Патогенез воспаления, вызванного Helicobacter Pylori

При попадании в желудок Helicobacter Pylori взаимодействует с молекулами МНС-II на поверхности эпителиоцитов. При этом запускаются процессы апоптоза клеток слизистой оболочки желудка. Cag A изменяет функциональные свойства эпителиоцитов желудка, в них активируются факторы транскрипции NF-kB и AP-1, в результате чего эти клетки начинают секретировать ИЛ-8; пептид, активирующий нейтрофилы и онкоген-a, ассоциированный с ростом (GRO-a). Хемокины связываются с протеогликанами внеклеточного матрикса и привлекают в очаг воспаления полиморфноядерные нейтрофилы. Экстравазации и хемотаксису нейтрофилов также способствуют уреаза и Vac A. Активированные нейтрофилы продуцируют активные формы кислорода и азота в высоких концентрациях, что приводит к повреждению эпителиоцитов желудка в результате «окислительного» и «нитрозирующего» стресса. Эти процессы развиваются в течение нескольких дней или недель после инфицирования Helicobacter Pylori (острое воспаление).

Хроническая фаза воспаления после инфицирования Helicobacter Pylori может длиться недели, месяцы и годы. В этот период в очаге воспаления присутствует большое количество лимфоцитов. Для их экстравазации требуется повышенное образование молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1. Макрофаги, присутствующие в очаге воспаления, секретируют ИЛ-8 и ИЛ-12, под влиянием которых активируются Th0 и образуются преимущественно Th1. Th1 синтезируют g-интерферон, который способствует увеличению экспрессии молекул второго класса главного комплекса гистосовместимости и лигандов В7-1 и В7-2 на поверхности эпителиальных клеток желудка, в результате чего они могут поражаться аутореактивными Т-лимфоцитами. Увеличивается выраженность экспрессии Fas-лиганда, и запускается апоптоз клеток слизистой оболочки желудка. Действие цитотоксина Vac A, разрушение гликопротеинов желудочной слизи фосфолипазой А2, а также усиление процессов гибели эпителиоцитов в результате апоптоза приводят к потере защитного барьера слизистой оболочки желудка. Усиление активации макрофагов и повышенное образование ими провоспалительных цитокинов способствует дальнейшей инвазии Helicobacter Pylori, так как при этом усугубляются процессы разрушения защитного слоя слизи. Это облегчает перенос бактериальных антигенов к эпителиоцитам слизистой оболочки желудка и способствует дальнейшему привлечению клеток крови к очагу воспаления. Провоспалительные цитокины, образующиеся этими клетками, могут изменять характер желудочной секреции либо в сторону ее усиления, либо, наоборот, подавления.

 

Характер и механизмы нарушения секреторной функции желудка при хеликобактерной инфекции

Увеличение секреции соляной кислоты париетальными клетками желудка наблюдается в том случае, если Helicobacter Pylori вызывает преимущественно антральный гастрит. В этом случае резко возрастает образование клетками крови провоспалительных цитокинов ФНО-a, ИЛ-1b и g-интерферона. Эти цитокины способствуют повышению секреции гастрина G-клетками. В то же время, Helicobacter Pylori подавляет активность D-клеток желудка и угнетает образование ими соматостатина. В физиологических условиях соматостатин ингибирует активность G-клеток. Поэтому при инфицировании Helicobacter Pylori возникает гипергастринемия. Гастрин стимулирует энтерохромаффинные клетки желудка, продуцирующие гистамин. Гистамин, взаимодействуя с гистаминовыми рецепторами 2-го типа на поверхности париетальных клеток желудка, способствует повышению образования ими соляной кислоты. Так как при поражении Helicobacter Pylori слизистой оболочки антрального отдела желудка париетальные клетки практически не страдают, они способны отвечать увеличением секреции HCl в ответ на действие гистамина. Длительная гиперхлоргидрия желудочного сока не только способствует преобладающему влиянию факторов «желудочной агрессии» и создает условия для развития язвенной болезни, но и приводит к метаплазии желудочного эпителия по кишечному типу.

Уменьшение секреции соляной кислоты имеет место при поражении Helicobacter Pylori слизистой оболочки тела желудка или всего желудка. Механизм снижения секреторной функции желудка в этом случае следующий: (1) Helicobacter Pylori способен угнетать образование гистамина энтерохромаффинными клетками, в результате чего утрачивается влияние одного из самых мощных стимуляторов желудочной секреции – гистамина на функцию париетальных клеток желудка; (2) Helicobacter Pylori может непосредственно нарушать активность париетальных клеток; (3) при хеликобактерной инфекции часто образуются аутоантитела к Н⁺/К⁺ - АТФазе париетальных клеток желудка, что в еще большей степени подавляет секреторную функцию желудка. Уменьшение секреции HCl, в свою очередь, стимулирует продукцию гастрина, однако его влияние на механизмы секреции соляной кислоты не реализуется, и повышенные концентрации гастрина способствуют пролиферации эпителиоцитов желудка. В этих условиях существенно нарушается их клеточный цикл, уменьшается количество желез в слизистой оболочке желудка, возникают ее атрофические изменения, что в последующем может привести к развитию аденокарциномы желудка.

 

Почему при длительной персистенции в желудке Helicobacter Pylori развивается аденокарцинома желудка?

Helicobacter Pylori является канцерогеном I типа (т.е. облигатным канцерогеном). Последовательность событий при развитии аденокарцинома желудка в результате хронической хеликобактерной инфекции можно представить следующим образом:

Незаселенная слизистая оболочка желудка®инфицирование Helicobacter Pylori ®развитие поверхностного гастрита®развитие атрофического гастрита®метаплазия желудочного эпителия по кишечному типу®дисплазия эпителия слизистой оболочки желудка ®аденокарцинома желудка.

Риск развития аденокарциномы желудка особенно велик в том случае, если произошло инфицирование штаммами Helicobacter Pylori, содержащими в своем геноме «островок cag A». Еще одно важное условие для развития аденокарциномы – снижение кислотообразующей функции желудка и развитие пангастрита. «Cag A-положительные» штаммы Helicobacter Pylori стимулируют образование в эпителиоцитах желудка ИЛ-8, который привлекает в очаг воспаления нейтрофилы и макрофаги. Они синтезируют ИЛ-1b и ФНО-a, которые способствуют снижению образования HCl париетальными клетками желудка. Причем, эти изменения наиболее выражены у индивидуумов с высоким уровнем экспрессии аллеля гена, ответственного за синтез ИЛ-1b. Повышение образования провоспалительных цитокинов увеличивает риск возникновения хронического атрофического гастрита, относящегося к предраковым заболеваниям желудка. Наличие «островка cag A» в геноме Helicobacter Pylori ассоциируется также со стимуляцией пролиферации эпителиоцитов желудка и нарушением апоптоза этих клеток. Кроме того, Helicobacter Pylori образует токсины, вызывающие прямое повреждение ДНК. Это повреждение усугубляется при действии высоких концентраций активных форм кислорода и азота. В условиях гипохлоргидрии желудочного сока существенно уменьшается содержание важнейшего антиоксиданта – аскорбиновой кислоты, поэтому «продолжительность жизни» АФК и АФА значительно возрастает. При длительной персистенции в желудке Helicobacter Pylori резко уменьшается и содержание в клетках слизистой оболочки желудка липофильных антиоксидантов - b-каротина и a-токоферола, препятствующих накоплению потенциально опасных нитрозаминов. На этой стадии у 30-50% пациентов в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка обнаруживают различные мутации гена р53. Далее, с течением времени, в эпителиоцитах слизистой оболочки желудка накапливаются мутации других генов, участвующих в канцерогенезе. Происходит метаплазия желудочного эпителия по кишечному типу, далее возникает его дисплазия и многократно увеличивается риск развития аденокарциномы желудка.