Главное военно-медицинское управление

МИНИСТЕРСТВО ОБОРОНЫ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ГЛАВНОЕ ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЕ УПРАВЛЕНИЕ

МЕТОДИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

По диагностике, лечению,

Диспансерному наблюдению и профилактике

Хронических вирусных гепатитов

В Вооруженных cилах Российской Федерации

Санкт-Петербург

Методические рекомендации по диагностике, лечению, диспансерному

наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в Вооружен-

ных cилах Российской Федерации. – СПб.: ВМА, 2010.– 56 с.

Методические рекомендации предназначены для военно-медицинских

специалистов – инфекционистов, терапевтов, эпидемиологов, вирусоло-

гов, врачей-лаборантов, патологоанатомов.

Подготовлены сотрудниками Военно-медицинской академии имени

С.М. Кирова: главным инфекционистом МО РФ профессором Ждано-

вым К.В., главным лаборантом МО РФ профессором Ивановым А.М., глав-

ным эпидемиологом МО РФ профессором Огарковым П.И., главным тера-

певтом МО РФ профессором Халимовым Ю.Ш., главным патологоанатомом

МО РФ доктором медицинских наук Чирским В.С., доктором медицинских

наук Гусевым Д.А., доцентом Смирновым А.В., кандидатом медицинских

наук Козловым К.В.

Утверждены начальником Главного военно-медицинского

управления Министерства обороны Российской Федерации

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВГ – вирусный гепатит

ОВГ (ОГ) – острый вирусный гепатит

ХВГ (ХГ) – хронический вирусный гепатит

ГА – гепатит А

ГВ – гепатит В

ГС – гепатит С

ГD – гепатит D

ГЕ – гепатит Е

ГG – гепатит G

ОГВ – острый гепатит В

ОГВ+D – острый гепатит В+D

ОГD – острый гепатит D

ОГС – острый гепатит С

ХГВ – хронический гепатит В

ХГD – хронический гепатит D

ХГС – хронический гепатит С

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартатаминотрансфераза

ГГТП – гамма-глутамилтранспептидаза

ЩФ – щелочная фосфатаза

АФП – альфа-фетопротеин

ТТГ – тиреотропный гормон

ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы

ИФА – иммуноферментный анализ

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ИГА – индекс гистологической активности

ЦП – цирроз печени

ГЦК – гепатоцеллюлярная карцинома

ВРВП – варикозно расширенные вены пищевода

ВГА, HAV – вирус гепатита А

ВГВ, HBV – вирус гепатита В

ВГС, HCV – вирус гепатита С

ВГD, HDV – вирус гепатита D

ВГЕ, HEV – вирус гепатита Е

ВГG, HGV – вирус гепатита G

анти-HAV IgM – антитела к вирусу гепатита А класса IgM

анти-HAV IgG – антитела к вирусу гепатита А класса IgG

HBsAg – поверхностный антиген вируса гепатита В

анти-HBs – антитела к поверхностному антигену вируса гепатита В

анти-HBc IgM – антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса IgM

анти-HBc IgG – антитела к ядерному антигену вируса гепатита В класса IgG

HBeAg – антиген инфекционности вируса гепатита В

анти-HBe – антитела к антигену инфекционности вируса гепатита В

анти-HCV IgM – антитела к вирусу гепатита С класса IgM

анти-HCV IgG – антитела к вирусу гепатита С класса IgG

анти-NS4 – антитела к неструктурному белку 4 вируса гепатита С

анти-HDV IgM – антитела к вирусу гепатита D класса IgM

анти-HDV IgG – антитела к вирусу гепатита D класса IgG

анти-HEV IgM – антитела к вирусу гепатита Е класса IgM

анти-HEV IgG – антитела к вирусу гепатита Е класса IgG

ДНК HBV – дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В

РНК HDV – рибонуклеиновая кислота вируса гепатита D

РНК HCV – рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

ИФН – интерферон

ПИФН – пегилированный интерферон

ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ

Вирусные гепатиты (ВГ) – группа инфекционных заболева-

ний, характеризующихся преимущественным поражением пече-

ни. В настоящее время выделяют вирусные гепатиты А (ГА), В

(ГВ), С (ГС), D (ГD), Е (ГЕ), возбудители которых различаются по

таксономическим признакам, а заболевания – по эпидемио-

логическим, патогенетическим особенностям и по вероятности

перехода в хронические формы. Недавно открыты новые виру-

сы (G, TT, SEN), которые могут быть ассоциированы с гепатитом,

однако их самостоятельная этиологическая роль в развитии за-

болеваний печени не подтвердилась. Вместе с тем, существова-

ние случаев гепатитов, при которых пока не удается установить

их этиологию, определяет важность этих исследований.

Гепатиты А и Е характеризуются фекально-оральным механиз-

мом передачи, реализуемым водным, пищевым и контактно-

бытовым путями распространения. При достаточно выраженной

устойчивости возбудителей во внешней среде это обеспечивает

широкое распространение заболеваний, нередко проявляющих-

ся в виде вспышек или эпидемий, охватывающих целые регионы.

Гепатиты В, С, и D распространяются парентеральным путем.

Это предполагает более высокую активность искусственных ме-

ханизмов передачи инфекции, осуществляемых при переливани-

ях крови или ее компонентов, при инвазивных диагностических

и лечебных процедурах, при внутривенном введении наркоти-

ков и т.п. Возможны половой, анте -, пери- или постнатальный,

а также гемоперкутанный пути заражения. Более низкая актив-

ность естественных механизмов передачи возбудителей этой

группы заболеваний компенсируется длительной вирусемией

инфицированных, недостаточной манифестацией заболевания

(ГС) и хронизацией патологического процесса, что в конечном

итоге ведет к увеличению численности популяции так называе-

мых “вирусоносителей”.

Гепатотропность возбудителей ВГ объясняет сходность кли-

нических проявлений, общность методов диагностики и пато-

генетической терапии, а также систем реабилитации и диспан-

серного наблюдения реконвалесцентов. Для всех ВГ характерны

общие патогенетические процессы в печени в виде цитолитиче-

ского, холестатического и иммуновоспалительного синдромов.

Острые ВГ могут завершиться полным выздоровлением, в

том числе выздоровлением с постгепатитными синдромами,

или принять хроническое течение. Крайне тяжелые (фульми-

нантные) формы с острой печеночной недостаточностью, глав-

ным образом характерные для ГВ и ГD, нередко заканчиваются

летальным исходом, особенно при несвоевременной интенсив-

ной терапии.

Полное клиническое выздоровление происходит практи-

чески у всех больных ГА и ГЕ. К клиническому выздоровлению

с так называемыми постгепатитными синдромами относятся

астеновегетативный синдром, гепатомегалия, функциональная

гипербилирубинемия, а также дискинезия или воспаление жел-

чевыводящих путей. Хроническое течение свойственно только

вирусным гепатитам В, С и D, при этом гораздо чаще хронизация

развивается при ГС.

Хронический гепатит (ХГ) – это самостоятельная форма за-

болевания с диффузным воспалительным процессом в печени

длительностью более 6 месяцев. В настоящее время известно, что

ХГ имеет преимущественно вирусную этиологию. При этом веду-

щее значение в формировании хронической инфекции, как прави-

ло, принадлежит легкопротекающим желтушным, безжелтушным,

субклиническим и инаппарантным формам острых гепатитов В, С,

D с затяжным прогредиентным течением. Предрасполагают к фор-

мированию ХГ алкоголизм, наркомания, злоупотребление неко-

торыми лекарствами, неполноценное питание. Во многих случаях

острый ВГ с самого начала протекает как хронический.

В 1994 г. Всемирный конгресс гастроэнтерологов в Лос-

Анджелесе поддержал разработанную Международной рабочей

группой экспертов новую классификацию ХГ. Созданная на ее осно-

ве классификация хронического ВГ представлена в таблице 1.

Необходимо отметить, что фаза ХВГ определяется на осно-

вании клинических (соответствующие жалобы, увеличение пе-

чени и/или селезенки, наличие признаков нарушения пигмент-

ного обмена, геморрагий, отечно-асцитического синдрома)

и биохимических (повышение содержания билирубина и его

фракций, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспарта-

таминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-

глутамилтранспептидазы (ГГТП), уровня тимоловой пробы, сни-

жение показателей альбумина, протромбинового индекса и др.)

проявлений инфекционного процесса. В этой связи условно

выделяют фазы клинико-биохимического или биохимического

обострения и ремиссии, что позволяет быстро определиться с

предварительным диагнозом, необходимостью в госпитализа-

ции и назначением патогенетической терапии в полном объеме.

Хронический гепатит В

Этиология и патогенез. Вирус ГВ (HBV) содержит ДНК, от-

носится к семейству гепаднавирусов. Он отличается высокой

устойчивостью во внешней среде, к воздействию различных хи-

мических и физических факторов. При комнатной температуре

сохраняется в течение 3 мес, в холодильнике – 6 мес, в высу-

шенной плазме или в замороженном виде – годами. Инактива-

ция возбудителя гепатита В в 1–2% р-ре хлорамина наступает

лишь через 2 ч, а в 1,5% р-ре формалина – через 7 суток. При

автоклавировании он погибает в течение 45 мин, а при стерили-

зации сухим жаром (160 С) – через 2 часа.

HBV имеет диаметр 42–45 нм и состоит из внешней оболочки и

сердцевины (нуклеокапсида). Вирусная оболочка представлена

комплексом протеинов, формирующих поверхностный «австра-

лийский» антиген (HBsAg). Нуклеокапсид возбудителя содержит

сердцевинный (core) антиген (НВсАg), ДНК и ферменты – ДНК-

полимеразу и протеинкиназу, а также Х-протеин. Все антигены

вируса и соответствующие им антитела могут служить индикато-

рами различных стадий инфекционного процесса.

Наружная липопротеиновая оболочка вируса представле-

на HBsAg, который обнаруживается в сыворотке крови спустя

4–6 недель после заражения, еще в инкубационном периоде. У

большинства больных ОГВ он исчезает в периоде реконвалес-

ценции, однако при хронизации инфекционного процесса HBsAg

продолжает определяться на протяжении всего заболевания.

Антитела к поверхностному антигену (анти-HBs) большей

частью начинают обнаруживаться в крови только в отдаленном

периоде, спустя длительное время после исчезновения HBsAg.

Продолжительность фазы «окна» чаще составляет 3–4 месяца.

Выявление анти-HBs рассматривают как один из критериев раз-

вития постинфекционного протективного иммунитета и выздо-

ровления после острого или хронического ГВ.

HBcAg выявляется только в биоптатах печени, что ограничива-

ет возможности внедрения этого теста диагностики в практику.

Антитела к сердцевинному антигену (анти-HBc IgM) появляются

при остром либо реактивации хронического ГВ еще до желтухи

или в первые дни разгара (обострения) болезни. Они циркулиру-

ют в крови до 3–5 месяцев. Обнаружение анти-HBc IgM является

для клиницистов наиболее важным подтверждением наличия у

больного острого либо реактивации хронического ГВ. Анти-HBc

IgG у пациентов с ОГВ обычно обнаруживаются практически в те

же сроки, или несколько позже, но сохраняются продолжитель-

ное время, практически на протяжении всей жизни независимо

от исходов.

HBeAg появляется у больного ГВ почти одновременно с

HBsAg и свидетельствует о высокой ДНК-полимеразной актив-

ности. Наличие в сыворотке крови HBеAg, ДНК HBV (независи-

мо от стадии HBV-инфекции) являются показателями активной

репродукции (репликации) вируса. Антитела к антигену инфек-

ционности (анти-НВе) начинают появляться при исчезновении

HBeAg. Значительное снижение HBeAg, ДНК HBV и появление

анти-HBе указывают на вероятность доброкачественного тече-

ния патологического процесса. Длительная циркуляция в крови

HBeAg и HBsAg, высокое содержание ДНК HBV свидетельствуют

о затяжном течении инфекционного процесса и угрозе хрониза-

ции заболевания.

Филогенетический анализ с использованием последователь-

ностей целых геномов позволил выделить 8 генотипов HBV – A,

B, C, D, E, F, G и H (наиболее часто встречаются первые четыре

генотипа). Современные данные свидетельствуют о возможном

влиянии генотипа на течение заболевания. Некоторые исследо-

вания показывают, что генотипы С и D ассоциированы с тяжелым

поражением печени и гепатоцеллюлярной карциномой в боль-

шей степени по сравнению с генотипами А и В; а при генотипе В

сероконверсия по НBeAg происходит в более раннем возрасте

по сравнению с генотипом С.

Патогенез ГВ имеет ряд принципиальных отличий от па-

тогенеза других ВГ. Возбудитель внедряется в организм, как

правило, парентеральным, а также половым, анте-, пери- или

постнатальным и еще реже гемоперкутанным путями, что обе-

спечивает его прямой гематогенный занос в печень. Другим су-

щественным отличием ГВ является механизм поражения гепато-

цитов. Вирусу не свойственно прямое повреждающее действие

на клетки. Цитолиз гепатоцитов осуществляется цитотоксиче-

скими Т-лимфоцитами с момента распознавания ими антигенов

вируса, локализованных в гепатоцитах. При этом адекватному

иммунному ответу, обеспечивающему купирование инфекцион-

ного процесса, соответствует развитие типичного клинически

манифестного острого ГВ циклического течения с полным вы-

здоровлением. При слабом иммунном ответе цитолиз вируссо-

держащих гепатоцитов происходит недостаточно активно. Это

препятствует полному очищению печени от HBV. Инфекционный

процесс приобретает прогредиентное течение с длительным

персистированием вируса и угрозой хронизации.

Поскольку патогенез HBV-инфекции исключительно иммуно-

опосредован, развитие ХГВ, как правило, происходит у людей,

инфицированных перинатально (90%) или в раннем детстве (20–

30%), когда иммунная система еще не совершенна и не может

способствовать элиминации вируса, по сравнению с иммуно-

компетентными лицами, зараженными во взрослом состоянии

(<1%). В этой связи естественное течение HBV-инфекции разде-

ляется на 4 фазы: иммунотолерантности, иммунореактивности

(иммунного клиренса), иммунного контроля (низкорепликатив-

ная), реактивации.

Начальная иммунотолерантная фаза характеризуется нали-

чием HBeAg, высоким уровнем ДНК HBV (более 106 копий/мл

или 200 000 МЕ/мл), нормальной или незначительно повышен-

ной активностью АлАТ и нормальной или минимальной гистоло-

гической активностью. Большинство азиатских детей с перина-

тально приобретенной HBV-инфекцией находятся в данной фазе

и представляют собой хронический HBeAg-позитивный гепатит

с нормальным уровнем АЛТ. В таком случае продолжительность

иммунотолерантной фазы составляет 10–30 лет (в редких слу-

чаях и более), в отличие от инфицирования взрослых, у которых

она отсутствует либо существует короткое время.

В дальнейшем, в зависимости от возраста пациентов и

длительности инфицирования, иммунотолерантность сни-

жается, а иммунная система начинает атаковать инфициро-

ванные гепатоциты. В этот период для развивающейся им-

муноактивной фазы характерны флюктуация прогрессивно

снижающейся вирусной нагрузки, повышение уроня АЛТ и

некро-воспалительной активности. Данное состояние расце-

нивается как хронический HBeAg-позитивный гепатит. При

этом уровень ДНК HBV выше 105 копий/мл (приблизительно

20 000 МЕ/мл). Важным исходом иммуноактивной фазы в 65–

95% случаев является сероконверсия от HBeAg к анти-НВе,

которая сопровождается снижением вирусной репликации,

биохимической ремиссией и переходом в малоактивное за-

болевание печени, а в ряде случаев и спонтанным выздоров-

лением. Следует отметить, что у небольшой части пациентов

продолжается течение хронического HBeAg-позитивного ге-

патита с высоким риском развития цирроза печени.

Низкорепликативная фаза в большинстве своем соответству-

ет статусу неактивного носительства ВГВ и характеризуется

HBeAg-негативностью и анти-НВе-позитивностью, неопреде-

ляемым или низким уровнем ДНК HBV (менее 104 копий/мл или

2000 МЕ/мл), постоянно нормальной активностью АЛТ и мини-

мальной гистологической активностью (менее 4-х баллов по

шкале Кноделя). Большая часть таких пациентов в течение всей

жизни остается неактивными «носителями». Однако у опреде-

ленного количества больных спонтанно или вследствие имму-

носупрессии развивается реактивация вирусной репликации.

Крайне редко она имеет место у «дикого» штамма возбудите-

ля с обратной реверсией HBeAg-позитивного статуса. Гораздо

чаще наблюдается мутация в pre-core/core регионе с последую-

щим нарушением экспрессии HBeAg и развитием хроническо-

го HBeAg-негативного гепатита. Данный статус определяется

отсутствием HBeAg при наличии анти-НВе, уровнем ДНК HBV

более 104 копий/мл (приблизительно 2000 МЕ/мл), повышенной

активностью АЛТ, некровоспалительными изменениями в пече-

ни. Длительные исследования продемонстрировали развитие

хронического HBeAg-негативного гепатита у 25% пациентов че-

рез 16 лет после HBeAg сероконверсии. Так как прекоровые му-

тации наиболее часто ассоциируются с генотипами В, С и D воз-

будителя, то HBeAg-негативный ХГВ чаще встречается в странах

Азии и Южной Европы.

Следует отметить, что в последнее десятилетие в мире в

структуре ХГВ происходит увеличение доли HBeAg-негативного

хронического гепатита на фоне снижения HBeAg-позитивного.

Это объясняется уменьшением заражения ВГВ детей благодаря

противоэпидемическим мероприятиям, включая повсеместную

вакцинопрофилактику. В этой связи снижается количество па-

циентов с HBeAg, поскольку последний преобладает среди мо-

лодых лиц. Соответственно, возрастает прослойка более стар-

ших по возрасту больных, инфицированных ранее, у которых уже

произошла HBeAg сероконверсия и развился HBeAg-негативный

хронический гепатит.

У некоторых пациентов с серологическим профилем HBV-

пастинфекции (наличие анти-HBs, анти-НВс IgG, анти-НВе при

отсутствии HBsAg, анти-НВс IgM, HBeAg) в течение продолжи-

тельного времени в крови может определяться ДНК HBV в низ-

кой концентрации (менее 103 копий/мл или 200 МЕ/мл). В таких

случаях при обнаружении ДНК в ткани печени говорят о скрытой

HBV-инфекции. Рассматривая патогенез HBV-инфекции, дан-

ное состояние свидетельствует о доброкачественном течении

инфекционного процесса. Однако до конца остаются неясными

отдаленные исходы скрытой HBV-инфекции, поскольку имеются

случаи ее реактивации, особенно на фоне иммуносупрессии.

Клиника. Хроническая HBV-инфекция большей частью име-

ет клинически сглаженное малосимптомное течение. Диагноз

нередко первично устанавливают на основании результатов

лабораторных исследований (повышение АЛТ, маркеры HBV) и

биопсии печени. В этой связи так называемое хроническое «ви-

русоносительство» является сугубо условным наименованием

(для выявления больных, не нуждающихся в противовирусной

терапии) и соответствует скрыто протекающему, как правило,

доброкачественному ХГ. Комплексное, углубленное обследова-

ние бессимптомных HBsAg-позитивных доноров, включающее

биопсию печени, показывает, что большинство «вирусоносите-

лей» являются больными латентным хроническим ГВ, причем не-

редко с наличием слабой репликации. Интересно отметить, что

только тогда, когда больного извещают о диагнозе, он начинает

предъявлять жалобы и вспоминает о более ранних проявлени-

ях болезни. При этом очень часто больные подчеркивают от-

сутствие какого-либо предшествовавшего анамнеза и сколько-

нибудь очерченного начала заболевания. Это вполне объяснимо

с учетом развития хронизации преимущественно после легко

протекающих желтушных или чаще безжелтушных, субклиниче-

ских и инаппарантных форм острой фазы болезни, в значитель-

ной части остающихся нераспознанными.

Клинические проявления хронического ГВ во многом зависят

от репликативной активности возбудителя. О репликации HBV

свидетельствует наличие HBeAg, при его отсутствии (низкая ре-

пликационная активность, мутантные штаммы) – выявление в

крови ДНК HBV методом ПЦР. Определенное значение для суж-

дения о репликации вируса имеют высокий уровень концентра-

ции HBsAg и/или наличие анти-HBc IgM. При отсутствии марке-

ров репликации и обнаружении HBsAg, анти-НВс IgG и анти-НВе

говорят о носительстве ВГВ.

Носительство ВГВ, как правило, имеет доброкачественное

течение. Оно протекает бессимптомно при нормальных биохи-

мических показателях крови и диагностируется на основании

идентификации специфических вирусных маркеров (HBsAg,

анти-HBc IgG, анти-НВе, ДНК HBV менее 10000 копий/мл или

2000 МЕ/мл), соответствующих данному варианту, и морфо-

логических изменений, которые в большинстве случаев ха-

рактеризуются дистрофическими процессами паренхимы, не-

значительными проявлениями вирусной инфекции (отдельные

внутридольковые лимфоидные инфильтраты и единичные лим-

фоциты в портальных трактах) и отсутствием фиброза. Прибли-

зительно у четверти больных отмечаются гистологические при-

знаки гепатита с минимальной активностью патологического

процесса в печени (ИГА Knodell < 4) с сохранением целостности

внутренней пограничной пластинки и слабо выраженный пери-

портальный фиброз.

Хронический HBeAg-позитивный/негативный ГВ у пода-

вляющего числа больных протекает без желтухи. Все другие

субъективные и объективные проявления болезни не столь ма-

нифестны и могут в течение длительного времени не привлекать

к себе внимания. Первые признаки соответствуют жалобам

больных на быструю утомляемость, ухудшение общего само-

чувствия, слабость, головную боль, снижение толерантности к

обычным физическим нагрузкам, чувство усталости уже в утрен-

ние часы. Появляется потливость, нарушается сон, отсутствует

ощущение свежести после ночного сна, иногда это сочетается с

эмоциональной неустойчивостью. Появление и прогрессирова-

ние этих симптомов соответствует постепенному развитию пе-

ченочной интоксикации. С относительно меньшим постоянством

присоединяются диспепсические расстройства. Они характе-

ризуются ухудшением аппетита, переносимости жирной пищи,

ощущением горечи во рту, появлением подташнивания, чувства

тяжести в эпигастральной области. Иногда возникают повторя-

ющиеся тупые боли в верхней части живота, в области правого

подреберья. Преимущественно субъективные проявления бо-

лезни нередко сочетаются с непостоянным субфебрилитетом,

потемнением мочи. Гепатомегалия является наиболее постоян-

ным, часто единственным объективным клиническим признаком

патологических изменений в печени. При более плотной конси-

стенции, в отличие от острого гепатита, степень ее увеличения

большей частью незначительная. Реже, чем при остром ГВ, ге-

патомегалия сочетается со спленомегалией.

Признаки гиперспленизма при хроническом ГВ наблюдают-

ся редко, преимущественно при тяжелом течении болезни по

типу ХГ-цирроза. Регистрируются анемия и тромбоцитопения,

которые могут быть обусловлены геморрагическим синдромом.

Он характеризуется мелкими кожными кровоизлияниями, огра-

ниченными петехиальными высыпаниями, легкостью возникно-

вения синяков, кровоточивостью десен, транзиторными носо-

выми кровотечениями, положительными симптомами «щипка»,

«жгута» и др. Стабильная выраженная желтуха наблюдается не

часто и регистрируется у больных с холестатическим вариантом

ХГВ, сочетаясь с кожным зудом, а в некоторых случаях – с ксан-

телазмами. Нередко появляются внепеченочные знаки (теле-

ангэктазии – сосудистые «звездочки», пальмарная эритема) и

внепеченочные проявления (апластическая анемия, папулезный

акродерматит, синдром Шегрена, кожный васкулит, узелковый

периартериит, полиартралгии, миалгии, миокардит, гломеруло-

нефрит, фиброзирующий альвеолит, криоглобулинемия и т.д.).

Неспецифические биохимические тесты, принятые для оцен-

ки функционального состояния печени, свидетельствуют об уме-

ренном повышении АЛТ, снижении протромбинового индекса,

диспротеинемии, незначительном увеличении СОЭ. При этом

выраженность цитолитического синдрома достоверно коррели-

рует с активностью вирусной репликации (уровень ДНК HBV бо-

лее 10000 копий/мл или 2000 МЕ/мл).

Важными критериями оценки течения ХГ являются характе-

ристика и частота обострений, которые могут быть обусловле-

ны интеркуррентными заболеваниями, употреблением алкого-

ля, погрешностями в диете, а в некоторых случаях отсутствием

видимых причин. Наиболее частым признаком обострения слу-

жит повышение АЛТ («биохимическое обострение» при отсут-

ствии клинических признаков). Наряду с малосимптомными и

субклиническими обострениями, в литературе описаны выра-

женные с реактивацией инфекционного процесса и даже раз-

витием фульминантной печеночной недостаточности. В целом,

по своей характеристике хронический репликативный ГВ чаще

всего соответствует ХГ с медленно прогрессирующим течением

(непрерывно рецидивирующим или с чередованием клинико-

биохимических обострений и ремиссий). ХГ с быстро прогрес-

сирующим течением, подобный аутоиммунному гепатиту, при

HBV-инфекции встречается крайне редко.

Цирроз печени соответствует следующей стадии морфогене-

за хронического ГВ прогрессирующего течения. Он характери-

зуется формированием паренхиматозных узелков, окруженных

фиброзными септами. Это приводит к нарушению печеночной

архитектоники и сосудистой системы печени с образовани-

ем ложных долек и внутрипеченочных анастомозов. Одним из

основных неблагоприятных факторов развития цирроза у боль-

ных хроническими ВГ является злоупотребление алкоголем.

Выделяют два варианта HBV-цирроза: ранний, развивающий-

ся в течение первого года после острого ГВ, как правило, тяже-

лого течения; и поздний (наиболее частый), развивающийся по-

сле длительного латентного периода. Независимо от варианта

развития течение HBV-цирроза бывает непрерывно прогресси-

рующим и медленно прогрессирующим с периодами длитель-

ной ремиссии. Часто в начальной стадии компенсированного

цирроза печени отмечаются лишь метеоризм, боль и чувство тя-

жести в верхней половине живота, похудание, астенизация, сни-

жение работоспособности. При осмотре выявляют увеличение

печени с ее уплотнением и умеренную спленомегалию. Однако

у 20% больных в начальной стадии цирроз протекает латентно и

его обнаруживают, как правило, случайно во время профилакти-

ческого осмотра или обследования по поводу другого заболева-

ния, причем только морфологически.

По мере прогрессирования процесса нарастает выражен-

ность астенического и диспепсического синдромов, отмечаются

длительный субфебрилитет, повторные носовые кровотечения,

кровоточивость десен, полиартралгия, снижение либидо, рас-

стройства менструального цикла, сухость кожи с землистым

оттенком, сосудистые «звездочки», пальмарная эритема, вы-

падение волос, «лакированные» губы, изменение ногтей в виде

«барабанных палочек» и «часовых стеклышек». В развернутой

декомпенсированной стадии цирроза обнаруживают прогрес-

сирующую интоксикацию, «фигуру паука» (большой живот при

худых руках и ногах), выраженные проявления геморрагическо-

го синдрома, желтуху, гинекомастию, гипоплазию половых ор-

ганов, признаки отечно-асцитического синдрома (пастозность

и отечность голеней, асцит) и портальной гипертензии (расши-

ренные вены на передней стенке живота, пищевода, желудка,

кишечника), гиперспленизм.

Из лабораторных данных характерны резко выраженная дис-

протеинемия (гипоальбуминемия, гипергамма-глобулинемия),

гипербилирубинемия, гипертрансфераземия, повышение ти-

моловой пробы, СОЭ, содержания всех классов иммуноглобу-

линов, ЦИК, снижение протромбина, сулемовой пробы, уровня

общего холестерина.

Переход в терминальную стадию знаменуется усилением

печеночно-клеточной недостаточности, портальной гипертен-

зии, печеночной энцефалопатии, развитием асцита, геморраги-

ческого и гепаторенального синдромов, присоединением бакте-

риальной инфекции.

Длительная интеграция ДНК-вируса в геноме гепатоцитов

приводит к запуску канцерогенеза и злокачественной трансфор-

мации клеток печени. К факторам риска развития гепатоцеллю-

лярной карциномы (ГЦК) относятся: мужской пол, наличие в се-

мейном анамнезе случаев ГЦК, старший возраст, цирроз печени,

коинфекция вирусом гепатита С. Однако, несмотря на то, что

ГЦК наиболее часто встречается у пациентов с циррозом печени

(в течение 5 лет после установления цирроза гепатокарцинома

формируется у 9% больных), в 30–50% случаев она развивается

на фоне хронической HBV-инфекции при отсутствии цирроза.

Хронический гепатит D

Этиология и патогенез. Вирусный гепатит D вызывается

РНК-содержащим вирусом (НDV), который характеризуется ге-

нетической неоднородностью. Выделяют 8 генотипов возбуди-

теля (I – VIII), из которых в мире доминируют первые три. В Рос-

сии преобладает генотип I. Возбудитель способен к репликации

только в присутствии вируса ГВ, встраиваясь в его внешнюю

оболочку. Таким образом, полноценный возбудитель ГD состоит

из внутреннего антигена – собственно вируса ГD – и его внеш-

ней оболочки, состоящей из поверхностного антигена (HBsAg)

ГB. Поэтому ГD встречается только у лиц, инфицированных воз-

будителем ГВ. Заражение может произойти одновременно обо-

ими возбудителями с развитием HBV/HDV-коинфекции (микст-

гепатит B+D) или в случаях инфицирования возбудителем ГD лиц

с HBV-инфекцией с возникновением HDV/HBV-суперинфекции

(гепатит D).

Заражение возможно при переливании крови, ее препаратов,

при инокуляции контаминированной крови во время паренте-

ральных вмешательств, а также половым путем. Основной осо-

бенностью патогенеза HDV-инфекции является ведущая роль

HDV по сравнению с HBV. При этом активная репликация HDV ча-

сто приводит к подавлению репродукции HВV. Разной является и

характеристика повреждающего действия. При ГD, в отличие от

ГВ, допускают прямое цитопатическое действие вируса.

Клиника. Острый гепатит чаще всего развивается при HBV/

HDV-коинфекции. Инкубационный период при этом составляет

20–40 дней. По сравнению с острым ГВ заболевание отличает-

ся более высокой и более длительной лихорадочной реакцией,

более частым появлением полиморфной сыпи, суставных бо-

лей, увеличением селезенки, двухволновым течением болезни.

Для микст-гепатита В+D в основном характерна циклическая

среднетяжелая форма, завершающаяся выздоровлением. Про-

гредиентное течение наблюдается у немногих больных. Соот-

ветственно, угроза хронизации возникает примерно с той же ча-

стотой, что и при остром ГВ.

При HDV/HBV-суперинфекции клинически манифестный

острый гепатит наблюдается намного реже, чем при коинфек-

ции. Однако, если данная форма имеет место, то часто отме-

чаются тяжелые и фульминантные формы заболевания с резко

выраженными симптомами интоксикации, геморрагическим и,

нередко, отечно-асцитическим синдромами, болями в области

правого подреберья, с повторными волнами обострения, иногда

превышающими по тяжести первую. В части случаев происходит

лишь повышение активности аминотрансфераз без клинических

проявлений.

Хронический ГD является основной формой болезни при HDV/

HBV-суперинфекции и может протекать разнообразно – от кли-

нически бессимптомных вариантов до манифестных с нередко

быстро прогрессирующим течением.

В начальной стадии клинически манифестных форм преоб-

ладают субъективные расстройства. Больные хроническим ГВ,

протекающим бессимптомно, после суперинфекции ВГD на-

чинают испытывать быструю утомляемость, слабость. Резко

снижается трудоспособность, наблюдаются диспепсические

нарушения, снижение половой активности, беспричинное по-

худание, появляется чувство тяжести в правом подреберье. При

объективном обследовании выявляется гепатоспленомегалия,

которая иногда протекает с признаками гиперспленизма. Жел-

туха непостоянна. Известным отличием хронического ГD от ГВ

является отсутствие внепеченочной репликации HDV.

Основной особенностью хронического ГD является его пре-

имущественная циррозогенность. Рано выявляются начальные

признаки отечно-асцитического синдрома (отрицательный диу-

рез, пастозность голеней). При целенаправленном УЗИ опреде-

ляется свободная жидкость в брюшной полости, наблюдаются

внепеченочные знаки. Такие выраженные признаки портальной

гипертензии, как асцит, венозные коллатерали на передней

брюшной стенке, чаще наблюдаются в более поздние сроки. Им

нередко сопутствует геморрагический синдром.

При лабораторном исследовании отмечается диспротеине-

мия, характерна выраженная гиперферментемия, обнаружива-

ются анти-HDV IgG Репликативную фазу отражают РНК HDV в

ПЦР или косвенно – наличие анти-HDV IgM, HDAg.

При этом маркеры репликативной активности HBV (HBeAg,

ДНК HBV) либо отсутствуют, либо обнаруживаются в низких ти-

трах. Однако HBsAg выявляется практически у всех больных в

разной концентрации.

Важен морфологический контроль биоптатов печени: гисто-

логические данные в основном соответствуют раннему разви-

тию HDV-цирроза, нередко регистрируемому уже в первые 1–2

года болезни.

Течение волнообразное с частыми обострениями и неполны-

ми ремиссиями. В целом клинически манифестным вариантам

хронической HDV-суперинфекции присуща преимущественная

тяжесть течения, сравнительно с хроническим ГВ. Угроза малиг-

низации при хроническом ГD относительно меньшая, чем при

ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым те-

чением хронического ГD с высокой летальностью; значительная

часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного

перерождения гепатоцитов.

Хронический гепатит С

Этиология и патогенез. Вирусный гепатит С – заболевание,

сходное по эпидемиологическим признакам с ГВ, однако про-

текающее более легко и отличающееся при желтушных формах

сравнительно быстрым обратным развитием болезни. Чаще

встречаются безжелтушные, субклинические и инаппарантные

формы ГС, которые переносятся без стационарного лечения,

однако в 70–80% случаев переходят в хронический гепатит и у

20–30% больных – в цирроз печени.

Возбудитель ГС (HCV) – однонитчатый РНК-вирус размерами

50–70 нм, имеет липидорастворимую оболочку, что позволя-

ет отнести его к семейству флавивирусов. Геном НСV кодирует

структурные (С, E1, E2/NS1) и неструктурные (NS2, NS3, NS4,