Наиболее частые проявления нарушений обмена пуринов - гиперурикемия и подагра

Конечный продукт распада пуриновых нуклеотидов мочевая кислота характеризуется низкой растворимостью в воде, ее натриевая соль отличается более высокой растворимостью. Форма, в которой мочевая кислота находится в биологических жидкостях (кровь, моча, спиномозговая жидкость), зависит от рН этой жидкости. Величина рК для протона N9 составляет 5,75, а для протона N-l—10,3. Это означает, что в физиологических условиях, т е. при нормальном рН физиологических жидкостей, можно обнаружить как саму мочевую кислоту, так и ее мононатриевую соль (урат натрия). В жидкостяхс рН ниже 5,75 основной молекулярной формой является мочевая кислота. При рН 5,75 кислота и ее соль присутствуют в эквимолярных количествах. При рН выше 5,75 доминирующая форма - натриевая соль мочевой кислоты.

Нарушения пуринового обмена включают гиперурикемию, гипоурикемию и болезни иммунодефи­цита.

Очень высокая концентрация мочевой кислоты в крови ведет к довольно распространенной группе болезней, называемых подагрой. Частота подагры зависит от страны и составляет около 3/1000. Подагра - группа патологических состояний, связанных с заметно повышенными уровнями урата в крови (в норме 3-7 мг/100 мл). Гиперурикемия не всегда проявляется какими-либо симптомами но, у некоторых людей, способствует осаждению кристаллов урата натрия в суставах и тканях. В дополнение к выраженной боли сопровождающей обострение, повторные приступы приводят к деструкции тканей и тяжелых артритоподобных нарушений. Термин подагра должен быть ограничен гиперурикемией с присутствием таких подагрических отложений.

Ниже приводится таблица, указывающая на возможные причины нарушения обмена пуриновых нуклеотидов

 

Нарушения обмена пуриновых нуклеотидов.
Болезнь	Дефект	Природа дефекта	коментарий
Подагра	ФРПФ синтетаза	Увеличение активности фермента из-за повышенный Vmax	Повышенное образование Гиперурикемия
Подагра	ФРПФ синтетаза	Фермент устойчив к торможению продуктами	Гиперурикемия
Подагра	ФРПФ синтетаза	Фермент имеет высокое сродство к рибоза-5-фосфату (снижение Km)	Гиперурикемия
Подагра	ФРПФ синтетаза	Потеря способности к торможению по типу обратной связи	Гиперурикемия
Подагра	ГГФРТ^a	Частично дефектный фермент	Гиперурикемия
Синдром Леша-Нихана	ГГФРТ	Отсутствие фермента	См. выше
ТКИД	АДА^b	Отсутствие фермента	См. выше
Иммунодефицит	ПНФ^c	Отсутствие фермента	См. выше
Почечно каменная болезнь	АФРТ^d	Отсутствие фермента	2,8-дигидроксиадениловый почечный литиаз
Ксантинурия	Ксантиноксидаза	Отсутствие фермента	Гипоурикемия и ксантиновый почечный литиаз
Боллезнь Гирке	Глюкозо-6-фосфатаза	Отсутствие фермента	См. выше
^аГипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза; ^bаденозин дезаминаза; ^cпуриновая нуклеотидфосфорилаза; ^daденозин фосфорибозил трансфераза ТКИД- тяжелый комбинированный иммунодефицит

 

Причинамиповышения могут быть нарушения функции трех основных ферментов обмена пуринов рис

ФРПФ -синтетазы - Дефекты в структуре этого фермента могут приводить к потере его чувствительности к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами. Тем самым, увеличивается образование пуриновых нуклеотидов и как следствие - чрезмерный синтез мочевой кислоты..

Рис.9-25.Основные ферменты метаболизма пуринов, нарушение функции которых ведет к повышению уровня мочевой кислоты.

 

ФРПФ амидотрансферазы - Дефекты в структуре ФРПФ амидотрансферазы могут приводить к потере чувствительности к торможению по типу обратной связи пуриновыми нуклеотидами, что приводит к повышенному синтезу пуриновых нуклеотидов, мочевой кислоты, и развитию подагры.

Гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансферазы (ГГФРТ). ГГФРТ обеспечивает повторное использование пуринов (для аденинa –аденин фосфорибозилтрансфераза АФРТ). Отношения между дефектом этого фермента и подагрой неясны. Это может быть связано с тем, что субстратом ГГФРТ является ФРПФ. Активность фермента у больных подагрой значительно снижена. Полное отсутствие активности фермента обнаруживается у больных синдромом Леша-Найхана.

Подагра может также быть вызвана нарушениями выделения мочевой кислоты (связанными с неспособностью почечных канальцев выделить мочевую кислоту).

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть в результате химиотерапии, при которой происходит гибель клеток, что приводит к повышению образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток

О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови. Когда этот показатель превышает растворимость урата натрия в сыворотке (гиперурикемия), образуются кристаллы. Содержание урата натрия в сыворотке крови при 37°С составляет 2—6 мг%. Кристаллы могут отлагаться в мягких тканях, осо­бенно в суставах или вокруг них. Эти отложения уратов называются «узлами». Накопление кристаллов урата натрия в тканях, их фагоцитоз полиморфно-ядерными лейкоцитами в суставной щели могут вы­зывать резкую воспалительную реакцию— острый подагрический артрит. Хронический подагрический артрит приводит к деформации сустава.

В водных растворах мочевая кислота (протонированная форма урата) в семнадцать раз менее ра­створима, чем ее натриевая соль. Моча при рН 5 ста­новится насыщенной уратами при концентрации 15 мг%. Поскольку рН мочи здоровых людей в норме ниже рК мочевой кислоты (5,75), ураты в моче представлены в основном мочевой кислотой. Если рН мочи достигает 7, то в ней может раство­риться 150—200 мг уратов на 100 мл.

Мочевая кислота становится основной формой уратов при рН мочи ниже рН 5,75. Такое значение рН характерно для дистальных канальцев и собирательных трубочек почек. Если кристаллы этого конечного продукта катаболизма пуринов образуются в системе выведения мочи, т.e. в зоне, проксимальной от области закисления мочи, это будут кристаллы урата натрия; в самой же области закисления окажу­тся кристаллы мочевой кислоты. Поэтому большин­ство камней, образующихся в мочевыводящих путях, состоят из мочевой кислоты. Интенсивность образования камней мочевой кислоты можно в зна­чительной мере уменьшить, смещая рН мочи в щелочном направлении (при этом будет доминировать более растворимая форма—урат натрия).

Игольчатые кристаллы урата натрия характери­зуются отрицательным двойным лучепреломлением (они оптически анизотропны) и потому могут быть идентифицированы с помощью поляризационного микроскопа. Если в синовиальной или суставной жидкости обнаруживаются полиморфноядерные лейкоциты, содержащие кристаллы, окрашенные в желтый цвет при ориентации их длинной оси па­раллельно направлению поляризованного света и в голубой—при перпендикулярной ориентации, то это кристаллы урата натрия. Однако следует отметить, что в синовиальной жид­кости присутствуют также кристаллы пирофосфата кальция, которые характеризуются положительным двойным лучепреломлением; они могут вызывать синдром, получивший название «псевдоподагры».

Синдром Леша—Найхана (полное отсутствие ГГФРТ) наследуется как сцепленный с X-хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется корковым параличом, сопровождающимся хореоатетозом, судоргами, стремлением к члено-вредительству и тяжелой гиперурикемией. В моче наблюдается образование камней мочевой кислоты. Матери больных детей гетерозиготны и мозаичны в отношении ГГФРТазной недостаточности, у них часто обнаруживается гиперурикемия, но без неврологических симптомов. Частичная недостаточность ГГФРТазы, вызванная мутациями соответствующего гена, встречается и у мужчин. Для таких больных характерна тажелая гиперурикемия, не сопровождающаяся существенными неврологическимими нарушениями

Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией ФРПФ, что, по-видимому, является результатом уменьшения потребления ФРПФ на. пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимическая основа некрологических отклонений при синдроме Леша—Найхана неизвестна.

Избыточное образование пуринов и гиперурикемия при болезни Гирке —явление вторичное. Оно обусловлено повышением активности гексозомоно-фосфатного шунта и увеличением образования рибозо-5-фосфата, из которого синтезируетися ФРПФ.

Для больных с недостаточностыо глюкозо--6-фосфатазы характерен хронический молочнокислый ацидоз, приводящий к повышению порога секреции уратов почками, что способствует накопле­нию уратов в организме.

Все известные дефекты ферментных систем (за исключением глюкозо-6-фосфатазной недостаточности, для которой соответствующих данных не получено приводит к повышению внутриклеточной кон центрации ФРПФ). Избыточная продукция пуринов при глюкозо--б-фосфатазной недостаточности, вероятно также обусловлена этим обстоятельством. Вполне возможно, что и другие нарушения обмена пуринов, приводящие к гиперурикемии, в конечном счете связаны с повышением внутриклеточного уровня ФРПФ.

Гипоурикемия обусловлена либо усилением экскреции либо снижением скорости образования уратов. У человека она связана чаще всего с нарушением реабсорбции мочевой кислоты из клубочкового фильтрата, что может приводить к выделению уратов и мочевой кислоты в количествах, которые является неадекватно большим отношению к содержанию уратов в плазме.

Недостаточность ксантиноксидазы, вызванная либо генетнческим дефектом, либо тяжелым пораже­нием печени, приводит к гипоурикемии и увеличе­ние экскреции оксипуринов — гипоксантина и ксантина. При тяжелой недостаточности ксантиноксидазы у пациентов часто развивается ксантннурия и образование ксантиновых камней.

В последние годы описаны два иммунодефицит ных заболевания, связанные с недостаточностью ферментов катаболизма пуринов. С недостаточно­стью аденозиндезаминазы связано тяжелое иммунодефицитное заболевание, npи котором снижается ко­личество и нарушается функция как тимусных лимфоцитов (Т-клеток), так и лимфоцитов костного мозга (В-клеток). С недостаточностью пурнннуклео зид-фосфорилазы связана более легкая форма имму­нодефицита. при которой функции В-лимфоцитов остаются нормальными, но сильно нарушены функ­ции Т-лимфоцитов. Оба заболевания наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Метаболические нарушения при рассмотренных иммунных дисфунк­циях связаны с накоплением дезоксирибонуклеотидтрифосфатов (дГТФ и дАТФ). которые аллостерически ингибируют рибонуклеотидредуктазу, что, в свою очередь, приводит к снижению содержания в Т-лимфоцитах пула предшественников синтеза ДНК, главным образом dЦТФ. Пуринодефицитные состояния у человека встречаются редко. Часто они бывают связаны с недостатком фолиевой кислоты, вероятно, витамина В₁₂, что приводит к снижению синтеза производных фолата.

У больных со злокачественными опухолями подагра может возникнуть как осложнение химиотерапии, вызывающей гибель клеток и, как следствие, повышение образования пуринов за счет нуклеиновых кислот гибнущих клеток.

В лечении подагры нашел широкое применение аллопуринол, химическое соединение структурно подобное гипоксантину. Это хороший ингибитор ксантиноксидазы. Его применение приводит к накоплению гипоксантина и ксантина, которые лучше растворимы в воде и легче выделяются, чем мочевая кислота.