I. Опиаты. Хим. Характеристика, токсикология.

ОПИЙНАЯ НАРКОМАНИЯ.

Наибольшее распространение В РК и РФ - 44-52%всех наркоманий - получила опийная наркомания.

Из Ал, производных изохинолина, особое токсикол. значение приобрела группа опийных Ал (опиаты), в структуре которых лежит изохинолиновое (b,g-бензопиридиновое) (папаверин, наркотин, нарцеин и др.), тетрагидроизохинолиновое (наркотин) и фенантренизохинолиное (морфин, кодеин, героин, тебаин; промедол, этилморфина гидрохлорид) ядра. Источником их получения является опий.

Эпидемиология опиатной наркомании. В настоящее время основными производителями мака (Papaver somniferum) являются Индия (основной легальный производитель), Австралия, Китай, Корея, Япония, страны Ср.Востока (Афганистан, Пакистан, Иран, Индия), Юго-Восточная Азия (Лаос, Бирма, Таиланд, Китай), Мексика. Новые производители: страны Балканского региона и среднеазиатские страны СНГ, Украина. Из всего объема выращиваемого опия только 1/4 используется для мед.целей.

Широкое распространенеие опийной наркомании обусловлено возможностью получения полусинтетических Ал на основе естественно содержащихся в опиуме (героин, кодеин, гидроморфин), а также полностью синтетических (меперидин, метадон, пропоксифен). Наиболее широко используемым опиатом является героин, основным поставщиком которого на мировой рынок являются регионы Среднего и Дальнего Востока. Злоупотребляют берлинской или Q-настойкой, концентратом опия, омнопоном.

Героин преимущественно используется среди городского населения, чаще мужчинами, чем женщинами (3:1), в возрасте 18-25 лет. Распространенеие опиатной наркомании в России идет угрожающими темпами. В 1998г. в РФ на учете состояло 219 тыс.человек, 39 тыс. несовершенолетних и более 25 тыс. женщин.

За последние 10 лет кол-во о.отравления опиатами (ООО) повысилось в 300-500 раз, 39% смертей приходится на возраст 17-23 года, на догоспитальном этапе погибает 98,7% и 1,3% - в стационаре. Смертность мужчин превышает таковую женщин в 3 раза. Причинами смерти умерших наркоманов в 44% случаев была передозировка морфином, у 65,2% - морфин и этанол, у 4% - морфин и кодеин. Нередким сочетанием было опиаты и бенздиазепины.

Причины потребления опиатов.

Причины наркозависимости: 1. удовольствие (указана 81% наркоманов); 2. любопытство; 3. давление окружающих; 4. желание избежать жизненного стресса; 5. неудовлетворительное личностное приспособление; 6. социокультурные условия.

Установлено, что >50% героиновых наркоманов происходят из неполных или разведенных семей, в которых родители нередко злоупотребляли психоактивными средствами. У»90% из них имеют асоциальное личностное расстройство, депрессия, психопатию, напряженность, неуверенность, чувство собственной неполноценности и трудность в формировании прочных межличностных отношений. Лица с опиатной зависимостью чрезвычайно импульсивны и неспособны к отсрочке вознаграждения.

Тяга к наркотикам может быть обусловлена недостаточной выработкой у человека нейропептидов эндорфинов (эндогенных аналогов опиатов) и нейромедиаторв дофамина в головном мозге.Для предрасположения к пристрастию опием характерны неустойчивая нервная система, слабая воля и своеобразное реагирование на морфин.

Причины ООО

1. Передозировка наркотика, в т.ч. при снижении дозы наркотика, когда снижается толерантность к нему, и симптомы отравления развиваются при резком возвращении к прежней дозе, ранее хорошо переносимой;

2, Применения наркотика в сочетании с нек. лекарствами, усиливающими его токсический эффект;

3. Самоубийство.

Последствия регулярного приёма опиатов:

Опасность длительного употребления опиатов заключается в быстром развитии пристрастия, психич. и физ. зависимости.

Психич. зависимость развивается за 3-4 мес для опия, 2 мес для морфина и гораздо быстрее для героина..

Физ. зависимость очень сильная, развивается за 10-20 дн приема опия, 30-дневного непрерывного) употребления чистого героина и после 2^х введений кустарно изготовленного наркотика.

Толерантность развивается также быстро: от 500 мг морфина ежедневно в начале 1 месяца до более 1000 мг в день к концу 4^го. В связи с привыканием к морфину токсич. и ЛД у морфинистов м.б. очень большими. Начиная обычно с 0,01-0,02 г в сутки, они постепенно увеличивают дозу морфина до 0,3-0,5г и даже до 3-5-10г в сутки. Условно ЛД при начальной толерантности - 60 мг морфина; постепенное повышение толерантности делает возможным прием нескольких тысяч мг (до 2 г в день).

Синдром отмены (абстиненция). Характер и степень тяжести этих реакций зависят от многих факторов, включая привычную дозу, интервалы между дозами, длительность существования пристрастия и особенно - состояние здоровья и личностные особенности человека. Абстиненция начинается на фоне не менее 1-2 нед постоянной интоксикации после 6-72 ч от введения последней дозы наркотика.

Контроль за потреблением. В настоящее время в нашей стране морфин и кодеин отнесены к разрешенным лек.средствам, используемым под определенным контролем при соответ. мед.показаниях (см. "Перечень наркотических средств, психотропных в-в и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ, список II"). Героин и опий в странах СНГ запрещены к производству, распространению и употреблению и внесены в список I "Перечня наркотических средств" Постоянного Комитета ВОЗ по наркотикам.

 

I. ОПИАТЫ. ХИМ.ХАРАКТЕРИСТИКА, ТОКСИКОЛОГИЯ.

Опий: виды, хим.состав, применение.

ОПИЙ (маковый сок). Получается из млечного сока (отсюда и название: опий – сок или териак), вытекающего из надрезов незрелых головок мака. Это лепешки разной величины или мягкая бесформенная масса темно-бурого цвета со специф.запахом. После высушивания при tº до 60°С ее измельчают до порошкообразного состояния. Порошок опия имеет цвет от светло-желтого до светло-бурого.

Виды опия.

1. Опий-сырец - в свежем виде липкая, смолоподобная пластичная масса, тёмно-коричневого цвета, с характерным лакричным запахом, по мере старения пластичность исчезает, масса становится твёрдой и хрупкой.

2. Обработанный (экстракционный) опий - продукт, получаемый из опия-сырца путём различной обработки, обычно водной экстракцией, с последующим фильтрованием и выпариванием воды.

3. Медицинский опий - тонкий порошок светло-коричневого цвета с содержанием морфина 9,5-10,5%. Включает добавки «разбавителей»: лактозу, крахмал и др. компоненты. Имеет характерный запах опия.

4. Пантопон (омнопон) - это смесь гидрохлоридов Ал опия. В состав омнопона входит» 50% морфина и 32-35% др. Ал. Это порошок от кремового до коричневато-желтого цвета. Он растворяется в воде, этаноле. При взбалтывании водных р-ров омнопона они сильно пенятся. В основном применяется для тех же целей, что и морфин. Выпускается в виде порошка и ампул. В 1 мл 1% омнопона содержится 6,7 мг морфина гидрохлорида, 2,7 мг наркотина, 0,72 мг кодеина, 0,36 мг папаверина гидрохлорида и 0,05 мг тебаина.

5. Опиумные шлаки - продукт, остающийся в трубке после курения, они еще содержит значительные кол-ва морфина. Смешивается с сырцом или обработанным опием для дальнейшего использования.

Химический состав опия.

В состав опия входят основные компоненты (опиатные алкалоиды) и неалкалоидные вещества (примеси),

В зависимости от сорта, места произрастания мака, возраста растений и др., в опии может содержаться от 2-3 до 15-20% активных Ал, количеством более 50. Основные Ал опия: морфин (3-23%), кодеин (0,2-3%), тебаин (0,15-1%), папаверин (0,5-1,3%), наркотин (носкапин) (0,75-10%). «Минорные» Ал, называемые так из-за их незначительного содержания: нарцеин (0,2%), неопин, протопин, порфироксин, криптопин, псевдоморфин, лауданозин, содержатся в кол-ве от десятых до десятитысячных долей процента. Наркотин и папаверин как очень слабые основания частично встречаются в свободном виде.

Примеси опия представляют собой в основном неалкалоидные компоненты, среди которых много длинноцепочечных кислот: пальмитиновая, стеариновая, олеиновая, линолевая, бегеновая, лигноцериновая кислоты. Др.компоненты опия: папавералдин, меконин, тебаол и др. Характеристическими компонентами опия являются меконовая кислота, содержание которой может доходить до 15%, и лактон меконин, не обладающий психоактивными свойствами, который может также образоваться вместе с гидрокотарнином при восстановлении наркотина. Присутствие меконовой кислоты, меконина, наркотина м. служить признаком использования опийного экстракта.

Например, состав индийского опия: морфин (9,7%), др. Ал (13,3%), жиры (21%), белки и углеводы (15), меконовая кислота (11%), молочная и серосодержащие кислоты (8%), вода (14%), индифферентные в-ва (меконин, меконоизоин и опионин), примеси (8%).

Трава мака также используется для получения Ал и конц. экстрактов. Содержание Ал в сухих маковых головках, корнях и стеблях (соломе) мака колеблется в широких пределах в зависимости от сорта. Так, в масличном (голубом), маке содержится до 0,5 % морфина. В коробочках и корнях мака Papaver bracleatum найдено до 3,75% тебаина. Кроме Ал, в траве мака определены тритерпеновый спирт, циклолауденол, меконин, β-ситостерин, орг. кислоты: хелидоновая. оксицинхониновая, кофейная, ванилиновая, кумаровая, меконовая и др. компоненты. Особый вид опийного наркотика - кокнар – отвар молодых головок мака, который концентрируют выпариванием и вводят в/в.

Применение опия.

В медицине опий применяется в виде галеновых препаратов (настойки и экстракты) в порошкообразной форме; широко используются также его компоненты, выделенные в чистом виде (морфин, кодеин, папаверин). Для ослабления кишечной перистальтики, в т.ч. у детей, при кишечных инфекциях часто используют порошок опия (10% морфина), экстракт опия (20% морфина), настойки опия (0,5-1% морфина).

Спелые семена мака используются для выпечных изделий и для получения макового масла.

Спелые семена мака и спелый мак-самосейка токсичны лишь в исключ. случаях.

 

ТОКСИКОЛОГИЯ ОПИАТОВ.

ТОКСИКОДИНАМИКА ОПИАТОВ.

Факторы, влияющие на токсичность опиатов.

1. Индивид. чув-сть;

2. Плохое кровоснабжение дых.центра (атеросклероз, пожилой возраст, общее сильное истощение организма, заболевания сердца и др.).

3. Заболевания легких, тяжелые деформации грудной клетки, микседема.

4. Грудной возраст. Морфин противопоказан детям до 3 лет.

5. Одновременный прием опиатов и других наркотических и снотворных средств (алкоголь, барбитураты и др.)

6. Наличие толерантности.

 

Полагают, что одна часть молекулы морфина отвечает за аналгезирующие свойства (способность снимать боль без приведения в бессознательное состояние), а другая - за аддиктивность. Анальгетическое действие морфина при в/в введении максимально проявляется через 20 мин, при п/к -через 60-90 мин и длится 4-6 ч в зависимости от типа препарата, дозы и стажа наркотизации. Морфин-6-глюкуронид (М6Г) - активный метаболит морфина, превышает анальгетическую активность морфина в 4 раза. При дозе 1 мг М6Г вызываемое им анальгетическое действие длится более 7ч. Накопление М6Г при терапии морфином при ослабленной ренальной функции у пациентов м. привести к летальному исходу.

Именно морфином объясняется, поскольку сам он обладает очень слабым аффинитетом к опиоидным рецепторам. Кодеин и дионин благодаря введению метильной и этильной групп вместо водорода фенольного гидроксила, а также папаверин и наркотин значительно менее токсичны, чем морфин. Они обладают слабым наркотическим действием, в связи с чем являются более слабыми болеутоляющими средствами, но зато сильнее, чем морфин, парализуют средний отдел гол.мозга. Обезболивающее действие кодеина связано с превращением его в организме в морфин.

Влияние на организм человека:

1. ЦНС. Хорошо известна закономерность: чем выше организована ЦНС, тем чувствительнее реагирует она на морфин. Опиаты вызыват аналгезию (устойчивость к боли), эйфорию, подавление дыхательного центра и кашлевого рефлекса (паралич дыхания даже при неглубокой коме или при сохраненном сознании больного, особенно при приеме кодеина), урежение дыхания и пульса. Опасность развития депрессии ЦНС возрастает в результате гипоксемии, сопутст. заб-ний или приема опиатов в комбинации с алкоголем, снотворными, фенотиазинами, скополамином, ингибиторами МАО, ЛСД-25 и т.п. Опиаты активируют рвотный центр, центр жажды и терморегируляции гипоталамуса, влияют на интеллектуальную сферу человека. Отсутствие нарушения координации и речи.

2. ЖКТ - уменьшение перистальтики и секреции желчи, панкреатической и кишечной секреции, колики, запоры из-за спазма.

3. ССС - возбуждают центр блуждающего нерва (брадикардия и т.д.), снижают АД, вызывают паралич капилляров (героиновый отек легких)

4. Глаз – радужка обесцвечивается, миоз (симптом узких, точечных зрачков, «булавочная головка»), при гипоксии мозга миоз сменяется мидриазом. Гипотермия.

5. Кожа - бледность и сухость кожи (меловая бледность) или гиперемия и зуд кожи лица, в особенности носа и лба, обилие мелких морщин.

6. Мышцы – скелетные: расслабление, уменьшение физ. активности; спазм гладкой мускулатуры(сосудов, мочеточника, сфинктеров ЖКТ, желчных протоков) - сильно переполняются желудок, кишечник, мочевой пузырь.

7. Иммунная система - Возможны аллергические реакции за счет продукта связывания морфина с альбумином крови и/или при высвобождении гистамина в виде БА, экземы, аллергодерматита, анафилаксии. Кодеин при в/в-введении сильнее стимулирует высвобождение гистамина, чем морфин. Опаты вызывают выраженный иммунодефицит. разрушают ИКК, клетки костного мозга, соединительной ткани, лимфоузлов, паренхиматозных органов, в т.ч. печени, миокарда, почек, селезенки. Иммунодепрессивный эффект оказывают и растворители (ацетон, растворитель 646, уксусный ангидрид). У 47% обследованных наркоманов выявлен гепатит В и С, у 14% - ВИЧ-инфекция.

8. Зубы становятся ломкими, могут выпадать без боли, повышена стираемость эмали.

Классическая триада передозировки опиатов: кома, зрачки типа “булавочной головки” и подавление дыхания. Смерть наступает от прекращения дыхания (до остановки сердца) через 2ч, чаще через 7-12ч при ООО.

При массивной передозировке наркотином – ССН, отек легких; паралич дых.центра.

При передозировке апоморфинам наблюдают рвоту в течение нескольких часов, чувство удушья, сильную бледность, мидриаз, состояние возбуждения, гипотония, брадикардия, нарушение дыхания, судороги, в редких случаях – смерть от паралича дых.центра.

Папаверин. Оказывает седативное и слабое угнетающее влияние на ЦНС (паралич вазомоторного центра). Вызывает снижение тонуса и расслабление гладкой мускулатуры (особенно сердца и сосудов после в/в-введения), ганглиев, внутрисердечных процессов возбуждения. Возможна аллергическая реакция при лечебном применении. Наркотин подобен папаверину, однако токсичнее его.

2. ТОКСИКОКИНЕТИКА ОПИАТОВ.

Способы употребления опиатов:

1. инъекции (в/в, п/к, в/м): доля в/в введения - около 80% общего числа случаев употребления героина

2. курение (опий, морфин, героин),

3. интраназальный (вдыхание и втягивание через нос): около 15% общего числа случаев употребления героина

4. пероральный (прием внутрь) характерен для кодеина, который хорошо всасывается слизистой полости рта и др.

5. Ректально в виде свечей. Опий способен всасываться через кожу.

Поступление. Эффективность всасывания определяется способом введения (Ал опия при курении в неизмененном виде всасываются через легкие, в незначительном кол-ве - через поврежденную кожу).

В головной и спинной мозг морфин поступает в виде псевдоморфина. Псевдоморфин прочно связывается с липидами, вызывая сильное функциональное расстройство клеток гол.мозга, а затем разрушается.

Распределение. 1. Морфин амфотерен и умеренно растворим в липидах. Проникает в почки, печень, лёгкие, мышцы, желчь, селезёнку, миокард и мозг. Содержание морфина в крови по отношению к печени составляет 5:1, к мозгу – 1:2,5.

Показатель	в/в-введение	в/м-введение	перорально
морфин	героин
Пик концетрации в крови, мин	2-15	1-2	7,5-20	30-120
Пик концетрации в моче, мин			Доза 20 мг 4-9 ч (общийморфин).
Пик концетрации в слюне, мин		2-5 мин (в/в), 2 мин (курение)
Динамика изменения концентрации в крови, концнетрация, время	Доза – 2 мг: 3-4мин -200нг/мл (макс.); 20 мин - 6 нг/мл (3-7% от дозы); 3-6ч - 2нг/мл	Доза 200 мг (мкг/мл): 1 мин – ДАМ (1,5), 6-МАМ (3,4), 2 мин - ДАМ (0,8), 6-МАМ (1,9); 6 мин - морфин (0,17
Биодоступность	100%		100%	30-40%

Морфин. Т_1/2 - 2-3ч, объем распределения V(D)=3,3л/кг, клиренс С1(Пл)=15-20 мл/мин/кг, связывание с белками 20-30%. Кинетика элиминирования из плазмы свобод. и связанного морфина различны. Концентрация связанного (конъюгированного) морфина увеличивается при этом от 9 до 80 нг/мл в интервале 2-20 мин и до 4 ч.

Героин. Вследствие меньшей полярности и высокой липидной и мембранной растворимости всасывание и преодоление ГЭБ быстрее, чем морфина. Т_1/2 героина = 3-7-9 мин, 6-МАМ – 38 мин – 1,3 ч, морфина своб. - 3,6-6,6ч, морфина конъюгир. - 7,9-8,2 ч. После в/в макс. концентрация ДАМ в плазме достигается за 1-2 мин и за 10 мин быстро уменьшается благодаря метаболизму и депонированию в ткани. Далее, 12ч в плазме сохраняются низкие уровни ДАМ. Т_1/2 ДАМ в слюне выше, чем в крови, при курении в 14-60 раз, при в/в в 2-208 раз.

Кодеин. Т_1/2 2-4 ч,, объем распределения 3,5 л/кг, клиренс из плазмы 10-15 мл/мин/кг, связывание с белками плазмы 7-25%. После орального приема кодеин хорошо всасывается, биодоступность - 50%. Пик эффекта достигается через 1 ч. Макс. концентрация основного метаболита кодеина-6-глкжуронида в плазме после разового приема внутрь 25 мг кодеина 700-1670 нг/мл. Снижение концентрации начинается через 4ч, через 8 ч после приема она доходит до 1 нг/мл и через 24 ч заканчивается.

Наркотин быстро распределяется в ткани.

Метаболизм. Метаболизм опиатов в организме человека представлен на схеме.

1. Основные метаболиты морфина: неактивный морфин-3-О-глюкуронид (М3Г, 65-75%), морфин-3-О-сульфат (5-10%), активный морфин-6-О-глюкуронид (М6Г, 0,3-33%), морфин свободный (М, 2-12%), норморфин свободный (N-деметилирование, НМ, 1%), норморфин-глюкуронид (НМГ, 3-4%), в следовых кол-вах образуются N-оксид, морфин-3.6-диглюкуронид.

Морфин значительно метаболизируется в стенках кишечника и печени реакцией конъюгации за счет фенольного и спиртового гидроксилов и выделяется с мочой. Концентрация М6Г в плазме превышает концентрацию морфина в 4-6 раз при оральном приеме. Сульфат и глюкурониды образуются в отношении 1:4. Соотношение свободного и конъюгированного морфина в моче в период 1-2ч после приема 1:3, а в интервале 9-72ч 1:17)в среднем 1¯9). Соотношение М-3-Г:М-6-Г составляет» 7:1 в моче и 3:1 в сыворотке крови. Эти метаболиты имеют различный Т_1/2 для М-3-Г составляет 16,8, а для М6Г - 6, что отражает различие в скорости элиминирования. Конъюгаты морфина достигают макс. содержания за 15 мин: М-3-Г – 3,85, М-6-Г – 0,4 мкг/мл.

В органах трупа морфин постепенно превращается в псевдоморфин (оксидиморфин, оксиморфин, дигидроморфин), по которому определяют отравления морфином. Псевдоморфин легко образуется из морфина при действии на него окислителей [КМnО₄, K₃Fe(CN)₆, HNO₃ и др.]. Однако при действии восстановителей оксидиморфин обратно в морфин не превращается. Это бесцветный, микрокристаллический порошок, труднорастворим в обычных орг. растворителях, легче в анилине, пиридине, бензиновом спирте.

Незначительная часть подвергается О-метилированию (образуется кодеин). Кодеин не является метаболитом морфина, но м. присутствовать в биопробах как сопутствующий опийный Ал.

Кодеин метаболизируется в печени 3 путями: образование глюкуронида, О-деметилирование с образованием морфина (10% от дозы) и N-деметилирование (норкодеин), которые также образуют глюкурониды.

Основные метаболиты: кодеин-6-глюкуронид (К6Г), основная форма выведения (35-46%), кодеин общ. (40-70%) и свободный (5-17%), морфин своб. (1%) и общ. (5-15%), М-3-Г (5-13%), норкодеин общ. (10-20%) и своб. (4-8%), норморфин общ. <1%. Минорные метаболиты: гидрокодон, норгидрокодон, дигидрокодеин - 0,2-0,3%.

Героин. Метаболиты ДАМ: 6-МАМ, М-3-Г, М-6-Г, норморфин и его глюкуронид, 6-ацетилморфин-3-глюкуронид, морфин-3,6-диглюкуронид, дигидроморфинон и др.ДАМ быстро (10-12 мин) метаболизируется в крови до 6-МАМ, который быстро покидает кровь и медленно (нсколько часов) деацетилируется (в основном в печени и частично в мозге) до морфина. 6-МАМ - основной метаболит героина, посредством которого осуществляется его анальгетическое и наркотическое действие. Это единственный метаболит, свойственный только героину, и поэтому является «маркером» употребления героина и отличия от потребления морфина или кодеина. Кол-во 6-МАМ в моче м. указывать на недавний (24 ч) прием героина.

Выведение. Выделение морфина начинается сразу после всасывания и достигает максимума через 8-12 ч. За 8 ч выводится 80% введённой дозы морфина, за 24ч - 64-90%, через 72-100 ч в моче определяют лишь следы морфина (0-750 нг/мл). При повторном введении уровень морфина в крови суммируется, и он обнаруживается в продолжение многих часов после последней инъекции. Около 20% выводится с мочой в виде свободного морфина, а остальное кол-во его связывается с комплексными солями, от которых он отделяется в кислой среде. Т_1/2 составляет соот-но для свободного и связанного морфина 3,6-6,6 и 7,9-8,2ч. Опий и его Ал частично (около 10%) выделяется слизистой желудка и почками в неизменённом виде. Благодаря β-глюкуронидазной активности кишечной флоры и слизистых, в небольшой степени конъюгаты распадаются до свободного морфина, который реабсорбируется и участвует в энтерогепатитной рециркуляции..

В начальный период времени в виде свободного морфина выводится 25-34% общего морфина, спустя 12ч свободный морфин составляет только 5,9% общего морфина. За весь период выводится в виде свободного морфина 6,8% дозы и в виде конъюгированного морфина - 58,6% дозы. Табл. 1 иллюстрирует скорость выделения морфина у наркоманов после в/м-введения.

Табл. 1. Концентрация морфина в моче, нг/мл

 

Время отбора пробы, ч	Морфин-свободн.	Морфин общий
1,2
4,2
8,8
11,6
	-
	-
	-
Пациент – наркоман, доза 20 мг морфина в/м

Около 80% героина выводится за 24-96ч с мочой, <3% дозы – с желчью. Выведение отдельных метаболитов за 24ч в % дозы после приема 10 мг/кг героина: ДАМ - 0,05-0,5%, М-3-Г - 50-60%, морфин - 5-7%, 6-МАМ+6-МАМ-3-глюкуронид - 0,2-1,7%, норморфин общ. - 2,8-4%. 6-МАМ быстро выводится и время определения его в биожидкостях всего 2-8 ч. Интервал концентраций 6-МАМ в моче после в/м введения 3-6 мг героина – 42-236 нг/мл за 1-3,4 ч и 0,8-30 нг/мл за 3,4-7 ч.

Выведение кодеина. За 6 ч выделяется с мочой около 2/3 всей дозы, за 24 ч -» 86% дозы кодеина. В отличие от морфина он выводится в неактивной форме. М-3-Г элиминируется гораздо медленнее, чем К-6-Г, а морфин - медленнее, чем кодеин. До 24 ч после приема кодеина доминирует К6Г, но затем количество МЗГ превышает кол-во всех соединений в плазме. После в/м кол-во кодеина в моче в 3 раза выше, чем при приеме внутрь.

Наркотин за 6ч выделяется в неизменном виде, далее – в виде конъюгатов.

Папаверин. Токсикокинетика. Быстро всасывается в ЖКТ. Деметилируется в положении 4', давая 6,7-диметокси-1-(4'-гидрокси-3'-метокси)-бензилизохинолин, который в виде глюкуронида (99%) выводится с мочой. ЛД - с 100 мг/кг ПДК гидрохлорида папаверина 0,5 мг/м³.

Апоморфин. Токсикокинетика. Макс. доза 8-10 мг. ЛД»0,6 г.Апоморфин выводится с мочой в виде глюкуронида, небольшие кол-ва - в неизмененном виде.

ХТА ОПИАТОВ.

II. ХТА отдельных опиатов.

Объекты ХТА – у живого лица - моча, кровь, рвотные массы, промывные воды, волосы, слюна, пот, меконий новорожденных

У трупа - моча, кровь, желудок и кишечник (толстый и тонкий) с содержимым, почка, головной и спинной мозг, печень с желчным пузырем, селезенка, легкие, подкожно-жировая клетчатка в области инъекции, жидкость из перикарда, стекловидное тело глаза. При отсутствии образцов крови рекомендуется ткань мышцы бедра. Эта ткань устойчива к бактериальной инвазии и характеризуется слабой диффузией морфина в период после смерти.

Допускается консервирование внутренних органов формалином в течение 7 сут, опиаты дольше всего сохраняются в печени.

ИЗОЛИРОВАНИЕ.

Изолирование опийных Ал из биоматериала производится подкисленным спиртом или водой с последующей экстракцией орг.растворителем из щелочной вытяжки. При этом оба метода приводят к потерям морфина, достигающим при извлечении хлороформом 97-98,5%. Учет рН среды в процессе изолирования и экстрагирования Ал (метод Крамаренко) позволяет обнаружить в 2 раза больше морфина. Из водных р-ров морфин экстрагируется изоамиловым спиртом (73-76% при рН 8,5-9,5); хлороформом (~28-30% при рН 8,6-10,2).

Тебаин в з начительном кол-ве экстрагируется и из кислой среды. Дионин (99%) извлекается из щелочных водных р-ров при трехкратном экстрагировании хлороформом.

1. Экспресс-метод изолирования морфина из мочи и крови разработанА.Ф. Рубцовым и Е.М.Соломатиным в НИИ суд.медицины МЗ СССР, и позволяет извлекать 83% морфина из крови и 71,3% из мочи.

Изолирование опиатов из мочи проводят в 2 этапа: 1) Выделение свободных морфина, кодеина, героина и 6-МАМ путем прямой экстракции 10 мл мочи при рН 9,0 (карбонатный буфер, рН 9,4) с помощью 50 мл смеси хлороформ-н-бутанол (9:1); 2) Выделение общего морфина и общего кодеина (высвобождение из конъюгатов с глюкуроновой кислотой) после предварительного кислотного гидролиза 10 мл мочи с 2 мл конц.НСl на кипящей водяной бане 30 мин, с последующей экстракцией смесью хлороформ-н-бутанол (9:1).

Методика. 5 мл крови или мочи смешивают с 8 мл 40% Na₂S + HCl (15%- для крови и конц. - для мочи) до 10% ее содержания. Смесь нагревают на кипящей водяной бане 30 мин, а затем охлаждают до комн.tº. Для очистки и отделения Ал опия oт белков к жидкости + 50% ТХУ до 7% концентрации. После осаждения белков через 5-10 мин надосадочную жидкость насыщают кристаллическим NaHCO₃ (на 30 мл, 5 мин). Бутанольно-хлороформные извлечения из объектов фильтруются через бумажный фильтр с безводным Na₂SO₄. Фильтрат выпаривают в 2 чашках не выше 40°С. Другой споосб гкислотно гидролиза мочи: 5 мл мочи + 0,5 мл 11,6М НС1, при 120°С 15 мин при ~ 1 атм. Гидролиз мочи м.б. с примнеением фермента β-глюкуронидазы.

Очистка и концентрирование. Очистку аликвот полученных экстрактов (эквивалентных 2 мл мочи) проводили реэкстракцией в 0,5 М НС1 (6 мл), затем после отделения водной фазы и доведения ее до рН 9,0 (карбонатный буфер) экстрагировали ее смесью хлороформ-н-бутанол (9:1) по 10 мл 2 раза.

Л. М. Власенко для улучшения результатов ХТА на морфин применила хроматографический метод выделения его на колонке катионита СДВ-3 и КУ-2 в Н-форме. Через колонку пропускают водное извлечение из биоматериала, подкисленное щавелевой кислотой до рН 5-6. Десорбция производится 5% аммиаком. Чув-сть обнаружения увеличивается в 7,5-12,5 раз при использовании смолы СДВ-3 и в 3-5 раз - смолы КУ-2.

2. Кодеин в отличие от морфина экстрагируется орг.растворителем (эфиром) из водных р-ров, подщелоченных NaOH (pH=8,0-8,5), что используется для отличия и отделения морфина от кодеина. Морфин не экстрагируется и образует морфинат.

Методика изолирования кодеина из мочи. В делительной воронке 50 мл мочи, подщелаченной р-ром аммиака до рН=10, взбалтывают 5 мин с 50 мл хлороформа. Хлороформную вытяжку отделяют от водной фазы, взбалтывают с 3 мл воды 3 мин. Водную фазу отделяют от хлороформа, фильтруют через безводный Na₂SO₄ и выпаривают досуха. Сухой остаток растворяют в 1 мл этанола и исследуют.

Из трупного материала героин нативный практически не изолируется (гидролизуется при изолировании).

Пробоподготовка для метода ВЭЖХ. Одним из основных этапов проведения анализа в-в в различных объектах методом ВЭЖХ является подготовка проб, включающая в себя предварительную экстракцию их орг.растворителями или смесью с водой, очистку с последующим растворением остатка в растворителе или подвижной фазе.

Подготовка проб биообъектов предусматривала экстракцию в-в из щелочного р-ра различными растворителями или их смесью: смесью эфир-пентан, бутанол-третбутиловый эфир, хлороформ-пропанол, хлороформ-изопропанол. Экстракции предшествовала депротеинизация с помощью ацетонитрила, гидролиз кислотный и ферментативный.

Для очистки извлечений использовали центрифугирование, предколонку с различными сорбентами с последующим элюированием орг.растворителями, получением остатка и растворением его в подвижной фазе или в соответ.растворителях. Предложена реэкстракция фосфатным буфером или фосфорной кислотой с последующим анализом водной фазы.

КАЧЕСТВЕННОЕ ОБНАРУЖЕНИЕ.

1. Микроскристаллические реакции. Методика: Сухой остаток на предметном стекле растворяют в капле 0,1 н HCl и + капли реагента.

С общеалкалоидными реактивами морфин и кодеин дают осадки, чаще всего аморфные, редко кристаллические.

Морфин: С общеалкалоидными реактивами дает осадки, чаще всего аморфные, редко кристаллические.

1. Р-р йода в KI (реактив Вагнера) в присутствии НСl дает характерный кристаллич. осадок - сростки из прямоугольных пластинок красно-оранжевого цвета. Чув-сть реакции 0,03мг. Осадки др. структуры дают атропин, бруцин, гидрастинин, кофеин, пилокарпин, скополамин, стрихнин, тропакокаин, физостигмин, хинин и некоторые др.в-ва.

2. С йодидом кадмия (10%) дает белый осадок, состоящий из бесцветных игл, собранных в пучки. Чув-сть 2.5 мкг.

3. С хлоридом окисной ртути (5%) - характерные пучки из игл.

4. С солью Рейнеке образует сиреневые кристаллы в виде густых сростков из пучков тонких игл. Чув-сть 2 мкг.

Кодеин: 1. С общеалкалоидными реактивами дает осадки, чаще всего аморфные, редко кристаллические. 2. С р-ром пикролоновой кислоты образуется желтый аморфный осадок, который при стоянии становится кристаллическим. Наблюдаются кристаллы 2 видов: желтые сфероиды и пучки из иглообразных и пластинчатых кристаллов. Чув-сть 13 мкг.

Дионин: С хлоридом окисной ртути (5%) выпадает осадок из тонких бесцветных пластинок и удлиненных призм с двухсторонними концевыми гранями. При протирании предметного стекла на месте капель тотчас образуются характерные пучки из игл.

Героин нативный дает с гексахлороплатиновой кислотой характерный кристаллический осадок из желтых игл, собранных в сфероиды. Чув-сть - 0,07-0,05 мг героина в пробе.

 

2. Цветные реакции. Методика: Несколько кап исследуемого хлороформного р-ра в 5 фарфоровых чашках или пластинках выпаривают при комн.tº досуха. К сухим остаткам + по 1 кап реактивов.

Основные цветные реакции опиатов и их чу-всть приведены в таблице 1.

Таблица 1. Цветные реакции на опиаты.

Реактив	Морфин	Кодеин	Героин	Апоморфин	Дионин	Наркотин	Папаверин
1. Реактив Марки: конц.H2SO4+формальдегид	Красно-фиолетовое окрашивание (до 0,05 мкг)	Фиолетовое окрашивание (до 0,05 мкг)	Красно-фиолетовое окрашивание (до 0,05 мкг)	фиолетовое быстро ® грязно-зеленое (0,1 мкг)	зеленое ® синее ® сине-фиолетовое	Фиолетовое ® зеленое и желтое окрашивание	фиолетовое
2. Реактив Фреде: конц.H2SO4+молибденовая кислота	Фиолетовое окрашивание ® бледно-розовое (0,05 мкг)	Cиняя ® зеленая (0,05 мкг в пробе по Драгендорфу и 0,1 мкг по Кларку)	Красно-фиолетовое окрашивание (до 0,05 мкг)	грязно-зеленое (0,1 мкг), при окислении на воздухе - слабо-фиолетовая окраска	Зелено-синее	Синевато-зеленое ® вишнево-красное окрашивание	Сине-зеленое
3.Реактив Манделина	Грязно-зеленая ® синяя
4. Конц. HNO3	кроваво-красная ® желтая	желтая
5. Реактив Эрдмана конц.H2SO4 +конц. HNO3	Желтая окраска	нет окраски, при нагревании синяя				Красная окраска
6. Реакция Пеллагри	+	+	+	+	+

I. Реакция Пеллагри на апоморфин. При нагревании морфина, кодеина, дионина, героина с конц. HCl и H₂SO₄ они превращаются в апоморфин.

Методика получения апоморфина. Сухой остаток растворяют в 1-2 кап конц. HCl в пробирке, вносят 1-2 кап конц. H₂SO₄ и смесь нагревают на водяной бане до полного выпаривания HCl и еще 15 мин. Охлаждают и вносят 2-3 мл воды. Если при этом образуются осадок, то его растворяют в нескольких мл разбав. HCl. Полученный р-р нейтрализуют (слабо подщелачивают) 10% Na₂CO₃.

Методика реакции Пеллагри. К полученному р-ру апоморфина осторожно (по каплям) вносят спиртовый р-р йода (йодную настойку), появляется зеленая окраска. Далее добавляют 0,5-1,0 мл диэтилового эфира и взбалтывают, водный слой сохраняет зеленую окраску, а эфирный - приобретает пурпурно-красную окраску. Избыток йода мешает этой реакции, т.к. его окраска маскирует окраску конечного продукта реакции.

II. Специфические цветные реакции на отдельные опиаты

1. Специфические цветные реакции на морфин. Вследствие наличия спиртового гидроксила морфин обладает восстанавливающей способностью. Эти реакции применяют для обнаружения морфина в лек.смесях и в хорошо очищенных вытяжках из биоматериала, т.к. ложноположительный результат дают некоторые примеси, которые из биоматериала переходят в вытяжки. Кодеин, дионин и героин в отличие от морфина не дают этих реакций.

1. С FeCl₃ морфин дает синюю окраску. К сухому остатку хлороформной вытяжки (или к нейтральному р-ру) + 1-2 кап свежеприготовленного 2% FeCl₃. После кислотного гидролиза р-ра кодеина (20 мг) в 5 мл конц. H₂SO₄ + 2 кап 5% FeCl₃, нагревают 1 мин на водяной бане, появляется синяя окраска, + 1 кап HNO₃ - окраска меняется на ярко-красную.

2. Реакция с гексацианоферратом калия и FeCl₃ основана на том, что гексацианоферрат калия (III) окисляет морфин и превращается в гексацианоферрат калия (II), который взаимодействует с FeCl₃ с образованием берлинская лазурь. Эту реакцию м. выполнить также с водным р-ром исследуемого в-ва.

3. Реакция с йодноватой кислотой. При взбалтывании р-ра морфина, подкисленного H₂SO₄, с р-ром йодноватой кислоты или р-ром йодата калия, не содержащего йодидов, выделяется свободный йод, который при взбалтывании с хлороформом переходит в хлороформный слой, окрашивая его в фиолетовый цвет.

4. Морфин дает флюоресцирующий продукт голубого цвета с аммиачным р-ром ферри-ферроцианида калия. 6-МАМ (> 0,3-0,5 мкг) образует димер при окислении феррицианидом калия в щелочной среде и смешанный димер с морфином, которые дают желто-сероватое свечение

 

2. Специфические цветные реакции на кодеин и дионин.

1. С реактивом Либермана –