Лікування хронічних вірусних гепатитів

Мета інтерферонотерапії (ІФН – терапії):

І Припинення активної реплікації вірусів:

- нормалізація рівня сироваткових трансаміназ;

- зникнення клінічних симптомів;

- зменшення ознак запалення у печінці;

- запобігання прогресуванню патологічного процесу.

II Нормалізація гістологічних змін у печінці:

- уповільнення темпів прогресування хронічного гепатиту у цироз печінки;

- уповільнення темпів прогресування фіброзу при цирозі печінки.

Побічні ефекти ІФН-терапії

Ранні:

– гарячка;

– головний біль;

– озноб;

– підвищена втомлюваність;

– біль у м'язах;

– зниження апетиту;

– тромбоцитопенія.

Пізні:

– зниження маси тіла;

– порушення функції ЦНС;

– депресивні стани;

– лейкопенія;

– автоімунні реакції;

– гіпо- і гіпертиреоїдизм;

– алопеція;

– бактеріальні інфекції.

 

ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ В

Ø Ідеальні кандидати для проведення ІФН-терапії:

– особи віком від 18 до 60 років;

– тривалість хвороби від 6 міс. до 2 років;

– наявність HBeAg у крові;

– підвищення рівня активності трансаміназ до 2-5 норм;

– відсутність циротичних змін у тканині печінки, суперінфекції ВГД, імуносупресії.

 

Ø Показання до ІФН-терапії при хронічній HBV-інфекції:

– персистенція HBsAg у крові більше 6 місяців;

– наявність HBeAg і ДНК ВГВ у сироватці крові;

– підвищена активність трансаміназ;

– компенсація функції печінки.

 

Ø ІФН - терапія (схеми лікування, ефективність):

- ІФН підшкірно 10 млн МО тричі на тиждень (або 5 млн МО щоденно);

- ПЕГ ІФН альфа 2в (пегінтрон) або альфа 2а (пегасис) 1 раз на тиждень.

 

Ø Групи хворих із хронічною HBV-інфекцією, у яких проведення ІФН-терапії малоефективне:

1) з ХВГ В (HВеAg -), спричиненим мутантним (precore) штамом HBV;

2) з ХВГ В (HBеAg+) із нормальним рівнем трансаміназ;

3) з декомпенсованим цирозом печінки;

4) поєднання з ВІЛ-інфекцією;

5) поєднання з дельта-інфекцією;

6) ХВГ В у дітей.

 

Ø Шляхи підвищення ефективності ІФН-терапії при ХВГ В:

• пролонгація курсу лікування;
• проведення повторного курсу;
• комбінація з іншими противірусними або імуномодулюючими препаратами:

– ламівудин - 100 мг/добу;

– адефовір - 10 мг/добу;

– ентекавір - 0,5 мг/добу;

- тенафовір - 300 мг/добу;

- емтрицитабін - 200 мг/добу;

- клевудин - 30 мг/добу.

 

Ø Переваги і недоліки препаратів, що застосовуються для лікування ХВГ В

ІФН звичайний:

– короткий термін дії;

– високий рівень сероконверсії;

– стійка відповідь;

– зникнення HBsAg більш рідко;

– побічні ефекти;

– менш ефективний при нормальному рівні АлАТ та у пацієнтів з імуносупресією;

– може викликати декомпенсацію при прогресуючому цирозі.

Пегільовані інтерферони:

– тривалий термін дії;

– високий рівень сероконверсії;

– гарна відповідь при HBeAg - негативному ХВГ В;

– стійка відповідь;

– зникнення HBsAg більш рідко;

– велика вартість;

– побічні ефекти;

– менш ефективний при нормальному рівні АлАТ та у пацієнтів з імуносупресією;

– може викликати декомпенсацію при прогресуючому цирозі.

 

Ламівудин:

– таблетована форма;

– добре переноситься;

– доступний за вартістю;

– безпечний та ефективний навіть при прогресуванні захворювання печінки (цироз) або імуносупресії;

– низький рівень сероконверсії;

– можливий розвиток резистентності до препарату;

– потрібна тривала терапія;

– зникнення HBsAg не характерно.

 

Адефовір:

– таблетована форма;

– добре переноситься;

– низька резистентність;

– активний при ламівудин-резистентному HBV;

– безпека й ефективність навіть при прогресуванні захворювання печінки (цироз) або імуносупресії;

– низький рівень сероконверсії;

– потрібна тривала терапія;

– зникнення HBsAg не характерно.

 

Ентекавір:

– таблетована форма;

– добре переноситься;

– активний при ламівудин-резистентному HBV;

– низький рівень сероконверсії;

– потрібна тривала терапія.

 

Тенафовір:

– таблетована форма;

– добре переноситься;

– має високу антивірусну активність;

– активний при ламівудин-резистентному HBV;

– низький рівень сероконверсії;

– потрібна тривала терапія.

Емтрицитабін:

– таблетована форма;

– добре переноситься;

– немає даних про резистентність до препарату, крім ламівудин-резистентних пацієнтів;

– низький рівень сероконверсії;

– потрібна тривала терапія.

 

Ø Терапія коінфекції (HBV / HCV)

n HBV DNA+ / HCV RNA-:

ПЕГ ІФН / ІФН (лаферобіон, лаферон, роферон, ріальдирон, інтрон А) + ламівудин, 12 міс.;

n HBV DNA- / HCV RNA+:

ПЕГ ІФН + рибавірин, 12 міс.;

n HBV DNA+/ HCV RNA+

ПЕГ ІФН + рибавірин, 12 міс.

 

Ø Хронічний гепатит D

n HBV DNA+ / HDV RNA+

n HBV DNA- / HDV RNA+:

ІФН 30-35 млн МО/тиждень

або ПЕГ ІФН + ламівудин, 12 міс.

 

Ø Цироз печінки як наслідок ХВГ В

n Клас А: ІФН-α і / або ламівудин.

n Декомпенсований цироз (класи В і С): ламівудин і / або адефовір.

Ø ХВГ В із системними проявами

Захворювання, при яких призначаються противірусні препарати: васкуліти, полінейропатія, гломерулонефрит, вузликовий артеріїт, кріоглобулінемія, лімфопроліферативні захворювання. Захворювання, при яких призначаються глюкокортикоїди:

міокардит, легеневий гранулематоз, синдром Шегрена, тубулоінтерстиціальний нефрит, автоімунна цитопенія, кріоглобулінемічний синдром з тяжким ураженням нирок.

 

ВІРУСНИЙ ГЕПАТИТ С

Ø Показання до лікування HCV-інфекції:

– гострий вірусний гепатит С;

– ХВГ С різного ступеня активності (у тому числі з нормальним рівнем АлАТ);

– компенсований цироз печінки С;

– декомпенсований цироз печінки С.

 

Ø Оптимальна терапія:

ПЕГ-ІФН 1 раз на тиждень + рибавірин 1000-1200 мг/добу при 1-му генотипі (800 мг/добу при 2-му і 3-му генотипах).

Тривалість терапії - 24 тижні при 2-му і 3-му генотипах, 48 тижнів - при 1-му, 4-му, 5-му і 6-му генотипах.

Ø Причини резистентності до противірусної терапії при ХВГ С

Фактори вірусу:

– квазірізновиди;

– генотип HCV – 1-й;

– вірусне навантаження > 2 млн копій/мл;

– цироз печінки;

– вірусна кінетика: РВВ.

Фактори лікування:

– дози і тривалість;

– фармакокінетика препаратів;

– комбінована ПВТ.

Фактори хазяїна:

– стать (ч), вік (>50 років), вага;

– алкоголь (рецидив у 59 %);

– коінфекції: HBV, ВІЛ, герпес тощо;

– стан печінки;

– стадія фіброзу;

– виразність стеатозу.

 

Ø Мінімальний обсяг необхідних досліджень перед призначенням ІФН-терапії:

– показники крові (лейкоцити, нейтрофіли, тромбоцити);

– рівень ТТГ, УЗД щитоподібної залози;

– консультація психоневролога (за наявності депресивних станів в анамнезі);

– АNА (у титрах за наявності вказівок на автоімунні захворювання).

 

Індуктори ендогенного інтерферону (інтерфероногени):

– полінуклеотиди;

– низькомолекулярні (до 300-400 Д) хімічні сполуки, наприклад, акридони;

– нестероїдні протизапальні засоби;

– антиагреганти і периферичні вазодилататори;

– деякі вітаміни (С, В₁₂, Е), здебільшого у великих (фармакологічних) дозах.

 

Недоліки індукторів ІФН:

– низька етіотропна (противірусна) активність;

– не доведений прямий протипухлинний і протифіброзний вплив.

Ø Альтернативні препарати:

– аміксин;

– циклоферон;

– протефлазид;

– ронколейкін;

– амізон;

– гропринозин;

– імунофан;

– імунотон;

– поліоксидоній.

Особливості діагностики, лікування ХВГ у дітей. тактика ведення

Діагноз ХГ у дітей встановлюється на підставі запального процесу в печінці тривалістю більше 6 місяців, задоку-ментованого загальноприйнятими біохімічними зрушеннями, специфічними маркерами у сироватці крові і результатами гіс-тологічного дослідження біоптату печінки (або за даними УЗД).

Для встановлення діагнозу ХВГ В необхідно провести додаткові дослідження (визначення специфічних маркерів).

ХВГ С у дітей здебільшого проходить як повільна латентна інфекція і виявляється випадково. Ступінь активності інфекційного процесу мінімальна або низька. Часто трансамінази залишаються у межах норми, відмічається лише періодичне їх підвищення. Фаза латентної інфекції може тривати 10-15 років, а потім трансформується у ХГ з характерними ознаками цієї форми хвороби.

Особливо часто (до 90-100 %) ХВГ С формується при перинатальному зараженні дитини від матері з anti-HCV. Можливість зараження новонародженого становить 3-4 %, але наслідки цього інфікування досить серйозні.

 

ЛІКУВАННЯ ХВГ У ДІТЕЙ

В активній фазі інфекційного процесу призначаються препарати інтерферону, дози і курси лікування визначаються індивідуально. Перед призначенням інтерферону необхідно виключити автоімунний процес. Інтерферони не призначаються при холестазі та цирозі печінки.

У неактивній фазі призначається базисна терапія.

Сьогодні в лікуванні дітей з ХВГ віддають перевагу рекомбінантним формам альфа-ІФН. Їх використання приводить до позитивного ефекту не більше ніж у 30 % хворих на ХВГ С і у половини хворих на ХВГ В.

Ø Показання до призначення альфа - ІФН при ХВГ у дітей:

– ознаки активної реплікації вірусу;

– висока біохімічна активність (підвищення активності АлАТ у 1,5 раза і більше) понад 6 міс.;

– гістологічна картина біоптатів печінки з характерними для ХВГ ознаками активності запального процесу (бажано);

– відсутність протипоказань.

Ø Критерії до призначення альфа-ІФН при ХВГ:

– рівень гемоглобіну вище 100 г/л;

– рівень тромбоцитів вище 100х10⁹/л;

– рівень лейкоцитів вище 2х10⁹/л;

– рівень креатиніну, сечовини у межах норми;

– рівень заліза у сироватці крові у межах норми;

– вік старше 2 років;

– згода батьків на лікування.

Ø Протипоказання до призначення альфа-ІФН при ХВГ:

– наявність у хворого, крім ХВГ, інших захворювань печінки (автоімунний гепатит тощо);

– наявність ознак декомпенсованого ЦП;

– наявність в анамнезі нервово-психічних захворювань, судом, травм черепа, тяжких алергічних реакцій;

– ВІЛ-інфекція / СНІД;

– серцева, ниркова та легенева недостатність;

– тяжкі форми цукрового діабету;

– захворювання щитоподібної залози.

Ø Побічні ефекти альфа-ІФН:

– грипоподібний синдром (підвищення температури тіла, головний біль, біль у м'язах, озноб);

– нудота, блювання;

– артралгії;

– лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія (при гранулоцитопенії нижче 0,75х10⁹/л та тромбоцитопенії нижче 50х10⁹/л дозу ІФН знижують наполовину, а при гранулоцитопенії нижче 0,5х10⁹/л та тромбоцитопенії нижче 30х10⁹/л ІФН терапію відміняють);

– підвищена втомлюваність чи збудливість;

– зменшення маси тіла;

– алопеція;

– психічні розлади;

– автоімунний тиреоїдит;

– відставання дітей у психічному та фізичному розвитку.

Ø Дози ІФН:

– при ХВГ В, спричиненому диким штамом вірусу (HBV DNA +, НВеАg +), - 5 млн МО/м^2* (не більше 5 млн МО на 1 введення) тричі на тиждень протягом 6 міс.;

– при ХВГ В, спричиненому мутантним штамом вірусу (HBV DNA +, НВеАg -, anti-HBe +), - 5 млн МО/м² (не більше 5 млн МО на 1 введення) 1 раз щоденно протягом 6 місяців дітям, старшим 14 років;

– при ХВГ С - 3 млн МО/м² (не більше 3 млн МО на 1 введення) тричі на тиждень протягом 12 міс. для всіх дітей, молодших 7 років, крім хворих на ХВГ з 1 в-генотипом.

Дітям віком 8-12 років з 1в-генотипом вірусу – по 6 млн МО/м² (не більше 6 млн МО на 1 введення) 3 рази на тиждень протягом 3-6 міс., потім по 3 млн МО/м² (не більше 3 млн МО на 1 вве­дення) тричі на тиждень до 12 міс.

Дітям, старшим 12 років, з 1в-генотипом вірусу - 6 млн МО/м² (не більше 6 млн МО на 1 введення) 1 раз на день 1 міс., потім по 6 млн МО/м² (не більше 6 млн МО на 1 введення) через день протягом 5 міс., потім по 3 млн МО/м² (не більше 3 млн МО на 1 введення) тричі на тиждень ще протягом 6 міс.

Ефективність терапії ХВГ В у дітей з використанням ІФН, за да­ними різних авторів, не перевищує 50 %. Вона значно підвищуєть­ся при комбінованому застосуванні альфа-ІФН та ламівудину (до 90 %). Останній показаний не тільки для комбінованого лікування хво­рих з ХВГ В, але й у тих випадках, коли ІФН-терапія не дає очікуваного ефекту: захворювання, яке спричинене мутантним штамом HВV, декомпесований ЦП з активною реплікацією вірусу, позапечінкові прояви ХВГ В, вік до 2 років.

Ламівудин у комбінації з ІФН призначають дітям дозою 3 мг/кг (не більше 100 мг на добу) 1 раз на день протягом 6 міс., ізольовано - протягом 12-18 міс. При комбінованій терапії ламівудин у перші 3 міс. призначають як монотерапію, а потім комбінують з ІФН.

*Площа тіла для дітей вагою від 1,5 до 100 кг визначається за формулою S = 4М + 7/М + 90, де S – площа тіла, м²; М – маса тіла, кг; при цьому значення в чисельнику округлюється до 0,25, у знаменнику – до 1,0.

Протипоказаннями до призначення ламівудину є нейтропенія, анемія при рівні гемоглобіну нижче 100 г/л, ниркова недостатність, вік до 3 міс.

Враховуючи, що ефективність і безпека лікування ХВГ противірусними препаратами у дітей до сьогоднішнього дня остаточно не вивчені, призначати ІФН та інші противірусні препарати можна лише у спеціалізованих гепатологічних центрах, які займаються цією проблемою.

Ø Ефективність терапії

При ХВГ ефективність лікування оцінюється за програмою «ЕUROHEP», відповідно до якої визначають:

– первинну ремісію - 2 послідовних нормальних значення рівня АлАТ у процесі лікування з інтервалом не менше 2 тижнів, зникнення РНК HСV чи ДНК HВV у кінці терапії;

– стабільну ремісію - нормальні значення АлАТ, відсутність РНК HСV чи ДНК HВV впродовж 6 міс. після закінчення курсу терапії;

– тривалу ремісію - нормальні значення АлАТ, відсутність РНК HСV чи ДНК HВV у крові впродовж 24 міс. після закінчення терапії;

– зникнення ремісії (рецидив) протягом 6 міс. лікування після нормалізації рівня АлАТ, підвищення її значення у (2-х послідовних аналізах з інтервалом у 2 тижні), повторна поява у крові РНК HСV чи ДНК HВV після їх зникнення;

– часткову ремісію - нормалізація рівня АлАТ, зниження вірусного навантаження;

– відсутність ремісії - підвищений рівень АлАТ, наявність у крові РНК HСV чи ДНК HВV у кінці терапії, але не раніше 3 міс. лікування.

Якщо після 6-місячного терміну ефекту немає, лікування необхідно припинити.

Якщо через 6 міс. отримана часткова ремісія, то необхідно обговорити питання про зміни у комбінованій терапії.

Ø Показники ефективності лікування:

– нормалізація рівня АлАТ;

– сероконверсія HBeАg на anti-НВе Ig G;

– зникнення з крові ДНК HВV чи РНК НСV.