Противовоспалительное действие

Выраженность противовоспалительных свойств НПВС коррелирует со степенью ингибирования ЦОГ. Среди них отмечен следующий порядок активности: меклофенамовая кислота, супрофен, индометацин, диклофенак, мефенамовая кислота, флуфенамовая кислота, напроксен, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, ибупрофен.

НПВС подавляют преимущественно фазу экссудации. Наиболее мощные препараты - индометацин, диклофенак, фенилбутазон - действуют также на фазу пролиферации (уменьшая синтез коллагена и связанное с этим склерозирование тканей), но слабее, чем на экссудативную фазу. На фазу альтерации НПВС практически не влияют. По противовоспалительной активности НПВС уступают глюкокортикоидам, которые, ингибируя фермент фосфолипазу А2, тормозят метаболизм фосфолипидов и нарушают образование как простагландинов, так и лейкотриенов, также являющихся важнейшими медиаторами воспаления (см. рис.1).

Противовоспалительному эффекту спасобствует также блокада брадикинина, мембраностабилизирующее действие, а также блокада биогенных аминов (см. выше).

Жаропонижающее действие

Пусковым звеном гипертермической реакции являются экзогенные пирогены (бактерии, вирусы, токсины, аллергены, медикаменты), которые, попадая в организм, влияют на тепловой центр гипоталамуса через посредство медиаторов лихорадки. Первым и наиболее важным является эндогенный пироген – низкомолекулярный белок, вырабатываемый лейкоцитами (моноцитами, макрофагами) после активации их лимфокинами.

Второй большой группой медиаторов лихорадки являются неспецифические, активные нейромедиаторы, выделяемые в мозге и обеспечивающие деятельность нейронов ядер гипоталамуса. К ним относятся ацетилхолин, серотонин, гистамин, ПГ-Е и др. (ПГ-Е, как ингибитор фосфодиэстеразы, вызывает накопление цАМФ в термочувствительных клетках, что способствует повышенному поступлению Са в клетки. Этот процесс ведет к повышению чувствительности клеток к ацетилхолину и увеличению их электрической активности. Возбуждение передается нервным клеткам заднего гипоталамуса, что приводит с одной стороны к интенсификации теплопродукции, а с другой - периферической вазоконстрикции и уменьшению теплоотдачи, что в целом ведет к лихорадке).

Сущность жаропонижающего действия НПВС сводится к торможению передачи возбуждения в ядрах гипоталамуса. Поскольку в поддержании нормальной температуры тела ПГ не участвуют, НПВС не влияют на величину нормальной температуры. Исключение составляют амидопирин и фенацетин, которые обладают гипотермогенным действием.

Тормозящее действие НПВС на теплорегуляцию выражается также в снижении выделения клетками гипоталамуса серотонина, адреналина, ацетилхолина. Антипиретическое действие НПВС частично можно объяснить их ингибирующим влиянием на синтез в фагоцитах, моноцитах и ретикулоцитах эндогенных пирогенов и протеинов с молекулярной массой 10-20 тысяч.

Антиагрегационный эффект

При применении НПВС в качестве антиагрегантов следует учитывать, что различные препараты могут неодинаково влиять на агрегацию из-за различий в характере ингибирования ЦОГ. По механизму взаимодействия с ЦОГ выделяют 3 группы НПВС:

1. Препараты, вызывающие медленное и обратимое конкурентное торможение фермента: индометацин, вольтарен.

2. Препараты, вызывающие медленное и необратимое ингибирование фермента: салицилаты.

3. Препараты, вызывающие быстрое обратимое и конкурентное торможение фермента: бруфен, напроксен, бутадион.

Известно, что после однократного приема АСК клинически значимое снижение агрегации тромбоцитов наблюдается в течение 48 часов и более. При использовании индометацина этот процесс происходит параллельно уменьшению концентрации препарата в крови. Объясняется это тем, что АСК необратимо ингибирует фермент путем его ацетилирования, а тромбоциты, в отличие от эндотелиоцитов, являясь безъядерными клетками, лишены способности синтезировать белки, в том числе ферментные.

Таким образом, синтез тромбоксана А2 восстанавливается только за счёт появления новых популяций тромбоцитов из костного мозга (продолжительность жизни тромбоцита 7 дней), в то время как исходный уровень простациклина восстанавливается по мере синтеза новых порций ЦОГ имеющимися эндотелиоцитами. В результате АСК вызывает сдвиг равновесия между тромбоксаном А2 и простациклином в пользу последнего, что приводит к снижению агрегации тромбоцитов.

Необходимо подчеркнуть, что лишь малые дозы АСК (50мг - 350 мг в сутки) "тонко", но отчётливо нарушают паритет эффектов тромбоксана А2 и простациклина. Высокие дозы АСК "грубо" и неселективно угнетают синтез как тромбоксана А2, так и простациклина, при этом усиливая фибринолиз и уменьшая синтез фибриногена и витамин К - зависимых факторов свёртывания в печени. АСК не влияет на продолжительность жизни тромбоцитов.

При использовании обратимых ингибиторов ЦОГ (все НПВС, кроме салицилатов) по мере снижения их концентрации в крови наблюдается восстановление агрегационной способности циркулирующих тромбоцитов.

Влияние на иммунную систему

Ряд НПВС (индометацин, бутадион, напроксен, ибупрофен) ингибируют трансформацию лимфоцитов, вызываемую различными антигенами, в связи с чем проявляется их некоторое иммунодепрессивное действие. Вторичное иммунодепрессивное действие определяется также:

· уменьшением капиллярной проницаемости, что затрудняет контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном, антител с субстратом;

· стабилизацией лизосомальных мембран в макрофагах, что ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития следующих этапов иммунной реакции.

Десенсибилизирующее действие

Развивается вследствие:

· уменьшения содержания ПГ-Е2 и лейкоцитов в очаге воспаления, что угнетает хемотаксис моноцитов;

· угнетения образования гидрогептанотреновой кислоты, что уменьшает хемотаксис Т-лимфоцитов, эозинофилов и полиморфноядерных лейкоцитов в очаге воспаления;

· торможения бласттрансформации лимфоцитов, для которой необходимы ПГ.

ФАРМАКОКИНЕТИКА НПВС

Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства, а у новорождённых - билирубин, что может привести к развитию билирубиновой энцефалопатии. Наиболее опасны в этом отношении салицилаты и фенилбутазон. Большинство НПВС хорошо проникают в синовиальную жидкость суставов. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Основные показания к применению НПВС

· Ревматологические заболевания, подагрический и псориатический артрит, анкилозирующий спондилоартрит. При больших коллагенозах (СКВ, склеродермия, дерматомиозит) малоэффективны.

· Неврологические заболевания: невралгия, радикулит.

· Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата: остеоратроз, миозиты, тендовагиниты, травмы.

· Почечная и печеночная колика (в сочетании со спазмолитиками).

· Болевой синдром (преимущественно воспалительного характера)

· Лихорадка (при температуре 38,5-39⁰С

· Антиагрегантная терапия

· Альгодисменорея: НПВС применяют при первичной дисменорее для купирования болевого синдрома, связанного с повышением тонуса матки вследствие гиперпродукции ПГ-F2α. Помимо анальгезирующего действия НПВС уменьшают объём кровопотери. Хороший клинический эффект отмечен при применении напроксена, и особенно его натриевой соли, диклофенака, ибупрофена, кетопрофена, нимесулида. НПВС назначают при первом появлении болей (нимесулид в порошках (обеспечивает быстрое действие), диклофенак в/м) или накануне менструации, за 1 день. Нежелательные реакции, учитывая кратковременный приём, отмечаются редко.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

НПВС противопоказаны при:

· эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения

· выраженных нарушениях функции печени и поче

· цитопениях

· индивидуальной непереносимости

· беременности (при необходимости наиболее безопасными (но не перед родами!) являются небольшие дозы аспирина)

· нельзя применять фенилбутазон и содержащие его комбинированные препараты (реопирин, пирабутол) как анальгетики или антипиретики в широкой клинической практике

· индометацин и фенилбутазон не следует назначать амбулаторно лицам, профессии которых требуют повышенного внимания

Нежелательные реакции

ЖКТ

Основным негативным свойством всех НПВС является высокий риск развития нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта.

У 30-40% больных, получающих НПВС, отмечаются диспептические расстройства, у 10-20% - эрозии и язвы желудка, у 2-5% - кровотечения и перфорации.

В настоящее время выделен специфический синдром – нестероидная гастродуоденопатия. Наибольшей ульцерогенной активностью обладают: аспирин, пироксикам, индометацин, напроксен.

Поражение слизистой ЖКТ связано с нарушением синтеза простагландинов, улучшающих кровообращение в слизистой, усиливающих образование слизи и бикарбонатов, а также с местнораздражающим действием.

Повреждение чаще отмечается у женщин, локализуется преимущественно в антральном и препилорическом отделе желудка (эритема слизистой оболочки, эрозии, язвы, кровоизлияния). Небходимо помнить что: во-первых, язвы, вызванные приёмом НПВС, чаще всего бывают бессимптомными (у 60% больных, особенно пожилых), и диагноз во многих случаях устанавливают при фиброгастродуоденоскопии. Во-вторых, слизистая оболочка желудка приспосабливается к длительному воздействию кислот (НПВС), в связи с чем, после 2-8 недель приёма медикамента острота поражения несколько уменьшается. Иногда первым проявлением НПВС-гастродуоденопатии оказываются угрожающие жизни кровотечения из желудочно-кишечного тракта.

Основные факторы риска развития нестероидной гастродуоденопатии:

· возраст старше 65 лет

· курение, злоупотребление алкоголем

· наличие в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта

· сопутствующий приём глюкокортикоидов, иммуносупрессантов, антикоагулянтов

· длительная терапия НПВС

· приём больших доз или одновременный приём двух или более препаратов этой группы

· парентеральное введение НПВС

Профилактика поражения ЖКТ

· Одновременное назначение с НПВС препаратов, защищающих слизистую: цитопротекторов (аналог Pg Е₁ – мизопростол), Н₂-гистаминоблокаторов (фамотидин), блокаторов протонной помпы (омепразол).

· Изменение тактики применения НПВС: снижение дозы, переход не ректальное или местное применение, использование кишечно-растворимых форм.

· Применение селективных ингибиторов ЦОГ-2

· Одним из путей снижения гастротоксичности НПВС является использование противовоспалительных средств в виде пролекарств. Так набуметон и сулиндак не обладают противовоспалительной активностью, но в результате биотрансформации в печени превращаются в активные метаболиты, теряя способность накапливаться в кардиальном отделе желудка.

Нефротоксичность

Нефротоксичность является второй по значимости группой нежелательных реакций НПВС. Выявлены два основных механизма отрицательного влияния НПВС на почки:

I. Путём блокады синтеза ПГ-Е2 и простациклинов в почках НПВС вызывают сужение сосудов и ухудшение почечного кровотока. Это ведёт к развитию ишемических изменений в почках, снижению клубочковой фильтрации и объёма диуреза. В результате могут происходить нарушения водно-электролитного обмена: задержка воды, отёки, гипернатриемия, гиперкалиемия, рост уровня креатинина в сыворотке, повышение артериального давления.

Наиболее выраженным влиянием на почечный кровоток обладают индометацин и фенилбутазон, бутадион, АСК.

II. НПВС могут оказывать прямое воздействие на паренхиму почек, вызывая интерстициальный нефрит (так называемая "анальгетическая нефропатия"). Наиболее опасным и в этом отношении являются фенацетин, бутадион, анальгин, индометацин, ибупрофен. Возможно серьёзное поражение почек вплоть до развития тяжёлой почечной недостаточности при использовании НПВС как следствие острого аллергического интерстициального нефрита.

В отличие от функциональной почечной недостаточности, органическое поражение развивается при длительном приёме НПВС (3-6 месяцев). После отмены препаратов патологическая симптоматика регрессирует.

Факторы риска нефротоксичности:

· возраст старше 65 лет,

· заболевания печени (особенно цирроз),

· предшествующая почечная патология,

· снижение объёма циркулирующей крови,

· гипонатриемия,

· длительный приём НВПС,

· сопутствующий приём диуретиков,

· сердечная недостаточность,

· артериальная гипертензия (особенно симптоматические формы),

· избыточная масса тела,

· алкоголизм,

· состояние после оперативных вмешательств.

Гематоксичность

Гематологические осложнения при приёме НПВС проявляются развитием гипохромной микроцитарной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении (последние две формы имеют иммуноаллергическую природу). Прежде всего, эти осложнения развиваются на фоне приёма производных пиразолона, индометацина и АСК. Отмена препарата приводит к нормализации гемограммы в течение 1-2 недель. Более тяжело протекают осложнения, связанные с угнетением кроветворения в костном мозге, которые клинически проявляются лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией. Высокая степень риска развития этих осложнений связана с приемом анальгина, фенацетина.

Анальгин запрещен в некоторых странах (США, Норвегия, Ирландия, Австралия и др.).

Коагулопатия

НПВС тормозят агрегацию тромбоцитов и оказывают умеренный антикоагулянтный эффект за счёт торможения образования протромбина в печени. В результате могут развиваться кровотечения, чаще из желудочно-кишечного тракта.

Гепатотоксичность

НПВС в той или иной степени проявляют гепатотоксическое действие, которое развивается по иммуноаллергическому, токсическому или смешанному механизму. Для иммуноаллергических гепатитов характерны развитие в начале приёма (производных пиразолона) и отсутствие связи между дозой и тяжестью клинической симптоматики. Токсический гепатит развивается на фоне длительного приема (несколько месяцев) и, как правило, проявляется желтухой. Более часто эти осложнения развиваются при использовании фенилбутазона, сулиндака и диклофенака натрия; крайне редко - при лечении меклофенамовой и мефенамовой кислотами.