Патогенез системных осложнений острого панкреатита

Важнейшие патогенетические механизмы	Клинические следствия
Активация ФЛ А2, эластазы, карбоксипептидаз, трипсина, химотрипсина ® некроз клеток pancreas, образование брадикинина, системная воспалительная реакция, увеличение содержания в крови провоспалительных цитокинов, активация конституциональной и индуцированной изоформ NO-синтазы ® вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости и проницаемости слизистой кишечника, экссудация жидкости в ретроперитонеальное пространство	Гиповолемический шок, острая почечная недостаточность
Нарушение микроциркуляции в сосудах легких (ДВС-синдром), токсический отек легких, разрушение легочного сурфактанта под действием ФЛ А2	Острый респираторный дистресс синдром, острая дыхательная недостаточность
Увеличение активности протеолитических ферментов, рост содержания в крови токсинов, провоспалительных цитокинов, активных форм кислорода и азота ® токсическое поражение мозга	Метаболическая энцефалопатия
Повышение образования тканевого тромбопластина, тромбина, активация динамических свойств тромбоцитов ® коагулопатия потребления	ДВС-синдром
Действие эластазы, ФЛ А2, провоспалительных цитокинов, токсинов, активных форм кислорода и азота ® нарушение целостности сосудистой стенки, увеличение сосудистой проницаемости; ДВС-синдром	Кровотечения из различных отделов ЖКТ, подкожные кровоизлияния

Хронический панкреатит

Хронический панкреатит – это хроническое воспалительное заболевание поджелудочной железы, характеризующееся ее необратимыми морфологическими изменениями (атрофией клеток внешнесекреторного аппарата, развитием фиброза паренхимы и кальцификацией протоков) с нарушением ее функций.

К возникновению хронического панкреатита приводят следующие причины:

ü Злоупотребление алкоголем. Этот фактор лежит в основе развития не менее 60% всех случаев хронического панкреатита. Механизмы: во-первых, этанол способствует увеличению секреции белков ацинарными клетками и уменьшению выделения воды и бикарбонатов эпителиальными клетками протоков поджелудочной железы. Это приводит к повышению вязкости панкреатического сока и образованию белковых преципитатов в протоках поджелудочной железы. Важнейшими компонентами этих преципитатов являются протеины GP2 и литостатин S1. В физиологических условиях литостатин продуцируется ацинарными клетками, и его роль заключается в замедлении образования кристаллов карбоната кальция в панкреатических протоках. При хроническом алкоголизме продукция нормального литостатина снижается, а образование патологического литостатина S1 – увеличивается. Он практически нерастворим при нейтральных значениях рН панкреатического сока и тем самым способствует камнеобразованию в протоках поджелудочной железы. Во-вторых, длительное злоупотребление алкоголем вызывает развитие «окислительного» стресса в клетках поджелудочной железы. В этих условиях, особенно при неполноценном питании и недостаточном поступлении в организм естественных антиоксидантов, часть клеток поджелудочной железы погибает в результате некроза. Их гибели способствует и накопление в клеточных мембранах этиловых эфиров свободных жирных кислот. Образование последних увеличивается при активации «неокислительного» пути метаболизма этанола в поджелудочной железе. В-третьих, повреждение клеток поджелудочной железы приводит к увеличению локального образования факторов роста (особенно трансформирующего фактора роста-b), цитокинов и хемокинов, стимулирующих пролиферацию клеток мезенхимального происхождения. В очаге воспаления возрастает синтез белков внеклеточного матрикса – коллагена, фибронектина и протеогликанов. Развивается фиброз паренхимы поджелудочной железы.

ü В 30% случаев причину развития установить не удается. В этом случае говорят об идиопатическом хроническом панкреатите. Возможно, в основе его патогенеза лежат мутации определенных генов. Хронический панкреатит часто может быть наследственным (тип наследования – аутосомно-доминантный, с пенетрантностью около 80%). Нередко у таких пациентов обнаруживаются мутации генов, расположенных в 7-й хромосоме. Эти гены кодируют образование трипсиногена с катионными свойствами. При мутациях этих генов активированный трипсин становится резистентным к действию ингибиторов протеаз, и поэтому он способствует аутолизу клеток поджелудочной железы. Установлено также, что хронический панкреатит чаще развивается у индивидуумов, имеющих в своем геноме патологический ген, кодирующий образование одного из ингибиторов сериновой протеазы. Хронический панкреатит является и частой находкой у пациентов, страдающих муковисцидозом. У них имеют место мутации гена CFTR (C ystic F ibrosis T ransmembrane R egulator). Ген CFTR ответственен за синтез белка, регулирующего транспорт ионов хлора через каналы клеточных мембран. Описано несколько сотен мутаций гена CFTR, которые клинически проявляются частыми инфекционными заболеваниями, различными нарушениями функций легких, хроническим панкреатитом, а также сочетанием этих признаков, и др.

ü Обструкция панкреатических протоков. Эта причина вызывает около 10% всех случаев хронического панкреатита. Обструкция протоков поджелудочной железы может быть врожденной (врожденные аномалии панкреатических протоков) и приобретенной (при попадании конкрементов из желчного пузыря и желчевыводящих протоков, травмах, опухолях панкреатических протоков и др.). Рост давления внутри протоков поджелудочной железы приводит к повреждению ее клеток и фиброзу.

ü Метаболические факторы. Хронический панкреатит часто развивается при дислипопротеинемиях, особенно I и V типов, гиперкальциемии, а также при приеме некоторых лекарственных препаратов и действии токсических веществ.

ü Аутоиммунный хронический панкреатит. Аутоиммунное воспаление поджелудочной железы может быть первичным и вторичным, возникающим на фоне имеющихся аутоиммунных заболеваний (первичного билиарного цирроза печени, первичного склерозирующего холангита, синдрома Шегрена и др.).

Характер нарушений в организме при хроническом панкреатите определяется количеством погибших экзокринных (реже – эндокринных) клеток поджелудочной железы и выраженностью фиброза ее паренхимы. Недостаточность внешнесекреторной функции поджелудочной железы приводит к развитию синдрома мальабсорбции с его клиническими проявлениями (см. соответствующий раздел). Фиброз паренхимы поджелудочной железы и развитие ее псевдокист являются важнейшей причиной синдрома хронической абдоминальной боли. Редко наблюдается гибель 80 и более процентов b-клеток островков Лангерганса, что приводит к развитию сахарного диабета.

Методическая разработка составлена

доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой

 

 

Методическая разработка составлена

доц. кафедры патофизиологии Л.Е. Беляевой

 

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

ЖЕЛТУХА

Желтуха (iсterus) – синдром, характеризующийся желтушным окрашиванием кожных покровов и видимых слизистых оболочек в различные оттенки желтого цвета вследствие нарушения обмена билирубина.

Для рассмотрения причин и механизмов появления желтухи необходимо представлять метаболизм билирубина в физиологических условиях (рис.). Билирубин – это важнейший продукт деградации гемоглобина и других гемопротеинов (миоглобина, каталазы, пероксидазы, цитохромов, NO-синтазы и др.). При разрушении этих гемопротеинов от них отщепляется гем, и белковая часть молекулы катаболизируется. В макрофагах печени и селезенки под влиянием гемоксигеназы гем распадается до двух конечных продуктов, образующихся в эквимолярных концентрациях: биливердина и окиси углерода СО. Биливердин восстанавливается биливердинредуктазой до билирубина. Этот билирубин связывается с альбумином и транспортируется в гепатоциты. Билирубин, связанный с альбумином, называется непрямым, так как он вступает в непрямую реакцию Ван-ден-Берга с диазореактивом Эрлиха, и несвязанным (неконъюгированным) или свободным, поскольку этот билирубин еще не связан с остатками глюкуроновой кислоты. Из цитоплазмы гепатоцитов неконъюгированный билирубин с помощью транспортного белка лигандина доставляется в эндоплазматический ретикулум. Здесь билирубин связывается с остатками глюкуроновой кислоты при участии ферментов уридинмонофосфатглюкуронизилтрансферазы (УМФ-ГТ) и уридиндифосфатглюкуронизилтрансферазы (УДФ-ГТ) и превращается в конъюгированный билирубин. Этот конъюгированный билирубин называют также прямым, поскольку он не связан с альбумином и вступает в прямую реакцию Ван-ден-Берга. Из гепатоцитов конъюгированный билирубин посредством АТФ-зависимого переноса белком МRР 2 (M ultidrug R esistance P rotein – белок множественной лекарственной устойчивости) выводится в желчные капилляры. Затем конъюгированный билирубин с желчью попадает в 12-перстную кишку и далее продвигается по тонкому кишечнику. Часть этого билирубина всасывается по мезентериальным венам, попадает в печень и расщепляется гепатоцитами до дипирролов. Большая же часть билирубина восстанавливается микрофлорой кишечника до мезобилиногена, и далее - до стеркобилиногена. Некоторое количество стеркобилиногена всасывается в кровь и по геморроидальным венам поступает в мочевой пузырь, откуда выделяется с мочой (его иногда называют уробилином). По мере продвижения мезобилиногена к дистальным отделам тонкого кишечника он восстанавливается до стеркобилиногена, который, далее при окислении до стеркобилина придает стулу характерную окраску.

 

Условные обозначения: УМФ-ГТ - уридинмонофосфатглюкуронизилтрансфераза; УДФ-Г – уридиндифосфатглюкуронизилтрансфераза; ЭПР – эндоплазматический ретикулум; MRP - Multidrug Resistance Protein

Таблица