и гингивиты. Гранулематозная болезнь, как и большинство дефектов фагоцитов, вызвана сочетанным поражением макрофагов и гранулоцитов.

Наиболее часто (1:2000) обнаруживается миелопероксидазный дефицит нейтрофилов. Сам по себе он не приводит к значительному иммунодефициту, но в сочетании с другими приобретенными расстройствами остальных звеньев функции фагоцитов, например, диабетом – может стать клинически значимым из-за развития микоза.

Комплексное расстройство фагоцитоза наступает при сахарном диабете, голодании, гиперкортицизме, иммунодефицитах и сепсисе. При диабете это приводит порой к тому, что нелеченный больной первоначально обращается не к эндокринологу, а к дерамтовенерологу или хирургу по поводу поражений кожи и слизистых, вызванного гноеродной микрофлорой или грибками..

У новорожденных также имеется снижение нескольких функций фагоцитов, вследствие чего для них более характерен незавершенный фагоцитоз и персистирование возбудителя в фагоцитах.

Нарушение адгезии и агрегации наблюдается при наследственном дефекте – дефект β-цепи интегринов, а также дефекте рецептора селектинов.

Нарушение локомоции характерно для синдрома Чедиака-Хигаши вследствие наследственно обусловленного дефекта микрофиламентов и актинсвязывающего белка.

Нарушение метаболического взрыва отмечается при хроническом гранулематозе, обусловленном наследственным дефицитом пируваткиназы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

 

ВОСПАЛЕНИЕ

 

Теории воспаления

Первую гистологически обоснованную теорию воспаления создал Р. Вирхов в 1859 году – нутритивно-аттракционную. Он утверждал, что воспаление вызывается раздражением клеток, которые вследствие этого начинают притягивать и накапливать питательные вещества, необходимые им обеспечения последующей репарации повреждений. Питательные вещества формируют в клетках включения, вызывающие патоморфологическую картину клеточной дистрофии. В ходе развития воспаления они расходуются и исчезают. Клетки же набухают от усиленного питания, а затем делятся. Вирховская теория воспаления была первой, где повреждение служит пусковым сигналом воспалительного процесса, а репарация выступает как его цель.

Ю. Конгейм (1867) создал сосудистую теорию воспаления. Он в классических экспериментах на прозрачных органах лягушки (брыжейке, плавательной перепонке и языке), методом прижизненной микроскопии проследил ход воспаления и подтвердил типичную сосудистую динамику этого процесса в виде сменяющих друг друга стадий микроциркуляторных расстройств: кратковременная ишемия, артериальная гиперемия, переходящая в венозную и, наконец, стаз. При воспалении происходит выпот жидкой части плазмы крови в ткань, маргинация лейкоцитов вдоль эндотелия сосудов и их эмиграция за пределы сосудистого русла.

В конце Х1Х века многие авторы постулировали бактериальную этиологию всякого воспаления, и в центре внимания оказались его биологические, клеточные аспекты. Русский биолог-эволюционист И.И. Мечников нашел ответ на вопрос: «Зачем эмигрируют лейкоциты?», открыв фагоцитоз и описав сравнительную патологию воспаления у различных животных (биологическая теория). Движение лейкоцитов он связал с явлением, известным уже у простейших, как хемотаксис. Его представления о смысле воспаления были дополнены данными Ж. Борде (1894) о роли антител и комплемента в бактериолизе и теорией П. Эрлиха (1904), согласно которой воспаление необходимо для переноса в поврежденные ткани из сосудов этих защитных гуморальных сывороточных агентов.

Физико-химическая теория Г. Шаде. Ему удалось охарактеризовать типичные физико-химические сдвиги в очагах воспаления: местный ацидоз, гиперосмолярность, накопление ионов калия в интерстициальной жидкости, увеличение тканевого гидростатического давления. Узловую роль в воспалении играет «пожар обмена» - резкая активация метаболизма в очаге повреждения. Гиперметаболизм приводит к повышению местной температуры и к гидролизу крупных молекул, а значит, к увеличению числа частиц, что влечет повышение местного осмотического давления, провоцирующие отек (стр. 276).

 

 

Патогенез альтерации

Различают первичную и вторичную альтерацию. Комплекс изменений, вызванных непосредственным действием флогогенного агента, называют первичной альтерацией. При первичной альтерации имеют место дистрофические процессы, некробиоз, некроз и апоптоз клеток. Повреждение провоцирует ацидоз, накопление К⁺ в очаге воспаления, нарастание числа внеклеточных молекул и повышение осмотического давления в тканях. Следствием повреждения нервных окончаний могут быть боль, спазм сосудов, либо нейропаралитическая артериальная гиперемия.

Продукты первичной альтерации и клетки-участники воспаления могут вызвать вторичное повреждение тканей. Различают гуморальные клеточные агенты вторичной альтерации. Важнейшими гуморальными агентами вторичной альтерации являются:

1. Активные кислородные и кислород-галогеновые радикалы. Они освобождаются при гибели клеток в результате первичного повреждения и при экзоцитозе. Защита клеток от повреждающего действия этих радикалов осуществляется антиоксидантной системой.

2. Оксид азота, который также является кислородсодержащим радикалом. Он выделяется активированными макрофагами и эндотелиальными клетками в результате метаболизма аргинина и оказывает мощные цитотоксический эффект как на клетки паразитов и бактерий, так и на собственные клетки.

3. Конечный продукт активации системы комплемента – мембраноатакующий комплекс С₅-С₉, способный нарушать целостность клеточных мембран. Комплемент активируется на клетках, помеченных антителами или иммунными комплексами. Полимеризация мембраноатакующих комплексов к формированию торообразных структур, являющихся своего рода порами, через которые внутрь клетки проходит кальций, запускающий механизмы повреждения клетки.

4. Гидролитические ферменты лизосом (нейтральные и кислые протеазы, липазы, гликозидазы, фосфатазы). Они освобождаются при некробиотической гибели клеток и при экзоцитозе. Они способны разрушать компоненты межклеточного вещества, погибшие клетки и компоненты их поверхностного аппарата. Нейтральные протеазы (коллагеназа, эластаза, катепсины) могут разрушать коллаген, эластин, базальные мембраны, фибрин межклеточного вещества.

Кислые гидролазы разрушают гликопротеины и протеогликаны, а гликозидазы – гликозаминогликаны основного вещества соединительной ткани и компоненты бактериальных клеточных стенок. Мураминидаза (лизоцим) гидролизует мурамилглюкозамин у грамположительных бактерий.

Однако лизосомальные ферменты не способны сами разрушать интактную клеточную стенку бактерий. Они скорее потенцируют действие более мощных агентов альтерации – активных кислородных радикалов. Действие лизосомальных ферментов требует кислой среды, что повышает их роль в разгар воспаления, при ацидозе.

5. Фактор некроза опухоли (ФНО) – продукт активированных макрофагов и Т-лимфоцитов, который способен вызывать апоптоз и некроз опухолевых, а в высоких концентрациях – и некоторых собственных клеток (гепатоцитов). Вместе с интерлейкином-1 и γ-интерфероном ФНО усиливает генерацию в очаге воспаления оксида азота и других активных кислородсодержащих радикалов. ФНО имеет две разновидности: α, известную как кахексин и β, ранее называвшуюся лимфотоксин.

Кахексин выделяется преимущественно макрофагами, а также Т-лимфоцитами, микроглией и адипоцитами и сочетает местное цитотоксическое действие с мощным системным эффектом при проникновении в кровоток. Это делает его ведущим медиатором преиммунного ответа и септического шока и кахексии.

Лимфотоксин – медиатор цитотоксических лимфоцитов и макрофагов, обеспечивающий клеточный Киллинг-эффект.

6. Катионные белки – группа протеинов, богатых аргинином и цистеином. Они обладают наибольшей активностью при нейтральных значениях рН, что позволяет им действовать в раннюю стадию бактерицидных и цитотоксических эффектов, до развития ацидоза. Катионные белки содержатся в макрофагах и нейтрофилах и имеют, очевидно, лизосомальное происхождение. Катионные белки встраиваются в мембраны клеток-мишеней, повышают ионную проницаемость, формируя ионный канал, наподобие некоторых антибиотиков. Они активны против грамотрицательных и некоторых грамположительных бактерий.

7. Эозинофильные цитотоксические белки (катионный белок эозинофилов и главный основной белок эозинофилов). Эти белки, при относительно низкой бактерицидной активности, обладают способностью повреждать и убивать гельминтов и их личинок. Они неспецифичны и могут вызывать гибель собственных клеток, соседних с разрушенными при воспалении или подвергшимся при дегрануляции эозинофилом.

8. Лактоферрин - бактерицидный белок нейтрофилов, связывающий в нейтральной и кислой среде железо. При этом бактериальные клетки теряют способность размножаться и испытывают блокаду железозависимых ферментов, в том числе окислительных. Лактоферрин – компонент специфических гранул нейтрофилов. Он секретируется в тканевую жидкость и в грудное молоко.

Лактоферрин – бактерицидный агент, токсически действующий на объекты фагоцитоза в фаголизосоме, но для своих клеток он является цитопротектором, поскольку действуя внеклеточно, он уменьшает проникновение железа в очаги воспаления и ослабляет интенсивность ветвления цепных свободнорадикальных реакций. (стр. 287).

Важным результатом первичной альтерации является синтез и активация ряда медиаторов воспаления: производных арахидоновой кислоты, биогенных аминов, а также освобождения продуктов повреждения и метаболитов, которые, в совокупности, ответственны за сосудистую реакцию при воспалении и начало экссудации.

МЕДИАТОРЫ ВОСПАЛЕНИЯ

Динамика воспаления связана с сигнальным действием его медиаторов. Медиаторы воспаления – это местные химические сигналы, образующиеся, освобождаемые либо активируемые в очаге воспаления, действующие и разрушающиеся в пределах очага воспаления. Источники медиаторов – плазма крови (тканевая жидкость), либо клетки-участники воспаления. Гуморальные медиаторы имеют преимущественно пептидную природу, а клеточные могут синтезироваться заново (простагландины, интерлейкины 1 и 2), а также освобождаться в готовом виде из депо (путем дегрануляции и экзоцитоза из лизосом).

Наиболее широким спектром медиаторов обладает макрофаг. Ц.Кон образно называет эту клетку «циркулирующим гепатоцитом», за ее необычайные биосинтетические возможности. Кроме того, важными источниками клеточных медиаторов служат гранулоциты, тучные клетки, эндотелиоциты и тромбоциты.

Медиаторы либо распознаются соответствующими рецепторами, либо оказывают энзиматическое действие. Особняком стоят активные кислородные радикалы, напрямую повреждающие свои мишени. Медиаторы могут образовывать сигнальные цепи, активируя или освобождая друг друга. Большинство медиаторов многофункционально.

Биогенные амины: гистамин, серотонин, а также полиамины (спермин, спермидин, путресцин, кадаверин).

Гистамин поступает в очаг воспаления при дегрануляции мастоцитов, а также из базофилов, тромбоцитов, эозинофилов и в гораздо меньшей степени, гладкомышечных клеток и эндотелия. Гистамин вызывает расширение артериол и повышение проницаемости венул. Он усиливает секрецию слизи, вызывает зуд и боль, способствует освобождению кининов и липидных медиаторов. Гистамин сужает крупные сосуды, подавляя функции. СА-узла (через Н₁-рецепторы), способен вызывать аритмии вплоть до фибрилляции (с участием Н₂-рецепторов). Действие непродолжительно – он инактивируется гистаминазой.

Роль серотонина в воспалении у человека менее важна. Его источником могут быть тромбоциты, эозинофилы, а в кишечнике – энтерохромаффинные клетки. Серотонин имеет 4 типа рецепторов, действуя через которые он повышает проницаемость венул, способствует агрегации тромбоцитов, активирует моноциты. Разрушает его моноаминооксидаза.

Полиамины – противовоспалительные медиаторы и стимуляторы репарации, клеточные медиаторы ростового эффекта соматомединов.

Источником катехоламинов (адреналина, норадреналина) являются тромбоциты. Они участвуют в развитии спазма сосудов и восстановлении нарушенной сосудистой проницаемости.

Полипептидные медиаторы. Большинство полипептидных медиаторов воспаления присутствуют в биологических жидкостях организма до начала воспаления в неактивной форме и вступают в действие в результате каскадного протеолиза. Их делят на несколько групп: контактную систему плазмы крови, лейкокинины, цитокины, ферменты и антиферменты, катионные и неферментативные белки, транспортные и распознающие белки, нейропептиды, факторы роста.

Среди полипептидных медиаторов наибольшее значение имеет контактная системы (сторожевая полисистема) плазмы крови. Компонентами этой системы являются плазменные протеазы: комплемент, свертывающая система, система фибринолиза и кининовая система. Они функционально едины, тесно связаны макрофагальным происхождением своих белков, имеют общее свойство «плавающих регуляторов», работают по каскадному принципу, взаимно запускают друг друга и имеют общие эффекторы. Ядром сторожевой полисистем служат 4 белка:

1. Фактор Хагемана (Х11 фактор свертывания крови);

2. Высокомолекулярный кининоген;

3. Плазменный прекалликреин;

4. Х1 фактор свертывания крови.

Если в результате первичной альтерации плазма контактирует с любой полианионной поверхностью (коллаген, базальная мембрана и т.д.), то белки сторожевой полисистемы автоматически самособираются в комплекс и активируют друг друга. Это ведет к активации ограниченного протеолиза и хемотаксису гранулоцитов.

Система комплемента. К настоящему времени идентифицировано 13 белков системы комплементы и 7 ингибиторов. Эти регуляторы циркулируют в неактивной форме, самособираются в ответ на определенные сигналы, активируют друг друга и осуществляют следующие функции:

- лизис мишеней, активирующих комплемент;

- опсонизация объектов, фиксирующих факторы комплемента;

- хемотаксис и усиление фагоцитоза;

- активация лейкоцитов и опосредование их адгезии;

- регуляция иммунного ответа;

- освобождение медиаторов воспаления.

Сосудистые реакции при воспалении

Первой, очень кратковременной реакцией сосудов поврежденного участка ткани является ишемия (спазм сосудов), которая длится около 3-5 секунд при легких поражениях и до нескольких минут (например, при тяжелом обморожении или ожоге). При ишемии артериолы и венулы сужаются, число функционирующих капилляров уменьшается, а кровоток замедляется. В ее развитии участвуют Эндотелины, катехоламины и лейкотриены, освобождаемые поврежденными при альтерации тромбоцитами и эндотелием. Существенный вклад вносит рефлекторное (аксон-рефлекторное) повышение тонуса вазоконстрикторов и снижение активности вазодилататоров поврежденных сосудов. Защитное значение ишемии – уменьшение кровопотери в первые секунды после повреждения сосудистой стенки. Ишемия кратковременна из-за быстрой инактивации катехоламинов и лейкотриенов под влиянием моноаминооксидазы и арилсульфатазы.

Следующей фазой сосудистой реакции при воспалении служит артериальная гиперемия. Она начинается с массивного расширения артериол, а затем и венул. Возрастает число функционирующих капилляров, линейная и особенно объемная скорость кровотока, адекватно увеличивается лимфообразование и лимфоотток. Парциальное давление кислорода в ткани повышается, а артерио-венозная разница по кислороду понижается. Повышенное содержание окисленного гемоглобина в оттекающей крови и увеличение числа функционирующих капилляров обусловливает классический признак воспаления – красноту («rubor»).

Эти изменения увеличивают скорость рассеивания тепла воспаленной тканью. Вместе с активацией метаболизма, особенно в фагоцитирующих клетках, удельная теплопродукция которых при фагоцитозе возрастает в 3-4 раза, эти микроциркуляторные изменения обусловливают локальное повышение температуры над очагом воспаления («calor»). Активизация метаболизма в очаге воспаления – важное защитное последствие артериальной гиперемии..

Уже на этой стадии происходит увеличение выхода жидкой составляющей плазмы крови из сосуда под воздействием повышенного местного гидростатического давления в артериолах и на артериальном конце капилляров. Это влечет за собой транссудацию – ультрафильтрацию плазмы и небольшого количества белка, в основном альбумина. Транссудат не содержит клеток и имеет удельную плотность ниже 1012, содержание белка в нем до 2%. Он не содержит фибрина, а белки представлены мелкодисперсными фракциями. Таким образом формируется еще один кардинальный признак воспаления – отек («tumor»). В формировании воспалительного отека имеет значение и транссудация, и особенно экссудация.

Выделяют три основных механизма артериальной гиперемии:: нейротонический, нейропаралитический и миопаралитический. Аксон-рефлекторное возбуждение вазодилататоров ведет к нейротонической артериальной гиперемии. Артериальная гиперемия при обморожении имеет черты нейропаралитической. Миопаралитический механизм – основной в развитии воспалительной артериальной гиперемии.

Артериальная гиперемия вызывается совокупным действием ряда медиаторов воспаления, особенно биогенных аминов и факторов комплемента.

Дальнейшая тенденция сосудистых изменений состоит в прогрессирующем замедлении кровотока в воспалительном очаге. При расширенных венулах, артериалах и капиллярах и все еще быстром кровотоке формируется смешанная гиперемия – преходящая стадия, трансформирующаяся в венозную гиперемию.

Венозная гиперемия отличается замедлением кровотока, ограничением венозного оттока. Происходит значительное расширение венул и растяжение капилляров, нарастание в них гидростатического давления. В то же время диаметр артериол нормализуется. Понижается парциальное напряжение кислорода в очаге воспаления и увеличивается артерио-венозная разница по кислороду. Изменяется оттенок красноты – поврежденный участок приобретает багрово-синюшный цвет.

На фоне смешанной гиперемии начинается активная экстравазация жидкости и формируется краевое стояние лейкоцитов, поскольку к этому времени медиаторы воспаления изменяют поверхност