Предупреждение стрессорных повреждений

Влияние физически активного образа жизни, тренированности к физическим нагрузкам на резистентноеть организма человека к таким ситуациям было продемонстрировано в исследованиях E. Hull и соавт. (1984).

Авторы оценивали у людей, тренированных и нетренированных, выраженность стресс-реакции в ответ на 4 вида стрессорных воздействий: холодовой стресс-тест (погружение ступней в ледяную воду на 1 мин); физическая нагрузка (бег в третбане), стандартная и до истощения; пассивный психологический стресс (просмотр фильма, вызывающего раздражение, депрессию, злость); активный психологический стресс (решение задачи в конфликтных условиях). Выраженность стресс-реакции оценивали по изменению настроения, частоты сердцебиений, систолического и диастолического АД, содержания катехоламинов в плазме крови. Выяснилось, что у людей, имеющих лучшую физическую подготовку, выраженность стресс-реакции на 3 вида стресса из 4 (реакция на активный психологический стресс-тест не зависела от уровня тренированности) была существенно ниже, чем у нетренированных. Это выражалось в меньшем увеличении частоты сердцебиений и АД, а также меньшем «выбросе» в кровь катехоламинов. Существенно, что у наиболее тренированных людей при действии физической тест-нагрузки сниженная реакция наблюдалась в ответ на нагрузку стандартной интенсивности; при максимальной же нагрузке («до отказа») у них, напротив, наблюдался более мощный «выброс» катехоламинов и больший подъем частоты сердцебиений, чем у нетренированных при нагрузке «до отказа». Это связано с тем, что у тренированных людей величина максимальной физической работы была значительно больше той, которую в состоянии преодолеть нетренированные, и ее выполнение обеспечивалось большей мобилизацией организма.

Таким образом, данные исследования показали, что при действии одних и тех же стрессорных факторов стресс-реакция организма у тренированных к физическим нагрузкам людей менее выражена, чем у малоподвижных, нетренированных людей, и следовательно их устойчивость к стрессорным воздействиям выше.

Профилактический эффект адаптации к физическим нагрузкам продемонстрирован в ряде исследований при изучении нарушений сократительной функции сердца, вызываемых стрессорными воздействиями.

Так в исследованиях, проведенных В. В. Малышевым совместно с вами [Меерсон Ф. 3., Малышев В. В. и др., 1985], в экспериментах на крысах было установлено, что предварительная адаптация крыс к умеренной физической нагрузке плаванием в значительной мере предупреждала нарушения сократительной функции сердца, развивающиеся после перенесенного эмоционально-болевого стресса.

Прежде чем анализировать механизмы данного профилактического антистрессорного эффекта адаптации, рассмотрим еще одну

группу исследований, в которой изучался данный эффект на изолированной сердечной мышце, т. е. в условиях, когда на сократительную функцию миокарда не влияет коронарное кровообращение и факторы экстракардиальной регуляции и сократительные возможности миокарда определяются только его собственными свойствами. Также исследования были проведены А. И. Саулей и Ф. 3. Меерсоном (1984—1985). В них изучали влияние предварительной адаптации крыс к умеренной физической нагрузке плаванием (в течение 9—11 нед) на постстрессорные нарушения сократительной функции миокарда и его реакции на изменение концентрации Са²⁺ и антагонистов этого «катиона — ионов Na⁺ и Н⁺ в экспериментах на изолированной папиллярной мышце левого желудочка. В этих исследованиях адаптация не приводила к существенной гипертрофии миокарда и сопровождалась всеми положительными изменениями функции и метаболизма миокарда, характерными для устойчивой тренированности на выносливость.

Эмоционально-болевое стрессорное воздействие осуществляли, как и в предыдущих экспериментах, по методу О. Desiderate и соавт. (1974) в течение б ч. Животных брали в эксперимент через 2 ч после завершения стрессорного воздействия. Сократительную функцию изолированной сердечной мышцы изучали в условиях ее электростимуляции и изотонического режима сокращений в оксигенированном (О₂—95%; СО₂—5%) растворе Кребса — Хензелейта при 29±1°С и рН 7,4 и при оптимальной нагрузке, обеспечивающей максимальную физиологическую длину мышцы.

В табл. 2 сопоставлены основные показатели сократительной функции сердечной мышцы адаптированных и контрольных (неадаптированных) животных после перенесенного стресса. Эти данные показывают, что у неадаптированных животных после стресса наблюдается резкое снижение в среднем в 2—3 раза амплитуды и скорости сокращения, а также скорости расслабления миокарда по сравнению с контролем. Адаптация к физической нагрузке существенно не повлияла на показатели функции мышцы вданных

Таблица 2. Основные показатели сократительной функции папиллярной

Мышцы левого желудочка сердца адаптированных и контрольных крыс

После перенесенного стресса

 

Вариант опытов	Амплитуда сокращения, % исходной длины	Скорость сокращения, м. е./с	Скорость расслабления, м. е./с
Контроль (18)	4,96+0,40	0,64±0,04	0,53±0,04
Стресс (10)	2,14+0,29*	0,24±0,01*	0,18+0,01*
Адаптация (19)	5,35±0,46	0,66±0,05	0,65±0,05
Адаптация + + стресс (14)	5,54±0,31**	0,70±0,02**	0,66±0,02**
Примечание. Цифра в скобках — число животных; м. е. — мышечная единица; частота сокращений мышцы 20 в минуту. * Отличия от варианта «контроль» достоверны. ** Отличия от варианта «стресс» достоверны.

 

Рис. 2.Инотропный ответ изолированной папиллярной мышцы у крыс на изменение концентрации Са^2+. К — контроль. А — адаптация к физической нагрузке. 1 — дефицит Са2+ 1,25 мМ; 2 — избыток Са2+ 7,50 мМ. Ордината — величины показателей сократительной функции, %; за 100% приняты величины показателей при оптимальной концентрации Са2+ (2,50 мМ). Ас — амплитуда сокращения; Сс — скорость сокращения; Ср — скорость расслабления. Светлые столбики — без стресса; заштрихованные — стресс.

условиях ее сокращения: величины этих показателей у адаптированных животных не отличались от контроля. Однако адаптация полностью предупредила депрессию сократительной функции миокарда, вызванную стрессом. Как следует из табл. 2, у животных, предварительно адаптированных к физической нагрузке, все основные показатели сократительной функции папиллярной мышцы не отличались от контрольных значений.

Далее выяснилось, что депрессия сократительной функции сердечной мышцы сочетается у перенесших стресс животных с повышением ее чувствительности к изменению внеклеточной концентрации ионов Са²⁺, а также естественных антагонистов этого катиона — ионов Na⁺ и Н⁺, которые, как известно, конкурируют с Са²⁺ за ^пункты связывания в структурах сарколеммы кардиомиоцитов и способны при увеличении концентрации вытеснять его из этих пунктов и вызывать тем самым снижение сократительной способности сердечной мышцы [Tillisch J., Langer G., 1974; Poole-Wilson P., 1980]. Выяснилось, что перенесенный стресс снижает способность мембранного аппарата кардиомиоцитов связывать и транспортировать Са²⁺. Было показано, что предварительная адаптация к физической нагрузке в значительной мере ограничивает и предупреждает данные эффекты стресса. Это положение демонстрируют рис. 2 и 3. На рис. 2 представлены данные о влиянии перенесенного стресса на чувствительность изолированной папиллярной мышцы к дефициту и избытку ионов Са²⁺ в омывающем растворе Кребса — Хензелейта у контрольных и адаптированных животных.

 

Рис. 3. Инотропный ответ изолированной папиллярной мышцы крыс на изменение концентрации ионов Na+ и Н+. К — контроль; А — адаптация к физической нагрузке. 1 — увеличение концентрации ионов Na+ до 165 мМ; 2 — снижение рН до 6,85 (увеличение ионов Н+). Ордината — величины показателей сократительной функции, %; за 100% приняты величины показателей при оптимальной концентрации ионов. Остальные обозначения, как на рис. 2.

Эти данные показывают, что у неадаптированных животных стресс увеличивает депрессию показателей сократительной функции миокарда, возникающую в ответ на уменьшение концентрации Са²⁺; отрицательный инотропный эффект дефицита Са²⁺ увеличивается у них под влиянием стресса более чем в 2 раза (см. 1 на рис. 2).

Предварительная адаптация, как видно из рис. 2, А, не только уменьшает отрицательный инотропный эффект дефицита Са²⁺, но и существенно ограничивает его стрессорную потенциацию (см. 1 на рис. 2). Аналогичные данные были получены при действии избытка Са²⁺. Как показывает рис. 2, стресс в значительной мере увеличивает обычно возникающий в ответ на повышение концентрации Са²⁺ в растворе положительный инотропный эффект. Предварительная адаптация к физической нагрузке не только весьма заметно ограничивает вызванный избытком Са²⁺ прирост сократительной функции миокарда, но существенно предупреждает потенциацию этого эффекта, обусловленную перенесенным стрессом. Таким образом, предварительная адаптация снижает чувствительность миокарда к нарушениям содержания Са²⁺ и предупреждает стрессорное повышение этой чувствительности. Далее на рис. 3 приведены результаты изучения влияния предварительной адаптации к физической нагрузке на реакцию [миокарда на избыток антагонистов Са²⁺ — ионов Na⁺ и Н⁺ после перенесенного стресса. Эти данные показывают, что увеличение концентрации Н⁺ (снижение рН раствора с 7,4 до 6,85) или концентрации ионов Na⁺ (увеличение концентрации хлористого натрия до 165 мМ) в омывающем папиллярную мышцу растворе Кребса — Хензелейта приводит у

животных всех групп к характерному уменьшению показателей сократительной функции миокарда—отрицательному инотропному эффекту, связанному с конкурентным вытеснением этими катионами Cа²⁺. Стресс в значительной мере потенцирует этот эффект: депрессия показателей сократительной функции миокарда, вызванная избытком ионов Na⁺ или Н⁺, как видно на рис. 3, у перенесших стресс животных возрастает примерно вдвое по сравнению с контролем. Предварительная адаптация существенно предупреждает данную стрессорную потенциацию чувствительности миокарда к катионным сдвигам.

При оценке результатов этих исследований следует подчеркнуть, что используемые катионные пробы, выявляющие способность мембранного аппарата кардиомиоцитов связывать и транспортировать Са²⁺, в определенной степени имитируют нарушения катионного обмена в миокарде, характерные как для максимальных физических нагрузок, при которых они лимитируют увеличение функции сердца [Калинин В. М., 1981; Adams R., Welch H., 1980], так и для сердечно-сосудистых заболеваний [Меерсон Ф. З., Уголев А. А., 1980; Капелвко В. И., 1981; Poole-Wilson P., 1980]. В частности, экспериментально создаваемый избыток Н⁺ и снижение рН во внеклеточном пространстве имитируют сопутствующий многим заболеваниям (и в том числе ишемическим повреждениям сердца) метаболический ацидоз, при котором возникающий в крови избыток НСО₃ и Н+ сопровождается проникновением их через мембраны в клетки [Poole-Wilson P., 1980].

Таким образом, полученные данные позволяют полагать, что адаптация к физическим нагрузкам может играть важную роль как средство предупреждения нарушений сократительной функции сердца, связанных с катионными сдвигами в миокарде при сердечно-сосудистых заболеваниях и как средство профилактики потенциации этих нарушений при стрессе.

При анализе механизмов продемонстрированного в приведенных исследованиях профилактического перекрестного эффекта следует иметь ввиду, что при стрессорном воздействии, как будет подробно рассмотрено в 3-й и последующих главах, интенсивное и длительное влияние на сердце катехоламинов приводит к избыточной активации свободнорадикального окисления и в том числе перекисного окисления липидов, продукты которого повреждают мембраны кардиомиоцитов и клеток проводящей системы сердца. Это приводит к нарушению механизмов, ответственных за энергообеспечение кардиомиоцитов и ионный транспорт. Так, в частности, возникающие при этом повреждения липидного бислоя мембран кардиомиоцитов и потеря гликокаликсом сиаловой кислоты [Меерсон Ф. 3., Сауля А. И., Гудумак В. С., 1985] приводят к увеличению проницаемости мембран для Са²⁺, снижению содержания Са²⁺ в фосфолипидных участках его связывания в сарколемме, нарушению способности мембран связывать Са²⁺ и в целом — к нарушению транспорта этого катиона в кардиомиоцитах и дестабилизации кальциевого гомеостаза сердечной мышцы.

Эти изменения в совокупности (вызывают нарушение процессов возбуждения, сокращения и расслабления кардиомиоцитов и, как следствие — депрессию амплитуды и скорости сокращения и расслабления миокарда, что было продемонстрировано в экспериментах иа целом сердце и на изолированной сердечной мышце крыс при эмоционально-болевом стрессе.

В связи с этим можно предположить, что профилактический антистрессорный эффект адаптации к физической нагрузке обусловлен прежде всего предупреждением стрессорной активации свободнорадикального окисления липидов. За счет чего может реализоваться ограничение этой активации в адаптированном: организме? Во-первых, за счет того, что в таком организме, как рассмотрено в 1-й главе, стресс-реакция, возникающая в ответ на воздействие факторов среды, выражена в значительно меньшей степени, чем в нетренированном. В соответствии с этим в тренированном организме при стрессе существенно уменьшен «выброс» катехоламинов в кровь в исполнительных органах и в том числе — в сердце и, как следствие, — ограничено их активирующее влияние на процессы свободнорадикального окисления.

Во-вторых, в адаптированном организме оказывается увеличенной мощность антиоксидантных ферментных систем, что также может ограничивать активацию перекисного окисления липидов при стрессе.

Действительно, как уже было показано в 1-й главе, в процессе адаптации к нагрузкам на выносливость, к которым относится и плавание, использованное в обсуждаемых исследованиях, повышается активность антиоксидантных ферментов в скелетных мышцах [Higuichi M. et al., 1983; Quantanilha А. Т., 1984], что сопровождается менее выраженной, чем у нетренированных животных, активацией в них свободнорадикального окисления, возникающей при максимальных физических нагрузках [Jenkins R. et al., 1983]. Сходные отношения наблюдаются у тренированных животных и в миокарде; причем повышение активности в нем антиоксидантных ферментов сопровождается отсутствием у этих животных повреждений мембран кардиомиоцитов и ферментемии, закономерно возникающих при максимальных физических нагрузках у неадаптированных животных [Quantanilha A., 1984].

Таким образом, существенную роль в рассматриваемом профилактическом эффекте тренированности при стрессорных воздействиях наряду с уменьшением выраженности стресс-реакции играет развивающееся в процессе адаптации увеличение функциональных возможностей стресс-лимитирующей антиоскидантной системы в миокарде.

Как было показано выше, стресс повышает зависимость кардиомиоцитов от изменений концентрации Са²⁺ во внеклеточной среде и чувствительность к действию конкурентов Са²⁺ за пункты связывания иа мембранах, т. е. стресс снижает способность мембранных механизмов связывать и транспортировать Са²⁺. Поскольку эти явления непосредственно связаны с состоянием мембранных механизмов, ответственных за перенос и связывание Са²⁺, то можно полагать, что защитный эффект адаптации обусловлен какими-то

определенными изменениями, возникающими в процессе тренированности в липидном бислое или гликокаликсе сарколеммы и мембранах СПР кардиомиоцита, которые повышают мощность механизмов связывания транспорта Са²⁺.

Как уже отмечалось в 1-й главе, важным компонентом структурного «следа» устойчивой адаптации к физическим нагрузкам является увеличение в миокарде мощности механизма транспорта Са²⁺ в мембранах СПР [Penpargkul S. et al., 1977; Sordahl L. et al., 1977], связанное с ростом поверхности продольных канальцев СПР и объема аппарата Гольджи [Guski H. et al., 1981]. Показано далее, что адаптация приводит также к изменению фосфолипидного состава сарколеммы: увеличению в ней на 50% содержания фосфатидилсерина, играющего важную роль в связывании Са²⁺ [Tibbits G. F. et al., 1981 b]. Эти структурные изменения сопровождаются у адаптированных животных повышением резистентности сердечной мышцы к лантану, который обладает способностью вытеснять Са²⁺ из пунктов связывания в сарколемме, а также увеличением на 63% количества связывающих Са²⁺ участков в миокарде [Tibbits G. et al., 1981 а].

Уменьшение чувствительности миокарда адаптированных к физической нагрузке животных к колебаниям концентрации Са²+ во внеклеточном пространстве может быть связано также с увеличенным содержанием у них этого катиона в сарколемме кардиомиоцитов по сравнению с неадаптированными животными. В пользу этого положения свидетельствуют данные исследований D. Bers, К. Phillipson, G. Langer (1981) о том, что реакция изолированного миокарда на недостаток Са²+ в омывающей среде коррелирует с исходным содержанием Са²⁺ в сарколемме, а также только что рассмотренные данные об увеличенной способности миокарда тренированных животных связывать Са²⁺.

Следует отметить, что в сарколемме кардиомиоцитов у тренированных животных содержание линоленовой кислоты и полиненасыщенных жирных кислот больше, чем у нетренированных [Tibbits G. et al., 1978, 1981 а]. Это обстоятельство также может значительно ограничивать у адаптированных животных повреждающее действие активации перекисного окисления липидов в миокарде при стрессе.

При анализе механизмов профилактического защитного действия адаптации к физическим нагрузкам при стрессорных поражениях сердца следует учитывать также, что перенесенный стресс существенно нарушает адаптивные функции коронарного кровообращения.

Показано, что у перенесших иммобилизационный стресс крыс на 30% уменьшен коронарный резерв и значительно снижена авторегуляторная адаптивная реакция коронарных сосудов на ишемию [Солодков А. П., Сухорукова Т. А., 1985]. Это явление может быть связано с непосредственным повреждающим действием продуктов стрессорной активации перекисного окисления липидов на миоциты коронарных сосудов, которое приводит к нарушению сократительной функции сосудов, их хеморецепции и как следствие — к нарушению саморегуляции. Возможны также и другие механизмы этого явления.

В данном контексте мы хотим подчеркнуть, что коль скоро адаптация к физическим нагрузкам способна предупреждать или ограничивать стресс-реакцию и, следовательно, ее повреждающие эффекты, то правомерно полагать, что такая адаптация может

предупреждать также стрессорные повреждения коронарного русла и нарушение его адаптивной реакции на ишемию. Данное положение особенно важно для понимания защитных эффектов адаптации при острой ишемии и инфаркте миокарда.

Резюмируя изложенное, можно заключить, что в основе перекрестного профилактического эффекта адаптации к физическим нагрузкам при нарушениях сократительной функции сердца, вызванных стрессорным воздействием, лежат определенные компоненты разветвленного структурного «следа» данной адаптации. Это прежде всего адаптационная перестройка центральных и периферических регуляторных механизмов, приводящая к более экономному функционированию при экстремальных воздействиях стресс-реализующей адренергической системы и как следствие — к ограничению стресс-реакции. Эта перестройка приводит, как было показано в 1-й главе, и к увеличению активности системы опиоидных пептидов, важной стресе-лимитирующей системы, что также способствует ограничению стресс-реакции у адаптированных людей и животных (механизм этого действия опиоидных пептидов рассмотрен в 4-й главе). Во-вторых, это повышение мощности антиоксидантной системы в миокарде, которая ингибирует перекисное окисление липидов и, следовательно, ограничивает активацию этого процесса и повреждающее действие его продуктов на кардиомиоциты. В-третьих, это структурные изменения, формирующиеся в процессе адаптации на уровне мембран кардиомиоцитов, которые приводят к увеличению мощности механизмов, ответственных за связывание и транспорт Са²⁺, повышению резистентности мембран к ионным нагрузкам и повреждающему действию продуктов активации перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Таким образом, рассмотренные исследования свидетельствуют, что адаптация к физическим нагрузкам является важным фактором предупреждения или ограничения стресеорных повреждений сердца. Этот перекрестный эффект адаптации имеет большое значение для превентивной медицины, поскольку стрессорный компонент занимает важное место в патогенезе ряда заболеваний человека.

Продолжим рассмотрение положительных перекрестных эффектов адаптации к физическим нагрузкам, стараясь выявить их механизмы и структурную основу, что будет способствовать обоснованному и целесообразному использованию этого мощного фактора воздействия на организм человека с целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Профилактическое действие тренированности при сердечно-сосудистых заболеваниях характеризуется двумя основными особенностями: 1) предварительная адаптация организма к физическим нагрузкам может способствовать более легкому течению возникшей болезни, например уже «свершившегося» инфаркта миокарда или острой транзиторной ишемии, и более быстрому выздоровлению; 2) тренированность является фактором, предупреждающим само возникновение заболевания, что статистически выражается

более низкой заболеваемостью сердечно-сосудистыми и другими заболеваниями среди лиц, тренированных к физическим нагрузкам. Эти особенности адаптации связаны в значительной степени с уменьшением вероятности у тренированных людей развития факторов риска, что в свою очередь определяется наличием у них соответствующих компонентов структурного «следа» адаптации.