Хим.характеристика, получение, применение, дозы, виды.

1. ГЕРОИН (син.: диацетилморфин, ДАМ, диаморфин, Harry, skag, junk, dope, smack, shit, horse, white stuff, lady Jane) – синтетический препарат морфина, мало отличающийся от него по своим свойствам, наиболее опасный наркотик. Производится в подпольных лаб-риях из любого морфин-содержащего сырья реакцией ацетилирования.

Чистый героин - белый порошок с горьким вкусом, кристаллизуется в виде призм, tºпл 172°С. Основание героина совершенно нерастворимо в воде, трудно растворимо в эфире и хол. спирте, хорошо растворимо в горячем спирте и хлороформе.

Нелегальный героин м. различаться по цвету и агрегатному состоянию, а также по количеству и составу примесных веществ. Хроматографические примесные профили позволяют по некоторым характеристическим компонентам получить представление о способах производства продукта и даже о месте его изготовления.

Цвет порошка от белого до тёмно-коричневого определяется кол-вом примесей, полученных в процессе производства, или, чаще, присутствием пищевых красителей, какао или карамелизованного сахара. Агрегатное состояние зависит от происхождения (вида) героина: тонкий порошок, гранулы, порошок с небольшими сыпучими агрегатами. Состав зависит от качества и вида сырья (морфин, морфин-сырец, экстракционный опий, экстракт маковой соломы) для ацетилирования, содержания морфина, соблюдения условий реакции, хранения и транспортировки, фальсифицирующими добавками.

Героин м. содержать до 30-40 компонентов, которые можно разделить на:

1. ДАМ (20-90%) и в-ва из сырья (экстракты маковой соломы и опия, морфин различной степени очистки) - Ал, не подвергающиеся ацетилированию (папаверин (0-4%), наркотин (0-10%), морфин (0,04-0,35%), кодеин (0,01-0,08%) и следы тебаина) и новые ацетилированные Ал: ацетилкодеин (2-5%, формула представлена). Примесный профиль ацетилироваиного морфина-сырца содержит более 100 пиков на хроматограмме. Среди них идентифицированы: ацетилтебаол, 4-ацетокси-3,6-диметокси-5-[2-(N-метилацетамидо)]-этилфенантрен, М-ацетилнорлауданозин, N-ацетил-норнаркотин, N-ацетил-ангидронарцеин. Также обнаружены продукты разложения термически неустойчивого тебаина. Из компонентов, не являющихся Ал, в «героине-сырце» или «грязном героине» (cuid heroin) часто присутствуют меконин. 2. продукты неполного ацетилирования - 3-МАМ. 3. продукты гидролиза (при плохих условиях производства, хранения и транспортировки или следствие добавления избытка HCl) - 6-МАМ (1-15%); 4. добавки - амфетамин, метадон, эфедрин, кокаин, кофеин, хинин, сахара и т.п.

Виды героина.

I. Героин юго-западной Азии. Тип 1. Очень тонкий порошок от бежевого (часто) до темно-коричневого цвета с небольшими включениями мягких агрегатов, рассыпающихся при легком нажатии, с характерным запахом опия. Хим.состав героина этого типа весьма разнообразны. Все Ал присутствуют в форме оснований, (состав, в %): ДАМ (60), ацетилкодеин (5), 6-МАМ (3), наркотин (10), папаверин(4). Тип 2: Тонкий сухой порошок от белого до кремового цвета с менее сильным, чем для типа 1, запахом. Это высокочистый продукт, неотличимый в ряде случаев от чистого героина. Все Ал присутствуют в форме гидрохлоридов, состав: ДАМ (80-60), ацетилкодеин (3), 6-МАМ (2).

II. Средне-восточный героин. Содержит все Ал - в форме гидрохлоридов Тип 1: Тонкий порошок практически без агрегатов бежевого цвета. Часто содержит добавки, н-р, прокаин. Состав: ДАМ (50-70 и более), ацетилкодеин (3), 6-МАМ (2). Тип 2: Тонкий порошок различных оттенков белого цвета. Высокочистый героин. Состав: ДАМ (70-90), ацетилкодеин (2-3), 6-МАМ (2), наркотин и папаверин – следы. Героин этого типа, «разбавленный» эквивалентным кол-вом кофеина, имеет в своем составе ДАМ (30-40%) и следовые кол-ва остальных компонентов.

III. Героин юго-восточной Азии. Тип 1. Героин для курения (Chinese n.3). В основном состоит из твердых, не рассыпающихся при нажатии гранул диаметром 1-5 мм, и небольшого кол-ва порошка. Цвет гранул обычно серый, но встречается также героин с темно-коричневыми и, реже, с розовыми или красными (Penang Pink) гранулами. Ал присутствуют в форме оснований или гидрохлоридов. Состав: ДАМ (20), кофеин (40), в Penang Pink вместо кофеина добавлен барбитал. Ацетилкодеин, наркотин, папаверин – следы, 6-МАМ (до 5). Тиа 2. Героин для инъекций. Тонкий белый порошок без агрегатов со слабым запахом. Целиком состоит из ДАМ. Содержание 6-МAM <3%, ацетилкодеина - 3-5%, Ал присутствуют в форме гидрохлоридов.

IV. Черная героиновая смола (mеxican brown, black tar - черная смола, mud - грязь). Героин, который производится непосредственно из опия. Это вязкая, пластичная, похожая на вар или дёготь масса тёмно-коричневого или чёрного цвета. Также встречаются образцы твёрдые, похожие на уголь. Наиболее часто используется для инъекций.

VI. Спидболл - это смесь кокаин-основания (крэка) и героина, предназначенная для курения.

2. ДИОНИН (этилморфина гидрохлорид). Является синтетическим препаратом. Белый кристаллический порошок без запаха, горького вкуса. Растворим в воде, этаноле, не растворим в диэтиловом эфире и хлороформе. Кристаллизуется с 2 молекулами воды в виде блестящих призм, хорошо растворимых в спирте, эфире и хлороформе. Применение. По действию на организм дионин близок к кодеину и применяется как средство для успокоения кашля, а также используется в офтальмологии в виде капель и мазей.

3. АПОМОРФИН. Является продуктом окисления морфина. Получают при нагревании морфина с конц. HCl. Относится к двухатомным фенолам. Основание апоморфина растворимо в этаноле, в хлороформе, слабо - в воде и диэтиловом эфире; гидрохлорид растворим в воде и этаноле, трудно - в диэтиловом эфире и хлороформе. Под влиянием света и воздуха, щелочей р-ры апоморфина окрашиваются от пурпурно-красного до зеленовато-черного цвета и теряют фармакол. активность. Применяется в виде гидрохлорида (белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха) в качестве рвотного (для быстрого удаления из желудка ядовитых в-в и недоброкачественной пищи, вызывает рвоту через несколько мин после введения п/к) и отхаркивающего средства, а также при лечении от алкоголизма (вызывает отвращение к алкоголю).

 

ТОКСИКОЛОГИЯ ОПИАТОВ.

ТОКСИКОДИНАМИКА ОПИАТОВ.

Факторы, влияющие на токсичность опиатов.

1. Индивид. чув-сть;

2. Плохое кровоснабжение дых.центра (атеросклероз, пожилой возраст, общее сильное истощение организма, заболевания сердца и др.).

3. Заболевания легких, тяжелые деформации грудной клетки, микседема.

4. Грудной возраст. Морфин противопоказан детям до 3 лет.

5. Одновременный прием опиатов и других наркотических и снотворных средств (алкоголь, барбитураты и др.)

6. Наличие толерантности.

 

Полагают, что одна часть молекулы морфина отвечает за аналгезирующие свойства (способность снимать боль без приведения в бессознательное состояние), а другая - за аддиктивность. Анальгетическое действие морфина при в/в введении максимально проявляется через 20 мин, при п/к -через 60-90 мин и длится 4-6 ч в зависимости от типа препарата, дозы и стажа наркотизации. Морфин-6-глюкуронид (М6Г) - активный метаболит морфина, превышает анальгетическую активность морфина в 4 раза. При дозе 1 мг М6Г вызываемое им анальгетическое действие длится более 7ч. Накопление М6Г при терапии морфином при ослабленной ренальной функции у пациентов м. привести к летальному исходу.

Именно морфином объясняется, поскольку сам он обладает очень слабым аффинитетом к опиоидным рецепторам. Кодеин и дионин благодаря введению метильной и этильной групп вместо водорода фенольного гидроксила, а также папаверин и наркотин значительно менее токсичны, чем морфин. Они обладают слабым наркотическим действием, в связи с чем являются более слабыми болеутоляющими средствами, но зато сильнее, чем морфин, парализуют средний отдел гол.мозга. Обезболивающее действие кодеина связано с превращением его в организме в морфин.

Влияние на организм человека:

1. ЦНС. Хорошо известна закономерность: чем выше организована ЦНС, тем чувствительнее реагирует она на морфин. Опиаты вызыват аналгезию (устойчивость к боли), эйфорию, подавление дыхательного центра и кашлевого рефлекса (паралич дыхания даже при неглубокой коме или при сохраненном сознании больного, особенно при приеме кодеина), урежение дыхания и пульса. Опасность развития депрессии ЦНС возрастает в результате гипоксемии, сопутст. заб-ний или приема опиатов в комбинации с алкоголем, снотворными, фенотиазинами, скополамином, ингибиторами МАО, ЛСД-25 и т.п. Опиаты активируют рвотный центр, центр жажды и терморегируляции гипоталамуса, влияют на интеллектуальную сферу человека. Отсутствие нарушения координации и речи.

2. ЖКТ - уменьшение перистальтики и секреции желчи, панкреатической и кишечной секреции, колики, запоры из-за спазма.

3. ССС - возбуждают центр блуждающего нерва (брадикардия и т.д.), снижают АД, вызывают паралич капилляров (героиновый отек легких)

4. Глаз – радужка обесцвечивается, миоз (симптом узких, точечных зрачков, «булавочная головка»), при гипоксии мозга миоз сменяется мидриазом. Гипотермия.

5. Кожа - бледность и сухость кожи (меловая бледность) или гиперемия и зуд кожи лица, в особенности носа и лба, обилие мелких морщин.

6. Мышцы – скелетные: расслабление, уменьшение физ. активности; спазм гладкой мускулатуры(сосудов, мочеточника, сфинктеров ЖКТ, желчных протоков) - сильно переполняются желудок, кишечник, мочевой пузырь.

7. Иммунная система - Возможны аллергические реакции за счет продукта связывания морфина с альбумином крови и/или при высвобождении гистамина в виде БА, экземы, аллергодерматита, анафилаксии. Кодеин при в/в-введении сильнее стимулирует высвобождение гистамина, чем морфин. Опаты вызывают выраженный иммунодефицит. разрушают ИКК, клетки костного мозга, соединительной ткани, лимфоузлов, паренхиматозных органов, в т.ч. печени, миокарда, почек, селезенки. Иммунодепрессивный эффект оказывают и растворители (ацетон, растворитель 646, уксусный ангидрид). У 47% обследованных наркоманов выявлен гепатит В и С, у 14% - ВИЧ-инфекция.

8. Зубы становятся ломкими, могут выпадать без боли, повышена стираемость эмали.

Классическая триада передозировки опиатов: кома, зрачки типа “булавочной головки” и подавление дыхания. Смерть наступает от прекращения дыхания (до остановки сердца) через 2ч, чаще через 7-12ч при ООО.

При массивной передозировке наркотином – ССН, отек легких; паралич дых.центра.

При передозировке апоморфинам наблюдают рвоту в течение нескольких часов, чувство удушья, сильную бледность, мидриаз, состояние возбуждения, гипотония, брадикардия, нарушение дыхания, судороги, в редких случаях – смерть от паралича дых.центра.

Папаверин. Оказывает седативное и слабое угнетающее влияние на ЦНС (паралич вазомоторного центра). Вызывает снижение тонуса и расслабление гладкой мускулатуры (особенно сердца и сосудов после в/в-введения), ганглиев, внутрисердечных процессов возбуждения. Возможна аллергическая реакция при лечебном применении. Наркотин подобен папаверину, однако токсичнее его.

2. ТОКСИКОКИНЕТИКА ОПИАТОВ.

Способы употребления опиатов:

1. инъекции (в/в, п/к, в/м): доля в/в введения - около 80% общего числа случаев употребления героина

2. курение (опий, морфин, героин),

3. интраназальный (вдыхание и втягивание через нос): около 15% общего числа случаев употребления героина

4. пероральный (прием внутрь) характерен для кодеина, который хорошо всасывается слизистой полости рта и др.

5. Ректально в виде свечей. Опий способен всасываться через кожу.

Поступление. Эффективность всасывания определяется способом введения (Ал опия при курении в неизмененном виде всасываются через легкие, в незначительном кол-ве - через поврежденную кожу).

В головной и спинной мозг морфин поступает в виде псевдоморфина. Псевдоморфин прочно связывается с липидами, вызывая сильное функциональное расстройство клеток гол.мозга, а затем разрушается.

Распределение. 1. Морфин амфотерен и умеренно растворим в липидах. Проникает в почки, печень, лёгкие, мышцы, желчь, селезёнку, миокард и мозг. Содержание морфина в крови по отношению к печени составляет 5:1, к мозгу – 1:2,5.

Показатель	в/в-введение	в/м-введение	перорально
морфин	героин
Пик концетрации в крови, мин	2-15	1-2	7,5-20	30-120
Пик концетрации в моче, мин			Доза 20 мг 4-9 ч (общийморфин).
Пик концетрации в слюне, мин		2-5 мин (в/в), 2 мин (курение)
Динамика изменения концентрации в крови, концнетрация, время	Доза – 2 мг: 3-4мин -200нг/мл (макс.); 20 мин - 6 нг/мл (3-7% от дозы); 3-6ч - 2нг/мл	Доза 200 мг (мкг/мл): 1 мин – ДАМ (1,5), 6-МАМ (3,4), 2 мин - ДАМ (0,8), 6-МАМ (1,9); 6 мин - морфин (0,17
Биодоступность	100%		100%	30-40%

Морфин. Т_1/2 - 2-3ч, объем распределения V(D)=3,3л/кг, клиренс С1(Пл)=15-20 мл/мин/кг, связывание с белками 20-30%. Кинетика элиминирования из плазмы свобод. и связанного морфина различны. Концентрация связанного (конъюгированного) морфина увеличивается при этом от 9 до 80 нг/мл в интервале 2-20 мин и до 4 ч.

Героин. Вследствие меньшей полярности и высокой липидной и мембранной растворимости всасывание и преодоление ГЭБ быстрее, чем морфина. Т_1/2 героина = 3-7-9 мин, 6-МАМ – 38 мин – 1,3 ч, морфина своб. - 3,6-6,6ч, морфина конъюгир. - 7,9-8,2 ч. После в/в макс. концентрация ДАМ в плазме достигается за 1-2 мин и за 10 мин быстро уменьшается благодаря метаболизму и депонированию в ткани. Далее, 12ч в плазме сохраняются низкие уровни ДАМ. Т_1/2 ДАМ в слюне выше, чем в крови, при курении в 14-60 раз, при в/в в 2-208 раз.

Кодеин. Т_1/2 2-4 ч,, объем распределения 3,5 л/кг, клиренс из плазмы 10-15 мл/мин/кг, связывание с белками плазмы 7-25%. После орального приема кодеин хорошо всасывается, биодоступность - 50%. Пик эффекта достигается через 1 ч. Макс. концентрация основного метаболита кодеина-6-глкжуронида в плазме после разового приема внутрь 25 мг кодеина 700-1670 нг/мл. Снижение концентрации начинается через 4ч, через 8 ч после приема она доходит до 1 нг/мл и через 24 ч заканчивается.

Наркотин быстро распределяется в ткани.

Метаболизм. Метаболизм опиатов в организме человека представлен на схеме.

1. Основные метаболиты морфина: неактивный морфин-3-О-глюкуронид (М3Г, 65-75%), морфин-3-О-сульфат (5-10%), активный морфин-6-О-глюкуронид (М6Г, 0,3-33%), морфин свободный (М, 2-12%), норморфин свободный (N-деметилирование, НМ, 1%), норморфин-глюкуронид (НМГ, 3-4%), в следовых кол-вах образуются N-оксид, морфин-3.6-диглюкуронид.

Морфин значительно метаболизируется в стенках кишечника и печени реакцией конъюгации за счет фенольного и спиртового гидроксилов и выделяется с мочой. Концентрация М6Г в плазме превышает концентрацию морфина в 4-6 раз при оральном приеме. Сульфат и глюкурониды образуются в отношении 1:4. Соотношение свободного и конъюгированного морфина в моче в период 1-2ч после приема 1:3, а в интервале 9-72ч 1:17)в среднем 1¯9). Соотношение М-3-Г:М-6-Г составляет» 7:1 в моче и 3:1 в сыворотке крови. Эти метаболиты имеют различный Т_1/2 для М-3-Г составляет 16,8, а для М6Г - 6, что отражает различие в скорости элиминирования. Конъюгаты морфина достигают макс. содержания за 15 мин: М-3-Г – 3,85, М-6-Г – 0,4 мкг/мл.

В органах трупа морфин постепенно превращается в псевдоморфин (оксидиморфин, оксиморфин, дигидроморфин), по которому определяют отравления морфином. Псевдоморфин легко образуется из морфина при действии на него окислителей [КМnО₄, K₃Fe(CN)₆, HNO₃ и др.]. Однако при действии восстановителей оксидиморфин обратно в морфин не превращается. Это бесцветный, микрокристаллический порошок, труднорастворим в обычных орг. растворителях, легче в анилине, пиридине, бензиновом спирте.

Незначительная часть подвергается О-метилированию (образуется кодеин). Кодеин не является метаболитом морфина, но м. присутствовать в биопробах как сопутствующий опийный Ал.

Кодеин метаболизируется в печени 3 путями: образование глюкуронида, О-деметилирование с образованием морфина (10% от дозы) и N-деметилирование (норкодеин), которые также образуют глюкурониды.

Основные метаболиты: кодеин-6-глюкуронид (К6Г), основная форма выведения (35-46%), кодеин общ. (40-70%) и свободный (5-17%), морфин своб. (1%) и общ. (5-15%), М-3-Г (5-13%), норкодеин общ. (10-20%) и своб. (4-8%), норморфин общ. <1%. Минорные метаболиты: гидрокодон, норгидрокодон, дигидрокодеин - 0,2-0,3%.

Героин. Метаболиты ДАМ: 6-МАМ, М-3-Г, М-6-Г, норморфин и его глюкуронид, 6-ацетилморфин-3-глюкуронид, морфин-3,6-диглюкуронид, дигидроморфинон и др.ДАМ быстро (10-12 мин) метаболизируется в крови до 6-МАМ, который быстро покидает кровь и медленно (нсколько часов) деацетилируется (в основном в печени и частично в мозге) до морфина. 6-МАМ - основной метаболит героина, посредством которого осуществляется его анальгетическое и наркотическое действие. Это единственный метаболит, свойственный только героину, и поэтому является «маркером» употребления героина и отличия от потребления морфина или кодеина. Кол-во 6-МАМ в моче м. указывать на недавний (24 ч) прием героина.

Выведение. Выделение морфина начинается сразу после всасывания и достигает максимума через 8-12 ч. За 8 ч выводится 80% введённой дозы морфина, за 24ч - 64-90%, через 72-100 ч в моче определяют лишь следы морфина (0-750 нг/мл). При повторном введении уровень морфина в крови суммируется, и он обнаруживается в продолжение многих часов после последней инъекции. Около 20% выводится с мочой в виде свободного морфина, а остальное кол-во его связывается с комплексными солями, от которых он отделяется в кислой среде. Т_1/2 составляет соот-но для свободного и связанного морфина 3,6-6,6 и 7,9-8,2ч. Опий и его Ал частично (около 10%) выделяется слизистой желудка и почками в неизменённом виде. Благодаря β-глюкуронидазной активности кишечной флоры и слизистых, в небольшой степени конъюгаты распадаются до свободного морфина, который реабсорбируется и участвует в энтерогепатитной рециркуляции..

В начальный период времени в виде свободного морфина выводится 25-34% общего морфина, спустя 12ч свободный морфин составляет только 5,9% общего морфина. За весь период выводится в виде свободного морфина 6,8% дозы и в виде конъюгированного морфина - 58,6% дозы. Табл. 1 иллюстрирует скорость выделения морфина у наркоманов после в/м-введения.

Табл. 1. Концентрация морфина в моче, нг/мл

 

Время отбора пробы, ч	Морфин-свободн.	Морфин общий
1,2
4,2
8,8
11,6
	-
	-
	-
Пациент – наркоман, доза 20 мг морфина в/м

Около 80% героина выводится за 24-96ч с мочой, <3% дозы – с желчью. Выведение отдельных метаболитов за 24ч в % дозы после приема 10 мг/кг героина: ДАМ - 0,05-0,5%, М-3-Г - 50-60%, морфин - 5-7%, 6-МАМ+6-МАМ-3-глюкуронид - 0,2-1,7%, норморфин общ. - 2,8-4%. 6-МАМ быстро выводится и время определения его в биожидкостях всего 2-8 ч. Интервал концентраций 6-МАМ в моче после в/м введения 3-6 мг героина – 42-236 нг/мл за 1-3,4 ч и 0,8-30 нг/мл за 3,4-7 ч.

Выведение кодеина. За 6 ч выделяется с мочой около 2/3 всей дозы, за 24 ч -» 86% дозы кодеина. В отличие от морфина он выводится в неактивной форме. М-3-Г элиминируется гораздо медленнее, чем К-6-Г, а морфин - медленнее, чем кодеин. До 24 ч после приема кодеина доминирует К6Г, но затем количество МЗГ превышает кол-во всех соединений в плазме. После в/м кол-во кодеина в моче в 3 раза выше, чем при приеме внутрь.

Наркотин за 6ч выделяется в неизменном виде, далее – в виде конъюгатов.

Папаверин. Токсикокинетика. Быстро всасывается в ЖКТ. Деметилируется в положении 4', давая 6,7-диметокси-1-(4'-гидрокси-3'-метокси)-бензилизохинолин, который в виде глюкуронида (99%) выводится с мочой. ЛД - с 100 мг/кг ПДК гидрохлорида папаверина 0,5 мг/м³.

Апоморфин. Токсикокинетика. Макс. доза 8-10 мг. ЛД»0,6 г.Апоморфин выводится с мочой в виде глюкуронида, небольшие кол-ва - в неизмененном виде.