Отрицательные следствия метаболизма этанола

1. Как окисление этанола в ацетальдегид, так и окисление последнего в ацетат сопровождается накоплением восстановленной формы NАD, что увеличивает в клетке соотношение NАDН/ NАD и нарушает ее окислительно-восствновиительный (редокс-потенциал) потенциал. Таким образом, возникает избыточная “восстановленность” клетки. Нарушение окислительно-восстановительных процессов приводит к изменению физико-химических свойств клеточных мембран, а также всех видов обмена веществ.

2. Интенсивное использование ацетальдегида и ацетальдегиддегидрогеназы при метаболизме избыточного количества этанола нарушает их функцию в нормальном метаболизме других эндогенных субстратов, содержащих спиртовые и альдегидные группы.

3. Нарушение жирового обмена. Накопление избыточного количества уксусной кислоты способствует образованию NАDН, что создает условия для синтеза высших жирных кислот и их избыточного накопления.

4. Токсическое действие ацетальдегида. В настоящее время накоплено достаточное количество фактов, позволяющих предположить, что большинство проявлений алкоголизма связано с воздействием на организм не самого этанола, а ацетальдегида. Концентрация ацетальдегида в тканях определяется скоростью двух процессов - окисления этанола в ацетальдегид и окисления последнего в ацетат. При злоупотреблении алкоголем концентрация адетальдегида нарастает, что связано с активацией каталазного и микросомального путей окисления этанола. Скорость окисления ацетальдегида в ацетат снижается из-за подавления активности ацетальдегиддегидрогеназы. При накоплении ацетальдегида в организме, в качестве защиты от его токсического действия, реакция окисления этанола АДГ начинает смещаться влево. Поэтому в клетке до определенного времени не происходит столь выраженного увеличения содержания ацетальдегида и в организме устанавливается относительно постоянная его концентрация. В организме в начальных стадиях алкогольного опьянения действуют этанол и ацетальдегид, а в более поздних-один ацетальдегид. Таким образом, последствия в организме, возникающие после приема спиртных напитков, в большинстве случаев зависят не от самого этанола, а от его первого метаболита. Этанол же, как оказалось, может оказывать влияние противоположное действию ацетальдегида, в отдельных случаях даже блокируя действие этого метаболита. Так, установлено, что после употребления алкоголя как в крови, так и в органах увеличивается содержание катехоламинов. Веществом, вызывающим их освобождение из надпочечников и нервных окончаний, является ацетальдегид. Сам же этанол препятствует такому высвобождению. Предполагают, что этанол и ацетальдегид имеют одинаковые точки приложения, но с разными эффектами. В этих конкурентных взаимоотношениях преимущество имеет этанол. Этим объясняется положительное влияние приема небольших доз алкоголя на проявления абстинентного синдрома, т.е. речь идет о положительном эффекте “похмеления”.

Механизм токсического действия ацетальдегида

Благодаря своей чрезвычайно высокой реакционной способности ацетальдегид вступает с катехоламинами в неферментативную реакцию конденсации. Продуктами такой реакции являются представители опиатных веществ - тетрагидроизохинолины и b-карболины. Тетрагидроизохинолины обладают морфиноподобным действием, а b-карболины связываются с “бензодиазепиновыми” и опиатными рецепторами структур мозга, тем самым участвуя в регуляции процессов торможения в отделах ЦНС, где медиатором является гамма-аминомасляная кислота (ГАМК). Это объясняет факт эффективного устранения транквилизаторами бензодиазепинового ряда симптомов алкогольной абстиненции. Под действием ацетальдегида увеличивается образование катехоламинов, в частности - норадреналина, а также его предшественника дофамина. С накоплением последнего в организме связывают развитие абстинентного синдрома и его крайнего проявления белой горячки. При алкогольном делирии содержание дофамина может превышать нормальный уровень на 35%. При обострении патологического влечения к алкоголю концентрация свободного дофамина увеличивается на 40%, по сравнению с величинами, которые обнаруживаются вне периода обострения патологического влечения. Апоморфин в дозах, не вызывающих рвоты, купирует симптомы абструктивность синдрома и белой горячки. Апоморфин - лекарственное вещество, предназначенное вызывать рвоту, способно также влиять на обмен дофамина, снижая его концентрацию при избытке и восстанавливая до нормы при недостатке.

Зависимость между концентрацией этанола в крови и клиническими

Проявлениями.

Степень интоксикации зависит от трёх факторов: концентрации этанола в крови, скорости подъёма уровня алкоголя и времени, в течение которого сохраняется повышенный уровень этанола.

При оценке уровня этанола в крови необходимо учитывать следующее:

- пик концентрации алкоголя в крови достигается через 0,5-3 часа после приёма последней дозы;

- каждые 30 г водки, стакан вина или 330 мл пива повышают концентрацию этанола в крови на 15-25 мг %:

- женщины усваивают алкоголь быстрее, чем мужчины, и его уровень у них в крови на 35-45% выше. В предменструальном периоде концентрация этанола в крови повышается быстрее и значительнее;

- приём таблетированных противозачаточных средств повышает уровень этанола в крови и увеличивает продолжительность интоксикации.

Используемые в настоящее время дыхательные тесты позволяют выявлять этанол в выдыхаемом воздухе, если его концентрация в крови составляет 0,04 мг%.

Неустойчивость походки, неразборчивая речь и трудности при выполнении простых заданий становятся очевидными при концентрации этанола в плазме крови около 80 мг %. В связи с эти в ряде стран эта величина служит границей для запрещения управления автотранспортом. Период полувыведения этанола составляет около 4 часов, а полностью он метаболизируется в течение 8-10 часов.

Маркёры алкоголизма

Классическими лабораторными тестами диагностики злоупотребления алкоголем и алкоголизма являются определение активности γ-глутамилтранспептидазы (ГГТП), АЛТ, АСТ и измерение среднего объёма эритроцита (МСV). Активность ферментов и величина МСV при злоупотреблении алкоголем повышаются. Увеличение МСV коррелирует с продолжительностью и количеством принимаемого алкоголя. Изменение МСV отмечают у лиц, выпивающих более 60 г алкоголя в день более 1 месяца. Для возвращения МСV к нормальным значениям требуется несколько месяцев, поэтому его определение используют для мониторинга абстиненции. Механизм повышения величины МСV включает прямое токсическое действие алкоголя и ацетальдегида на эритроциты, вторичный дефицит фолиевой кислоты и повреждение печени.

Приём алкоголя в дозе 3-4 г на 1 кг массы тела сопровождается повышением активности АСТ в крови в течение 24-48 часов. Важное клиническое значение имеет определение соотношения АСТ/АЛТ: коэффициент более 2,0 почти однозначно идентифицирует алкогольное поражение печени.

Активность сывороточной ГГТП повышена у 75% лиц, злоупотребляющих алкоголем. Период полувыведения ГГТП составляет 14-26 дней, поэтому активность фермента в крови нормализуется в течение 4-5 недель после прекращения приёма алкоголя.

Современным интегрирующим маркером острого и хронического потребления алкоголя является концентрация ацетальдегида в цельной крови. Ацетальдегид проникает в эритроциты аналогично CO₂ и, подобно CO₂ обладает высокой способностью связываться с гемоглобином. Одновременно ацетальдегид связывается с белками плазмы крови, главным образом, альбуминами. Сумма свободного и связанного с белками ацетальдегида называется ацетальдегидом цельной крови.

Концентрация свободного ацетальдегида в плазме и эритроцитах после приёма алкоголя достигает пика через 30 минут и, примерно через 3,5 часа, возвращается к исходному уровню. Однако уровень ацетальдегида, связанного с белками остаётся повышенным в течение 1-2 месяцев. В связи с этим определение концентрации комплексов белок – ацетальдегид позволяет обнаружить и оценить «степень пьянства» за промежуток времени (около 2 месяцев), как это делается при исследовании гликированного гемоглобина при сахарном диабете.

Повышение уровня ацетальдегида в цельной крови является отражением как количества выпитого алкоголя, так и частоты его приёма. У непьющих людей концентрация ацетальдегида в цельной крови менее 4,5 мкмоль/л, причём у мужчин она выше, чем у женщин. Источником ацетальдегида у непьющих людей является кишечник, где под воздействием бактериальной флоры образуется этанол.

Более низкие концентрации ацетальдегида у женщин обусловлены меньшей активностью ААДГ в кишечнике. Умеренное потребление алкоголя приводит к повышению концентрации ацетальдегида в цельной крови до 20,4 – 29,5 мкмоль/л, тогда как у хронических больных алкоголизмом – до 38,6 – 56,8 мкмоль/л. Исследование концентрации ацетальдегида в цельной крови позволяет чётко отметить пьющих пациентов от непьющих. Кроме того, повышение концентрации ацетальдегида в крови у лиц, злоупотребляющих алкоголем, удаётся обнаружить раньше, чем развивается повышение активности ГГТП, АЛТ, АСТ.

Десиализированная форма трансферрина (β₂ – трансферрин) – новый высокоспецифичный маркер потребления алкоголя. В норме молекула трансферрина содержит 4-6 молекул сиаловых кислот. Тяжёлое потребление алкоголя, определяемое как приём более 60 г этанола ежедневно в течение 7-10 дней, приводит к тому, что количество молекул сиаловых кислот уменьшается до трёх и менее. Концентрацию десиалирированной формы трансферрина рассчитывают как процент от общего трансферрина в сыворотке крови. У лиц, злоупотребляющих алкоголем, содержание β₂ – трансферрина выше 5%. Концентрация β₂ – трансферрина в сыворотке крови снижается после коротких периодов абстиненции. Оптимальные результаты получают при исследовании крови в пределах 3 дней после прекращения приёма алкоголя. Главное достоинство исследования β₂ – трансферрина – его высокая специфичность. Ложноположительные результаты могут быть получены только у лиц с низкой концентрацией трансферрина в сыворотке крови, первичным циррозом и хроническим вирусным гепатитом (В и С), не злоупотребляющих алкоголем.

 

Патогенез хронического алкоголизма в общем виде может быть представлен следующим образом: в результате окисления этанола в организме образуются ацетальдегид и ацетат. Использование в окислении NАD ведет к избыточному образованию NАDН⁺, что приводит к увеличению “восстановленности” клеток организма и изменению редокс-потенциала. Такое состояние клетки в сочетании с накоплением уксусной кислоты является причиной нарушения жирового, белкового и углеводного обмена и изменения физико-химических свойств клеточных мембран. Под воздействием повышенного количества ацетальдегида происходит освобождение катехоламинов, дофамина и увеличение их концентрации в гипоталамусе и среднем мозге, что вызывает развитие фазы возбуждения. Следующие за этим истощение медиаторов и их распад в указанных структурах мозга влекут за собой развитие фазы торможения. Ацетальдегид, вступая в реакцию с норадреналином, образует опиатные вещества. Комплекс опиатов и дофамина вызывает симптоматику абстинентного синдрома, а также участвует в формировании психической и физической зависимости. В увеличении концентрации ацетальдегида при хронической алкогольной интоксикации играет роль стимуляция МЭОС и каталазной системы, что через увеличение концентрации катехоламинов ведет к постоянному образованию опиатов и дофамина, со всеми вышеуказанными вытекающими из этого последствиями. Компенсаторно в организме снижается чувствительность дофаминергической системы мозга и повышается активность энкефалиназы - фермента, разрушающего опиаты. Снижение чувствительности дофаминовой системы мозга и повышение активности энкефаминазы составляют основу развития толерантности к алкоголю.

Роль генетической предрасположенности и факторов внешней среды в развитии алкоголизма. Алкоголизм наряду с большинством неинфекционных болезней относится к мультифакторным заболеваниям. Это означает, что организм наследует генетическую предрасположенность, реализация которой зависит от возможности и желания контакта человека с алкоголем. Средняя распространенность алкоголизма составляет около 10% среди мужчин и 3-5% среди женщин. Существуют как выраженные, так и малосимптомные формы заболевания, а также варианты с высокой, средней и малой скоростью прогрессирования. В наличии и степени выраженности генетической предрасположенности к развитию алкоголизма играют роль биохимические параметры метаболизма этанола.

Как уже упоминалось, существуют по крайней мере 10 изоформ АДГ, отличающихся друг от друга по степени своей активности, с чем в конечном итоге и связана скорость образования ацетальдегида. Однако, для того, чтобы ацетальдегид быстро и выраженно проявил свои токсические свойства недостаточно одной высокой активности алкогольдегидрогеназы. Это свойство проявляется наиболее ярко в случае ослабления процессов его дальнейшего окисления. В отдельных случаях это имеет место. Фермент ацетальдегиддегидрогеназа также неоднороден и имеет два варианта: ААДГ-1 со сниженной и ААДГ-II с повышенной активностью. Если в одном организме сочетаются АДГ с высокой активностью и ААДГ-1, то происходит быстрое и значительное накопление ацетальдегида сразу после приема даже небольшой дозы алкоголя. Это вызывает резко отрицательные ощущения - чувство жара, тошноту, рвоту, что внушает отвращение к спиртным напиткам. Такое сочетание ферментов имеет место в монголоидных популяциях (японцы, якуты и т.д.), а также среди индейцев. С этим связано значительно меньшее потребление алкоголя в Японии по сравнению с европейскими странами. Употребление даже незначительных доз алкоголя, несмотря на отрицательные ощущения лицами, имеющими описанный ферментный спектр, приводит к быстрому развитию у них тяжелого алкоголизма.

Сочетание ферментов с противоположными свойствами - низкой активностью АДГ и ААДГ-II определяет высокую толерантность организма к алкоголю. В таких случаях систематическое употребление алкоголя ведет к раннему возникновению социальных проблем при отсутствии клинических признаков алкогольного поражения организма. Для их развития иногда требуется несколько десятилетий злоупотребления алкоголем. АДГ преимущественно ответственна за первый этап окисления этанола при остром и несистематическом его потреблении. При систематическом злоупотреблении (80-100 г в день чистого этанола в день 2 раза в неделю и более) главным образом активируется МЭОС. Следовательно, способность к активации этой системы, что детерминировано генетически, будет также оказывать влияние на развитие предрасположенности к алкоголизму.

Еще один из изоферментов АДГ, обладающий низкой активностью, способен ингибировать выработку и активность мужских половых гормонов. Уровень этих гормонов, по невыясненной в настоящее время причине, способен определять скорость развития алкоголизма. При прочих равных условиях у лиц, имеющих низкий уровень содержания андрогенов, быстрее развиваются признаки заболевания. При изначально высокой активности этого изофермента происходит уменьшение содержания андрогенов и нарастает скорость развития и степень тяжести алкоголизма. Таким образом, мужчины, имеющие высокий уровень андрогенов, изначально более устойчивы к алкогольной интоксикации. Предрасположенность к развитию алкоголизма зависит также от индивидуальных особенностей метаболизма биогенных аминов и, прежде всего, активности таких ферментов, как моноаминоксидаза (МАО) и дофамин - b - гидроксилаза (ДbГ). МАО основной фермент катаболизма катехоламинов, а ДbГ является одним из главных регуляторов содержания дофамина. Заболеваемость алкоголизмом выше у лиц, имеющих низкую активность указанных ферментов. Следует отметить, что активность МАО также является регулируемой. Белок трибулин, являясь эндогенным ингибитором МАО, в тоже время обладает структурным сходством с бензодиазепиновыми рецепторами. Приведенные данные еще раз подтверждают сложность формирования предрасположенности к развитию хронического алкоголизма и значительные трудности предсказания судьбы человека в зависимости от характера употребления им спиртных напитков. Развитие алкоголизма можно считать невозможным только в случае исключения любой возможности контакта человека с алкоголем.

 

Биологические маркеры диагностики, мониторирования и скрининга алкоголизма

 

1. Увеличение среднего корпускулярного объёма эритроцитов (макроцитоз – MCV > 96-100 мм)

2. Повышение активности АСТ

3. Высокий уровень ГГТП

4. Высокий уровень десиалотрансферрина сыворотки (трансферрина со сниженным содержанием углеводов).

5. Антитела к изменённым алкоголем мембранам гепатоцитов

6. Антитела к модифицированным алкоголем эпитопам белков

7. Антитела к комплексам «гидроксильные радикалы+ белки (цитохром Р4502 EI)».