II. «Малые» иммунодепрессанты

1. Производные 4-аминохинолина (хлорохин, гидроксихлорохин),

2. D-пеницилламин,

3. Препараты золота (натрия ауротиомалат, ауранофин и др.).

В патогенезе этих заболеваний существенную роль играет гиперчувствительность замедленного типа. В ее осуществлении участвуют цитотоксические Т-лимфоциты, разрушающие клетки, имеющие на своей поверхности антигены; сенсибилизированные Т-лимфоциты, которые посредством своих лимфокинов рекрутируют моноциты, превращая их в макрофаги, активируют секрецию и функцию последних, заключающиеся в цитотоксичности, фагоцитозе поврежденных клеток и пр. Но в патологически измененной синовиальной оболочке суставов (при ревматоидном артрите) или соединительной ткани при ее патологии обнаружены и иммунные комплексы (т. е. Ig и компоненты системы комплемента), и макрофаги, которые освобождают протеолитические ферменты, свободные радикалы кислорода, различные цитокины и т. д.

В развертывании патологического процесса одну из ключевых функций выполняет моно-кин — интерлейкин-1 (ИЛ-1), продуцируемый макрофагами, инфильтрирующими поврежденные ткани, и синовиацитами, приобретающими такую способность. Из-за повышенного его образования активизируются синтез ПГЕ2 и функция нейтрофилов; и то, и другое стимулирует латентные протеазы, разрушающие синовиальную оболочку хряща. При этом образуются метаболиты коллагена, обладающие свойствами эндогенных антигенов, активизируются лимфоциты, освобождающие различные лимфокины, из которых следует отметить ИЛ-2, активирующий пролиферацию Т-лимфоцитов-киллеров, а также лимфокины, передающие сенсибилизацию другим клеткам, образуя их клоны.

При лечении системных заболеваний соединительной ткани применяются так называемые базисные противоревматические средства, для которых характерно развитие медленного эффекта — через несколько месяцев после начала лечения (хингамин, пенициллинамин, препараты золота), цитостатики, а также глюкокортикоиды.

Хингамин (делагил, хлорохин) введен в медицину в качестве противомалярийного средства, но он способен подавлять воспалительные реакции, в которых участвует элемент гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). Стабилизирует клеточные и субклеточные мембраны лизосом, ограничивая выход из них гидролаз и тормозя этим фазу альтерации обычного воспаления. Кроме того, хингамин подавляет активность нуклеиновых кислот (внедряясь между парами их оснований), в частности лимфоцитов, тормозит продукцию ими лимфокинов, в том числе ИЛ-2, в результате снижается активность и деление Т-лимфоцитов, стимулирующее влияние Т-хелперов на деление моноцитов, продукцию ими ИЛ-1. В результате воспалительный процесс, возникающий из-за попадания антигена в соединительную ткань сустава, постепенно затухает. Применяю т его при непрырывно рецидивирующем ревматизме, среднетяжелой форме ревматоидного артрита, системной красной волчанке и некоторых других заболеваниях подобного рода. Терапевтический эффект развивается медленно (через 10—12 нед) при ежедневном приеме препарата. Лечение должно быть длительным — минимум 6 мес, обычно 1—2 года.

Столь длительное назначение препарата может сопровождаться возникновением нежелательных эффектов, связанных с накоплением препарата в тканях (угнетение секреции желудочного сока, нарушение функции печени, дерматит, лейкопения, миопатия). Наиболее опасна ретинопатия, способная привести к слепоте, поэтому при применении препарата надо регулярно контролировать остроту и величину поля зрения, назначать соляную кислоту с пепсином, нестероидные анаболические средства (оротовую кислоту, карнитин и др.).

Пеницилламин (купренил) — продукт метаболизма пенициллина; содержит сульфгидрильную группу, способную связывать многие вещества, в том числе тяжелые металлы. Считается, что пеницилламин образует комплексные соединения с медью, облегчая этим ее доставку в очаги воспаления, в которых обычно снижены и ее содержание и активность супероксиддисмутазы, устраняющие избыток свободных радикалов кислорода, освобождающихся в очаге воспаления и повреждающих мембраны соседних клеток. Образуя комплексные соединения с железом, пеницилламин ограничивает его катализирующую роль в образовании чрезвычайно активного радикала кислорода (ОН). Кроме того, он тормозит образование антигенов коллагеновой структуры.

Применяют пеницилламин преимущественно при лечении активного прогрессирующего ревматоидного артрита. Терапевтический эффект проявляется через 12 нед, отчетливое улучшение — через 5—6 мес. При длительном назначении возможны нежелательные эффекты: высыпания, нарушения функции желудочно-кишечного тракта, временная потеря вкуса, тромбоцитопения (иногда тяжелая с геморрагиями), протеинурия (иногда заканчивающаяся развитием нефротического синдрома).

Препараты золота — кризанол, солганал, ауротиоглюкоза, ауронофин — нарушают захват антигена макрофагами, препятствуют освобождению интерлейкина-1 моноцитами и интерлейки-на-2 лимфоцитами, подавляют пролиферацию Т-лимфоцитов, снижают активность Т-хелперов, образование Ig В-лимфоцитами, ревматоидного фактора, иммунных комплексов, тормозят активацию системы комплемента.

Эти препараты используют для лечения ревматоидного артрита, системной красной волчанки, псориатического артрита и других коллагенозов. Растворы (кризанол, солганал — масляные, ауротиоглюкоза — водный) предназначены для парентерального введения (внутримышечно или непосредственно в область пораженного сустава), ауронофин — препарат для перорального приема.

Иньекции указанных препаратов производят 1 раз в неделю (ауронофин принимают ежедневно) длительное время. Первые признаки улучшения состояния больного могут проявиться через 6—7 нед, отчетливый терапевтический эффект возникает через 10—12 нед. Для получения более выраженного эффекта препараты золота назначают одновременно с нестероидными противовоспалительными средствами или с глюкокортикоидами. Надо отметить, что приблизительно у 25—30 % больных эти препараты оказываются неэффективными, но об этом можно судить после 6 мес их использования.

Осложнения при применении препаратов золота: сыпь, язвы на слизистой оболочке рта, протеинурия, тромбоцитопения и изредка панцитопения, отмечают функциональные нарушения печени, при пероральном применении иногда может возникнуть нитритоидный криз. Пероральный препарат менее опасен, так как выводится стенкой толстой кишки, меньше накапливается в почках и печени.

Цитостатики (циклофосфан, хлорбугин, азатиоприн реже — меркаптопурин, циклоспорин А) применяют при лечении диффузных заболеваний соединительной ткани. Угнетая деление клеток, в том числе лимфоидной ткани, они ограничивают образование иммунокомпетентных клеток и развитие иммунологических механизмов при ревматоидном артрите, системной волчанке и пр. Названные препараты рассматривают как резервные, обычно их применяют при неэффективности других противоревматоидных средств медленного действия.

Назначаю т их иногда и при тяжелых формах заболевания с ГАТ, так как ингибируя деление Т-лимфоцитов они нарушают их кооперацию с В-лимфоцитами, а следовательно, и образование иммуноглобулинов.

При назначении цитостатиков возможны серьезные осложнения.

Циклоспорин А — это антибиотик, являющийся циклическим пептидом, состоящим из 11 аминокислот. Препарат внедряется в лимфоциты, связывается с цитоплазматическими и ядерными белками, тормозя кодирование синтеза в активированных Т-лимфоцитах лимфокинов, в частности интерлейкина-2, у-интерферона, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов, фактора их хемотаксиса. Кроме того, он стимулирует функцию моноцитов (так как подавляет их активирование лимфокинами), в том числе продукцию интерлейкина-1, подавляет генерацию кланов цитостатических клеток-киллеров по отношению к пересаженным тканям. Очень важным является его свойство сохранять и даже повышать активность Т-супрессоров, т. е. циклоспорин А способствует проявлению естественной иммунодепрессии, подавляет отторжение пересаженных тканей и органов. Он меньше других цитостатиков угнетает деление клеток в различных тканях, и при его применении возникает меньше гематологических и инфекционных осложнений.

При более высоких концентрациях циклоспорина А в крови у больного может нарушиться кровоснабжение почек, уменьшиться диурез, фильтрация в клубочках, повыситься уровень калия в плазме крови и артериальное давление, развиться гиперхлоремический ацидоз, появиться гипомагниемия, проявляющаяся в возникновении тремора, судорог. Кроме того, при приеме циклоспорина А могут наблюдаться гиперплазия десен, торможение образования простациклина эндотелиальными клетками, что способствует тромбообразованию, угнетение функции печени. При неэффективности НПВС и средств базисной терапии и в случаях очень тяжелого течения воспалительного процесса применяют глюкокортикостероиды.