Молекулярные механизмы повреждающего действия этанола

На организм

 

Таблица 1. Механизм развития стеатоза печени при хроническом алкоголизме

	Употребление этанола

 

* МТР- микросомальный белок транспорта триглицеридов.

Нужен для синтеза ЛПОНП. Его роль заключается в переносе молекул ТГ с внешней стороны мембраны ЭПР (где идёт синтез ТГ) на внутреннюю т.е. внутрь ЭПР, где происходит «сборка» ЛПОНП.

* АМРК – протеинкиназа, активируемая АМФ.

* АСС – ацетил-КоА карбоксилаза.

* SREBP – 1 – факторы транскрипции, регулирующие метаболизм жирных кислот ТГ и синтез холестерина.

Таблица 3. Влияние хронического употребления этанола на синтез провоспалительных цитокинов клетками Купфера.

ЛСБ – белок, связывающий липолисахариды (ЛПС).

Хроническое употребление этанола ведёт к увеличению кишечной проницаемости, что приводит к повышению содержания липолисахаридов (ЛПС) в воротной вене. ЛПС связываются с СД 14⁺ на мембране клеток Купфера. В результате этого через активацию регулируемых внеклеточными стимулами киназ (ERK ½) сигнал передаётся в ядро и вследствие активации транскрипционного фактора Egr-1 (early growth response – 1) происходит транскрипция генов провоспалительных цитокинов главным образом ФНО – α. Одним из эффектов ФНО – α является способность снижать активность PPAR α, что потенцирует эффект ацетальдегида (табл.1)

Toll-like рецепторы (TLR4), которые являются рецепторами всех макрофагов, также связывают ЛПС после чего по вышеописанному механизму происходит запуск синтеза провоспалительных цитокинов. Следует отметить, что активность ядерного фактора транскрипции NF-KB при этом снижается.

Характер и механизмы развития алкогольного поражения

Сердечно-сосудистой системы

Алкогольное поражение сердца развивается под воздействием комплекса повреждающих факторов. К ним относятся: прямое токсическое действие алкоголя и ацетальдегида, глубокая метаболическая перестройка и изменение физико-химических свойств клеточных мембран, а также воздействие катехоламинов.

Особенностью развития патологии сердца при хроническом воздействии этанола является отсутствие выраженного энергетического дефицита. Это объясняется тем, что алкоголь является высококалорийным соединением и его метаболиты, непосредственно включаются в цикл Кребса в каждой миокардиальной клетке, обеспечивая в конечном счёте акт ее сокращения. Эта особенность алкоголя, как повреждающего фактора способствует более длительной и устойчивой компенсации деятельности сердца. Другой особенностью является то, что в начальных стадиях заболевания не отмечается значительного учащения ритма сердца, которого следовало бы ожидать в связи со стимулированием ацетальдегидом выброса катехоламинов. Это связано с тем, что этанол блокирует проведение афферентных импульсов от сердца к структурам спинного мозга за счет воздействия на афферентные системы непосредственно самого сердца. Аналогичная блокирующая реакция развивается в начальных стадиях различных патологических процессов и носит защитно-приспособительный характер, т.к. препятствует осуществлению ответной симпатической эфферентной активности. Обычно она действует достаточно короткое время. Блокирующее же действие алкоголя продолжается длительное время, в связи с чем при применении алкоголя, в течение определенного времени становится невозможной реализация симпатических воздействий на сердце, а следовательно, и учащение ритма. Таким образом, под влиянием этанола сердце становится на какое-то время саморегулирующимся органом. В этих условиях функционирование сердечно-сосудистой системы определяется гемодинамическими соотношениями, механизмом Старлинга и эндокринной функцией миокарда, благодаря которой сердце может само создавать себе условия для более экономичной работы. Сохраняющая при этом свою продолжительность диастола создает условия для лучшего энергообеспечения акта сокращения.

Впоследствии в ходе развития заболевания и увеличения токсических влияний увеличивающихся доз алкогольных напитков эта защитно-приспособительная реакция устраняется.

При систематическом употреблении алкоголя в сердце обнаруживаются изменения, которые с одной стороны, препятствуют проникновению этанола в ткани, а с другой – затрудняют снабжение сердца кислородом, вызывая его гипоксию. Речь идёт об образовании вокруг капилляров, часто в форме муфт, аморфных масс, представленных вначале белками плазмы крови с последующим образованием в них коллагеновых волокон. Возникающая в этих местах гипоксия ведёт к дефициту АТФ, повышению проницаемости мембран кардиомиоцитов, способствует образованию активных форм кислорода, выходу гидролитических ферментов из лизосом, накоплению ионов кальция и натрия в цитозоле.

Ацетальдегид конкурирует с ионами кальция за анионные участки фосфолипидов. Следствием этого является активация фосфолипазы и дальнейшее повышение проницаемости мембран. Указанные изменения вызывают нарушение биоэлектрических процессов в кардиомиоцитах, повреждение их ультраструктур и снижение сократительной способности сердца. Прогрессирование гипоксии связано с последующим поражением коронарных артерий в виде значительного утолщения их стенок и разрастания элементов соединительной ткани вокруг них. Указанные нарушения создают условия для возникновения различных нарушений ритма и проводимости.

Острое воздействие этанола замедляет предсердную и атриовентрикулярную проводимость, почти не изменяя время прохождения импульса по желудочкам. Ацетальдегид обладает способностью ускорять проведение возбуждения в предсердиях и в меньшей степени в желудочках и атриовентрикулярном соединении.

В связи с этим с этим скорость проведения возбуждения при ежедневном потреблении алкоголя замедляется, а при употреблении через день – увеличивается. Возможность возникновения разнонаправленных изменений проведения возбуждения в различных отделах сердца создаёт условия для большого разнообразия нарушения ритма и проводимости.

Зависимость проведения возбуждения по различным отделам сердца от многих причин, обусловленных характером метаболизма этанола приводит к тому, что на практике у лиц, злоупотребляющих алкоголем можно выявить атриовентрикулярную блокаду и синдром преждевременного возбуждения желудочков, блокаду ножек пучка Гиса и укорочение комплекса QRS до 0,05с.

Возможность развития атеросклеротического поражения сосудов при хроническом алкоголизме зависит от режима и длительности употребления этанола, а также от функции печени. Ежедневные дозы алкоголя до 40 г чистого этанола в день являются защитными в отношении развития атеросклероза. Это обусловлено повышением в плазме крови антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) синтез которых в печени стимулируется этанолом. Однако, при злоупотреблении алкоголем синтез ЛПВП постепенно снижается и через 18-20 лет их содержание падает ниже нормы. При этом относительно преобладающими становятся ЛПНП (липопротеиды низкой плотности) и ЛПОНП (липопротеиды очень низкой плотности), которые обладают атерогенными свойствами. Кроме этого этанол обладает способностью снижать содержание активных форм кислорода (АФК).

Хроническая алкогольная интоксикация сопровождается нарушением синтеза белка в миокарде. Установлено, что ацетальдегид снижает синтез актина, не влияя на синтез миозина. Это приводит к тому, что при алкогольном поражении сердца развивается не гипертрофия миокарда, а кардиомегалия, обусловленная в основном дилатацией желудочков. Наблюдающееся некоторое увеличение массы миокарда связано с разрастанием стромы, которое носит характер диффузного кардиосклероза.