Фагоцитоз и иммунные реакции

Фагоцитоз сопряжен с процессом передачи информации об Аг лимфоцитам. Это происходит тогда, когда объектом фагоцитоза являлся носитель чужеродной антигенной информации (клетки, микроорганизмы, опухолевые и вируссодержащие клетки, белковые неклеточные структуры и др.). В этом случае Аг после его модификации в фагоците (процессинг) экспрессируется на поверхности клетки. Такой Аг значительно более иммуногенен, чем интактный Аг. Фагоцитирующие клетки, осуществляющие процессинг, называют антигенпредставляющие клетки. При этом фагоцит представляет (презентирует) клеткам иммунной системы двоякую информацию: о чужеродном Аг и о собственных Аг, кодируемых генами HLA и необходимых для сравнения их с чужими Аг.

Фагоциты также продуцируют и выделяют в межклеточную жидкость ряд БАВ, регулирующих развитие либо иммунитета, либо аллергии, либо состояния толерантности. Таким образом, воспаление непосредственно связано с формированием иммунитета или иммунопатологических реакций в организме.

 

Пролиферация - размножение клеток в очаге воспаления. Начинается параллельно со стадией альтерации и экскреции с периферии очага.

Последовательность событий:

1. Очищение очага и образование полости:

- фагоцитоз м/о, продуктов распада, чужеродных агентов;

- удаление остатков лейкоцитов и разрушение тканей (гноя) хирургически;

- прорыв (самопроизвольное вскрытие гнойника).

2. В очаге появляются фибробласты и фиброциты: они образуются при дифференцировке макрофагов, камбиальных, адвентициальных, эндотелиальных клеток, а также стволовых клеток соединительной ткани - полибластов.

3. фибробласты образуют новые межклеточные вещества (гликозаминогликаны, коллаген, эластин, ретикулин). Коллаген - главный компонент рубцовой ткани.

4. Образование рубцовой ткани.

Стимуляторы и ингибиторы пролиферации.

1. Макрофаги:

- образуют фактор роста фибробластов. Это белок, который увеличивает пролиферацию фибробластов и синтез коллагена;

- привлекают фибробласты в очаг воспаления;

- образуют фибронектин и ИЛ - 1;

- стимулируют трансформацию клеток в фибробласты.

2. Т - лимфоциты:

- активизируются протеиназами. Протеиназы образуются в очаге воспаления при распаде тканей;

- образуют медиаторы воспаления;

- регулируют функции фибробластов.

3. Тромбоцитарный фактор роста фибробластов

4. Соматотропин

5. Инсулин

6. Глюкагон

7. Кейлоны - термолабильный гликопротеин. Роль: ингибирование клеточного деления. Источник: сегментоядерные нейтрофилы.

Воспаление - реакция организма на местное повреждение, характеризуется явлениями альтерации, экскреции, расстройствами микроциркуляции и пролиферацией.

Этиология воспаления. Любой повреждающий агент, который по силе превосходит адаптивные возможности организма, может вызвать воспаление.

Признаки воспаления. Могут быть:

а) внутренние и внешние;

б) местные и общие.

Внутренние признаки воспаления.

Это компоненты воспалительной реакции: альтерация, неарушения микроциркуляции, экссудация, эмиграция форменных элементов и пролиферация.

Внешние признаки воспаления:

= rubor

= tumor

= calor

= dolor

= functio laesa

Местные признаки воспаления. Аналогичны внешним признакам.

Общие признаки воспаления.

= лихорадка

= реакции соединительной ткани

= реакция кроветворной ткани

= лейкоцитоз

= увеличение СОЭ

= ускорение обмена веществ

= интоксикация

= изменение реактивности организма

Под хроническим воспалением понимают продолжительный процесс (недели и месяцы), при котором повреждение тканей, реактивные изменения и рубцевание развиваются одновременно. Несмотря на то что хроническое воспаление может следовать за острым, часто оно начинается как слабый, иногда бессимптомный, процесс.

Хроническое воспаление может быть первичным и вторичным.

• Если воспаление после острого периода приобретает затяжной характер, то оно обозначается как «вторично хроническое».

• Если воспаление изначально имеет персистирующее — вялое и длительное — течение, его называют «первично хроническим».

Учитывая, что в очаге хронического воспаления находят большое количество мононуклеарных фагоцитов и лимфоцитов, хроническое воспаление (в том числе специфические его формы при ряде инфБ) обозначают как мононуклеарно‑инфильтративное.

Проявления хронического воспаления

Для хронического воспаления характерен ряд признаков: гранулёмы, капсула, некроз, преобладание моноцитарного и лимфоцитарного инфильтрата.

• Формирование гранулем (например, при туберкулёзном, бруцеллёзном или сифилитическом воспалении).

• Значительная инфильтрация очага воспаления различными видами лейкоцитов, но преимущественно моноцитами и лимфоцитами.

• Образование фиброзной капсулы (например, при наличии в ткани инородного тела или отложении солей кальция).

• Частое развитие некроза в центре очага хронического воспаления.

Причины хронического воспаления

Причины хронического воспаления многообразны.

• Персистирующая инфекция и/или интоксикация (например, хроническая микробная и/или грибковая инфекция нередко сочетается с аллергическими реакциями).

• Повторное повреждение ткани или органа (например, лёгких компонентами пыли), сопровождающееся образованием чужеродных Аг и развитием иммунопатологических реакций.

• Длительный стресс и другие состояния, сопровождающиеся повышенной концентрацией в крови катехоламинов и глюкокортикоидов. Указанные группы гормонов подавляют процессы пролиферации, созревание и активность фагоцитов, потенцируют их разрушение.

• Различные формы фагоцитарной недостаточности.

Условия, способствующие хроническому течению воспаления

К условиям, способствующим хроническому, персистирующему течению воспаления, относят:

• Значительное накопление в очаге воспаления активированных макрофагов. Это характерно для некоторых видов незавершённого фагоцитоза при поглощении фагоцитами возбудителей токсоплазмоза, проказы, бруцеллёза, туберкулёза или при захвате макрофагами органических и неорганических объектов, которые не подвергаются деструкции и экзоцитозу (частиц пыли, макромолекул декстрана и др.).

• Длительная стимуляция макрофагов различными цитокинами, иммунными комплексами, продуктами распада микробов или клеток организма.

Взаимодействие макрофагов и лимфоцитов при хроническом воспалении. Активированные лимфоциты и макрофаги оказывают влияние друг на друга, а также выделяют медиаторы воспаления, которые повреждают окружающие клетки. TNF — фактор некроза опухоли. [по 4].

• Миграция в очаг воспаления избыточного количества полиморфноядерных лейкоцитов. Они вызывают деструкцию матрикса соединительной ткани, секретируют большое количество БАВ, обусловливающих в свою очередь привлечение в зону повреждения мононуклеарных фагоцитов и их активацию.

• Активация ангиогенеза в очаге хронического воспаления. При этом могут образоваться (как при хоминге) венулы с высоким эндотелием. Плазмолемма этих эндотелиальных клеток содержит адрессины, стимулирующие миграцию лимфоцитов и моноцитов в очаг хронического воспаления.

Характер течения хронического воспаления определяется:

† Местными факторами (клеточным составом, цитокинами, медиаторами воспаления, характером, степенью и масштабом повреждения ткани и др.);

† Общими, системными факторами; к ним относят:

‡ Гормоны (адреналин, глюкокортикоиды, СТГ, тиреоидные, пролактин, глюкагон и др.),

‡ Эндорфины и энкефалины. Так, лимфо- и моноциты в очаге хронического воспаления вырабатывают пептиды, регулирующие синтез ИЛ1, который определяет уровень продукции кортикотропин-рилизинг-фактора в гипоталамусе. Последний контролирует процессы образования АКТГ и глюкокортикоидов, детерминирующих реакции в очаге хронического воспаления.

Признаки острого воспаления

Признаки острого воспаления и их основные причины подразделяют на местные и общие (системные).

Местные признаки острого воспаления

Местные признаки острого воспаления сформулированы ещё в Античности. К ним отнесены rubor, tumor, dolor, calor, functio laesa.

Rubor

Системные изменения при остром воспалении

Лейкоцитоз — увеличение количества лейкоцитов в определённом объёме крови и, как правило, в организме в целом.

Причины • Действие флогогенного агента, особенно если он относится к микроорганизмам.

• Продукты, образующиеся и высвобождающиеся при повреждении собственных клеток активируют синтез непосредственных стимуляторов лейкопоэза — лейкопоэтинов и/или блокируют активность ингибиторов пролиферации лейкоцитов.

Лихорадка Основная причина лихорадки — образование избытка ИЛ1 и ИЛ6, обладающих, помимо прочего, также и пирогенным действием.

Диспротеинемия Причины диспротеинемии

• Увеличение в крови фракции глобулинов. Это связано с активацией гуморального звена иммунитета.

• При воспалении, сочетающемся с интоксикацией или расстройством функций ССС, дыхательной, эндокринной и других систем, может нарушаться синтез альбуминов в печени с развитием дисбаланса альбуминов и глобулинов.

Ускорение СОЭ Причины ускорения СОЭ

• Диспротеинемия.

• Изменение физико-химических параметров крови (развитие ацидоза, гиперкалиемии, увеличение уровня проагрегантов).

• Активация процессов адгезии, агрегации и оседания эритроцитов.

В отличие от острого воспаления, проявляющегося сосудистыми реакциями, фиброзным выпотом, отеком и выраженной инфильтрацией нейтрофилами, хроническое характеризуется инфильтрацией мононуклеарными клетками, включающими макрофаги, лимфоциты и плазматические клетки, отражающими персистирующую реакцию на повреждение; разрушением тканей, обычно вызываемым воспалительными клетками; попыткой восстановления разрушенных тканей путем их замещения соединительной тканью, а именно новообразованием мелких кровеносных сосудов (ангиогенез) и частично фиброзом.

Воспаление является одной из самых универсальных и самых древних реакций живых существ на вредности внешней и внутренней среды.

Как исторически сложившаяся функция, обусловленная всем ходом приспособления организма к окружающему миру, воспаление не перестает быть биологически целесообразным феноменом, даже если процесс чрезмерен и явно угрожает здоровью и жизни индивида

Важно подчеркнуть существование физиологических прототипов воспаления, т.е. наличие частичных слагаемых этого процесса (эмиграции, экссу-дации, альтерации, пролиферации), в нормальной жизни. Воспаление, прежде чем оно возникло как реактивный процесс сложной природы, проделало многовековой период развития частных своих сторон. Физиология, эмбриология широко отображают этот факт. Известно, что всякий нормальный акт пищеварения сопровождается обильной эмиграцией лейкоцитов в слизистую оболочку желудка и кишечника, а так-же и в их просвет. Это сопровождается и общим лейкоцитозом. Лейкоциты непрерывно эмигрируют через эпителиальный покров в полости рта, глотки, особенно на полях залегания лимфаденоидной ткани, например в области небных и. глоточных минда-лин; «слюнные тельца» и являются этими лейкоцитами.

Послеродовое очищение осуществляется при интенсивном участии лейкоцитов, напоминая вторичное очищение ран при их заживлении. Перестройка тканей и целых органов (так называемая морфаллаксия) при развитии эмбриона происходит, как правило, на фоне реактивных явлений с участием лейкоцитов, при наличии нек-розов, кровоизлияний. Это же можно наблюдать при редукции хвоста головастика, при преобразовании жаберных щелей у эмбриона человека. Сюда же относится физиологический «катар» евстахиевых труб и среднего уха у новорожденных. Аналогичные явления сопутствуют генезу лимфаденоидной ткани. Так, в процессе разрыхления эпителиальных пластов лейкоцитами, миграции последних на поверхность, в тканевую среду, в кровеносные и лимфатические сосуды, идет формирование миндалин, аденоидов, пейеровых бляшек, зобной железы.

Органогенетические тенденции намечаются часто и по ходу хронического воспаления в виде, например, массового формирования лимфатических фолликулов в толще воспаленного органа.

Развитию проблемы филогенеза воспаления посвящен капитальный труд И. И. Мечникова «Лекции по сравнительной патологии воспаления» и последующие работы, освещающие проблему фагоцитоза.

Развитие «орудий» воспаления восходит к бессосудистым существам. Воспалительная реакция здесь складывалась как чисто пролиферативная; ее и следует счи-тать филогенетически древнейшей. Но и при появлении сосудов (дождевой червь, три-тон, аксолотль, улитка) воспалительная реакция продолжает оставаться такой же, т.е. протекает без видимого участия сосудов. Только в дальнейшем, когда дифферен-цировались основные структурные элементы сосудов, эндотелий и происходящие из него адвентициальные клетки (у головоногих), развивается феномен эмиграции, спо-собность к нагноению и т.д. Дальнейшее усовершенствование воспалительной реак-ции осуществлялось не только за счет увеличения числа «орудий» (пролиферация и экссудация нарастали лишь в отношении их интенсивности), но и за счет ускорения темпов всего процесса, повышения «готовности» организма к развитию воспаления и умножения вариантов его течения (нормергия, гип- и гиперергия). Все это богатство вариаций отмечается уже у теплокровных и обусловлено усовершенствованием иннер-вации, а также повышением общей реактивности всех структур благодаря возрастаю-щей лабильности клеточных, сосудистых гуморальных реакций. По существу же, как указывал И. И. Мечников, это все «разные ступени одного непрерывного' процесса».

Сравнивая скорость развертывания воспалительной реакции и ее относительную яркость у млекопитающих с таковыми у более ранних филогенетических форм, Rossle (1943) характеризует эту реакцию в последнем случае как искусственно, кинемато-графически растянутую.

Из экссудативных форм воспаления позднейшей, т.е. филогенетически самой молодой, является фибринозная. Фибрин усилил локализующую и отграничивающую «функцию» воспалительного процесса.

Усложнение процесса в филогенезе шло не только за счет увеличения числа «орудий», с помощью которых процесс осуществляется (клеточная пролиферация, экссудация, иннервационные, в основном вазомоторные механизмы, обменные, фар-ментативные реакции и т.д.), но и за счет образования новых, более тесных связей ме-жду «местным», т.е. очагом воспаления, и «общим», т.е. организмом. Эти связи не на-рушают принципа автоматизма развития воспаления на месте. Скорее они его обеспе-чивают, придавая индивидуальные черты каждой ответной реакции организма на воз-никшее повреждение. Очевидно, что у млекопитающих, а тем более у человека, диапа-зон этих черт должен быть особенно разнообразен, отражая разнообразие факторов внешней среды и все разнообразие функциональных систем.

В онтогенезе мы обнаруживаем те же этапы развития воспалительного процесса, как они слагались в филогенезе. Так, у плодов до 5—6 месяцев «готов-ность» к воспалению вообще отсутствует. При наличии внутриутробного заражения ткани таких плодов могут содержать огромные количества микроорганизмов, напри-мер спирохет (при врожденном сифилисе), без какой-либо реакции. Лишь позднее возникают очаговые и диффузные пролиферативные, а затем и экссудативные реакции, особенно ярко выраженные у новорожденных и грудных детей. Среди этих реакций наиболее поздно оформляется фибринозная. Не случайно у маленьких детей, до 3—4 лет, сравнительно редки крупозные пневмонии, дифтеритические формы дизентерии и т.п.

Как и всякий патологический процесс, воспаление по своей сущности процесс противоречивый. В нем сочетаются и мобилизация защитных сил организма, и явления повреждения ("полом"). Возникнув в филогенезе как явление приспособительное, воспаление сохранило это свойство и у высших животных. Организм защищается от воздействия чуждых и вредных ему факторов путем отграничения воспалительного очага от всего организма. Такое действие предотвращает распространение и генерализацию воспалительного процесса, сосредоточивая борьбу с вредным агентом в одном очаге. Воспаленная зона не только фиксирует все, что происходит в ней, но и поглощает токсические вещества, циркулирующие в крови. Это объясняется формированием вокруг очага воспаления своеобразного барьера с односторонней проницаемостью. В начале такой барьер создается путем закупорки отводящих лимфатических и кровеносных сосудов и блокады внесосудистого тканевого транспорта. Далее он окончательно формируется вследствие размножения соединительно-тканных клеток на границе между здоровой и пораженной тканью. Защитная роль воспалительного барьера наглядно демонстрируется в эксперименте со стрихнином, смертельная доза которого не приводит к гибели животного, если ее ввести в воспалительный очаг.

В очаге воспаления создаются неблагоприятные условия для жизни микроорганизмов. В этом отношении главную роль играют фагоциты и специфические антитела, а также ферменты и основные белки. Целебные свойства воспаления особенно отчетливо проявляются в стадии пролиферации и регенерации.

Однако все изложенное выше отражает только одну (положительную) сторону воспаления. Вторая, противоположная, заключается в том, что воспаление всегда несет в себе элемент разрушения. Борьба с "агрессором" а зоне воспаления неизбежно сочетается с гибелью собственных клеток. В некоторых случаях начинает преобладать альтерация, что приводит к гибели ткани или целого органа. Экссудация может вызвать нарушение питания ткани,ее ферментативное расплавление, гипоксию и общую интоксикацию. И. И. Мечников отмечал, что "целительная сила природы, главный элемент которой составляет воспалительная реакция, вовсе не есть еще приспособление, достигшее совершенства".

Общее состояние организма, его сопротивляемость или, наоборот, повышенная чувствительность (гиперергическая реакция), питание, возраст влияют на возникновение и развитие местного воспалительного процесса. Наряду с этим и продукты воспалительного процесса, всасываясь в кровь, оказывают воздействие на весь организм.

Из всего изложенного видно, что при воспалительном процессе происходит ликвидация разрушенных клеток, уничтожение микробов, разрастание новой ткани, т. е. происходит восстановление нарушенной ткани и ее функции.

Воспаление нужно рассматривать как реакцию приспособления организма к резким раздражениям внешней среды, как защитно-приспособительную реакцию, с помощью которой организм ликвидирует патологический процесс в тканях и органах. Такая реакция путем эволюции вырабатывалась в организме вследствие взаимодействия его с внешней средой.

Эта реакция, выработанная и закрепленная в ряде поколений, передается по наследству как безусловный рефлекс.

Поэтому воспалительную реакцию нужно рассматривать как защитно-приспособительную, в большинстве случаев полезную для организма, хотя в некоторых случаях воспалительный процесс может протекать настолько бурно, что эта реакция не только вредна, но и губительна для организма, например гнойное воспаление брюшины.

 

Принципы терапии воспаления

При разработке схемы лечения воспаления базируются на этиотропном, патогенетическом, саногенетическом и симптоматическом принципах.

Этиотропная терапия

Этиотропный принцип лечения подразумевает устранение, прекращение, уменьшение силы и/или длительности действия на ткани и органы флогогенных факторов.

Примеры реализации этиотропного принципа

• Извлечение из тканей травмирующих инородных предметов.

• Нейтрализация кислот, щелочей и других химических соединений, повреждающих ткани.

• Уничтожение инфекционных агентов, вызывающих воспаление. В последнем случае применяют антимикробные, противопаразитарные и антигрибковые препараты различных групп (ИФН, антибиотики, сульфаниламиды, производные имидазола, триазола, многие другие группы ЛС).

Патогенетическая терапия

Патогенетический принцип лечения имеет целью блокирование механизма развития воспаления. При этом воздействия направлены на разрыв звеньев патогенеза воспаления, лежащих в основе главным образом процессов альтерации и экссудации.

Примеры

• Стимуляция развития артериальной гиперемии, процессов резорбции жидкости с помощью физиотерапевтических процедур.

• Применение антигистаминных препаратов, иммуностимуляторов и иммуномодуляторов, активаторов эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, пролиферации клеток и другие.

Саногенетическая терапия

Саногенетический принцип терапии направлен на активацию общих и местных механизмов компенсации, регенерации, защиты, восстановления и устранения повреждений и изменений в тканях и клетках, вызванных флогогенным агентом, а также — последствий его влияния. Например, стимуляция иммунных и пролиферативных реакций, развитие артериальной гиперемии, фагоцитоза и других.

Симптоматическая терапия

Воспаление характеризуется более или менее выраженными изменениями в различных тканях, органах и их физиологических системах. Оно, как правило, сопровождается неприятными и тягостными ощущениями, включая болевые, а также — расстройствами жизнедеятельности организма в целом. В связи с этим проводится специальное лечение, направленное на предупреждение или устранение указанных симптомов (с этой целью применяют, например, болеутоляющие, анестезирующие ЛС, транквилизаторы, антистрессорные ЛС; вещества, способствующие нормализации функций органов и физиологических систем).