Механизм алкогольного поражения пищеварительной системы

Органы пищеварительного тракта первыми испытывают отрицательные последствия действия этанола. В полости рта алкоголь подавляет секрецию и повышает вязкость секретируемой и заглатываемой в пищевод слюны. Это, наряду с прямым воздействием этанола, прижигающее действие крепких спиртных напитков способствует развитию алкогольного эзофагита, а в дальнейшем – пищевода Баретта. Происходящее нарушение моторики пищевода ведет к дисфагии и обратному забрасыванию содержимого желудка в пищевод - гастрально-эзофагальному рефлюксу. Последнее нарушение связано также с воздействием алкоголя на нижний пищеводный сфинктер, приводящее к его расслаблению. Изменение тонуса пищеводных сфинктеров наблюдается даже при однократном приеме алкоголя. Механизм этих изменений связан с нарушением постсинаптического аппарата эффекторных нервов, регулирующих мышечный тонус сфинктеров. Нормализация их функции наступает только через 8-24 часа после однократного приема спиртного напитка. При возникновении рвоты на фоне диффузного эзофагита возможно возникновение линейных разрывов слизистой пищевода в области пищеводно-желудочного соединения и последующее развитие медиастенита (синдром Маллори-Вейса).

 

В случае варикозного расширения вен пищевода вследствие цирроза печени, сочетание рвоты со спазмом мышц пищевода может привести к профузному кровотечению.

Малые концентрации и небольшие дозы алкоголя стимулируют желудочную секрецию. Употребление больших доз концентрированного этанола вызывает увеличение секреции соляной кислоты и пепсина, а также влечет за собой истончение защитного слоя слизи. Если концентрация алкоголя в желудке будет выше 0,1 М, то происходит синтез недоацетилированных молекул защитного геля слизистой желудка. Алкоголь и пепсин, проникая к клеткам слизистой желудка, повреждают их и вызывают развитие гастрита. Такой гастрит сначала характеризуется повышенной кислотообразующей функцией, а затем, вследствие атрофических процессов, - пониженной. На определенном этапе происходит нарушение микроциркуляции подслизистых сплетений, десквамация поврежденного эпителия и разного объема кровотечения. Все это создает картину геморрагического гастрита, а в дальнейшем возможно развитие язвы желудка. При случайном употреблении спиртных напитков наблюдается ускорение перистальтических сокращений тонкой кишки и ускорение движения кишечного содержимого. При хронической алкогольной интоксикации продвижение пищевых масс замедляется. При приеме даже небольших доз алкоголя происходит повреждение клеток кишечного эпителия (энтероцитов), в стенке тонкого кишечника возникают микроциркуляторные расстройства. Отмечается закупорка капилляров эритроцитными агрегатами, что ведет к гемостазу. Вследствие этого в капиллярах повышается гидростатическое давление, ведущее, в свою очередь, к фильтрации воды в интерстиций макроворсинок с формированием наполненных серозным содержимым везикул. Переполненные пузырьки лопаются, на месте их разрыва формируются эрозии, а кишечные макроворсинки постепенно сглаживаются. В результате этого происходит переход воды и солей в просвет тонкого кишечника, изменяется процесс пристеночного пищеварения и активный мембранный транспорт большого количества веществ. Например, снижается всасывание витаминов группы В и фолиевой кислоты, уменьшается связывание уинка слизистой оболочкой кишечника, что ведет к снижению активности Zn-зависимых ферментов, увеличиваются потери белка и т.д. Все происходящие нарушения в конечном счете приводят к развитию алкогольного энтерита, основными проявлениями которого являются мальабсорбция и диарея.

Токсическое действие этанола на поджелудочную железу проявляется нарушением метаболизма ацинарных клеток, приводящее к прогрессирующей секреторной недостаточности. Патологические изменения в протоках и агрессивное воздействие панкреатического сока ведут к развитию отека, лимфоплазмоцитарной инфильтрации, атрофии клеток и фиброзу. Это усугубляется изменениями сосудистого аппарата, аналогичного нарушениям кровообращения в стенке тонкого кишечника. Указанные процессы приводят к развитию картины острого или хронического панкреатита, сопровождающегося гибелью отдельных клеточных элементов и образованием псевдокист поджелудочной железы.

Начальным проявлением алкогольного поражения печени является адаптивная алкогольная гепатомегалия. С самого начала систематического употребления спиртных напитков вследствие прямого токсического действия этанола на гепатоциты развивается их белковая дистрофия. Внутриклеточная кумуляция белка ведет к задержке воды, в результате чего гепатоциты увеличиваются в размерах. Таким образом, увеличение печени на ранних стадиях алкогольной болезни связано с отложением в ее клетках протеинов. Для этой же стадии характерно расширение эндоплазматической сети гепатоцитов, связанное с повышением активности микросомальной этанолоокисляющей системы, а также ферментов, обусловливающих повышенную продукцию липопротеидов и липидов в сыворотку крови (стресс-ответ ЭПР). Дальнейшие нарушения в печени связаны с накоплением в органе жиров - развитием стеатоза. Липиды, которые синтезируются в печени, происходят из трех источников: 1. липиды диеты, 2. липиды жировой ткани, которые транспортируются в печень в виде свободных жирных кислот; 3 липиды, синтезируемые самой печенью.

Причины развития ожирения печени: 1/. увеличение мобилизации жира с периферии; 2/. усиление печеночного липогенеза; 3/. снижение окисления липидов в печени; 4/. снижение высвобождения из печени липопротеидов.

 

1. Мобилизация периферического жира при употреблении этанола не является следствием его прямого действия. Стимуляция этого процесса связана с воздействием катехоламинов, освобождаемых под влиянием ацетоальдегида. В то же время ацетат угнетает процесс мобилизации жиров. Суммарный эффект мобилизации жирных кислот является результатом выраженности каждого из этих механизмов и определяется многими условиями окисления этанола в каждом индивидуальном случае, в т.ч. и генетически.

2. Усиление печеночного липогенеза связано с усиленным образованием в процессе окисления этанола восстановленной формы NАDН, который используется на одном из этапов синтеза жирных кислот. Кроме этого, одним из продуктов окисления ацетальдегида является ацетил-КоА. Часть его вовлекается в цикл Кребса, используется для образования кетоновых тел, а часть также включается в синтез жирных кислот и холестерина.

3. В печени происходит окисление жирных кислот. При этом они включаются в цикл Коебса. При систематическом употреблении алкоголя активность этого цикла в гепатоцитах снижается. При этом наблюдается параллельное уменьшение окисления свободных жирных кислот и хиломикрон. Таким образом, уменьшение окисления свободных жирных кислот способствует их вккумуляции в печени.

4. Начальная фаза алкогольного поражения печени связана с увеличением высвобождения липопротеидов из органа в кровь, что направлено против отложения жира в печени. Однако этот адаптивный механизм оказывается недостаточным для полного предотвращения развития стеатоза. Кроме того, эта компенсаторная реакция по мере развития хронической алкогольной интоксикации ослабевает. Таким образом, стеатоз является следствием того, что этанол, исключая использование жирных кислот в качестве обычного источника энергии в митохондриях печени, приводит к аккуляции жирных кислот как прямым (из-за уменьшения окисления липидов), так и непрямым путем вследствие того, что печень для утилизации избыточных количеств водорода, генерированного при окислении этанола, должна синтезировать большее количество липидов. Все они откладываются в печени несмотря на то, что этанол, по крайней мере, на начальной стадии алкогольного поражения печени, стимулирует механизм выделения липопротеидов из печени. Нейтральный жир накапливается в цитоплазме гепатоцитов в виде крупных капель. Слившиеся вместе, наполненные липидами печеночные клетки, образуют жировые кисты, что и обусловливает гепатомегалию, связанную с жировой дистрофией печени. Следует отметить, что эта стадия поражения органа полностью обратима. При прекращении приема алкоголя все симптомы бесследно исчезают в течение 2-3 недель, даже если стеатоз наблюдался в течение нескольких лет. Не имея выраженного патологического значения жировая печень является предвестником возникновения следующих стадий заболевания - гепатита и цирроза и служит тем фоном, на котором развиваются эти процессы.

 

Гепатит - следующий этап развития алкогольного поражения печени. Средний срок его развития у злоупотребляющих спиртные напитки составляет 10 лет. Гепатоциты центральных отделов печеночных долек являются наиболее чувствительными к гипоксии, обусловленной алкоголем, и связанными с ней реакциями образования свободных радикалов. Последние повреждают мембраны гепатоцитов. Алкоголь стимулирует образование коллагена, который располагается вокруг центральных сосудов, что еще больше нарушает трофику печеночных клеток и вызывает распространение фиброза по дольке. Возникают некрозы гепатоцитов, прилежащих к центральным венам. В цитоплазме гепатоцитов начинают откладываться эозинофильные конденсаты опорных микроволокон клетки, образовавшиеся в присутствии этанола. Они получили название алкогольного гиалина или телец Маллори. Алкогольный гиалин проявляет свойства антигена и способен вызывать развитие аллергических реакций замедленного типа. Это вызывает нейтрофильную инфильтрацию, которая в начале появляется в центральной зоне дольки, а затем перемещается на ее периферию и становится лимфоидно-клеточной. Постепенно в перипортальных областях развиваются мелкоочаговые некрозы.

Алкоголь вызывает резкое торможение желчевыводящей функции печени. Развитие холестаза является характерным симптомом алкогольного поражения печени. Алкогольный гепатит является промежуточной формой алкогольной болезни печени. Изменения в печени при нем потенциально обратимы. Этому способствует то, что “старея”, алкогольный гиалин изменяет свою структуру, утрачивая при этом антигенные свойства. Поэтому при прекращении употребления алкоголя, когда перестает образовываться новый алкогольный гиалин, воспалительная реакция исчезает. При продолжении злоупотребления алкоголем развивается алкогольный цирроз печени, который может эволюционировать в цирроз - рак.