Класифікація протиепілептичних засобів.

1. Протиепілептичні засоби, які застосовуються при епілептичному статусі – тривало протікаючі судомні припступи великі епілептичні приступи (сибазон, клоназепам).

2. Протиепілептичні засоби, які застосовуються при психомоторних приступах (гексамідин, хлоракон, фенобарбітал, карбамазепін, клоназепам).

3. Протиепілептичні засоби, які використовуються для попередження малих приступів епілепсії (триметин, етосуксимід, клоназепам).

Механізм дії протиепілетичних засобів полягає у зниженні збудливості нейронів епілептогенного осередку, пригнічення патологічної імпульсації епілептичних розрядів на мозкові центри і через еферентні нерви на м’язову систему. Є дані про те, що протиепілептичні засоби блокують натрієві канали (дифенін, вальпроати, ламотриджин, карбамазепін), а інші активують ГАМК-ергічну систему (фенобарбітал, бензодіазепіни). Під впливом засобів протиепілептичної дії відбувається збільшення рефрактерного періоду, зниження лабільності, зменшення деяких слідових реакцій і в цілому – пригнічення міжнейронної передачі збудження та обмеження розповсюдження імпульсації, яка генерується епілептогенним осередком.

Пригнічення міжнейронної передачі збудження протиепілептичними засобами може бути пов’язано як з пригніченням процесу збудження нейронів, так і з підсиленням гальмівного впливу.

Вимоги до протиепілептичних засобів.

Протиепілептичні засоби повинні:

1. Володіти високою активністю і тривалістю дії;

2. Добре всмоктуватись у шлунково-кишковому тракті;

3. Ефективні при різних формах епілепсії;

4. Малотоксичними і з великою широтою терапевтичної дії.

При епілептичному статусі (тривалі і великі судомні приступи) ефективні діазепам і клоназепам. Крім того застосовують фенобарбітал, дифенін.

Фенобарбітал (див.вище) – похідний барбітурової кислоти (наявність фенільного радикалу в молекулі його, наділяє останній протисудомною активністю), ефективність фенобарбіталу при епілепсії пов’язана з пригніченням впливу на збудливість нейронів епілептогенного осередку, на розповсюдження нервових імпульсів. Слід враховувати, що до фенобарбіталу розвивається лікарська залежність і тому рецепти виписуються на бланках Ф № 3.

Дифенін сприяє активному виведенню із нервових клітин іонів натрію, що знижує збудливість нейронів і запобігає їх активації при надходженні до них імпульсів із епілептогенного осередку. Підвищує вміст ГАМК у мозку. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується добре. Метаболізується у печінці. У печінці викликає індукцію мікросомальних ферментів. Не викликає сонливості.

Побічні ефекти – атаксія, тремор, ністагм, гінгівіт, анемія, остеопатія, дизартрія, диплопія, тератогенна дія.

При психомоторних припадках застосовують гексамідин, хлоракон, дифенін, фенобарбітал.

Клоназепам активний при всіх формах епілепсії, проявляє транквілізуючу, релаксуючу, анксіолітичну і протисудомну дію, має мінімальні побічні ефекти.

Гексамідин за хімічною будовою подібний до фенобарбіталу, але менш активний. Може викликати атаксію, висипи на шкірі.

Хлоракон має виражену протиепілептичну дію. Пригнічує передачу імпульсів з пірамідних і сегментарних спинальних шляхів на мотонейрони спинного мозку.

Карбамазепін (тегретол, фінлепсин) за хімічною будовою належить до похідних дибензаміну. Пригнічує активність Na +, К–Атфази, знижує підвищений рівень цАМФ, що лежить в основі механізму протиепілептичної дії. Перевагою цього препарату є те, що протиепілептичний ефект розвивається одночасно з позитивною психотропною дією. Застосовують при великих епілептичних приступах. Карбамазепін подібно до фенобарбіталу викликає індукцію мікросомальних ферментів печінки і прискорює руйнування багатьох лікарських засобів (неодикумарин, теофілін, пероральні контрацептиви). Після застосування карбамазепіну у хворих покращується настрій, вони стають більш активні.

Побічні ефекти – тривале застосування карбамазепіну може призвести до диспепсичних розладів, головного болю, сонливості, порушення акомодації і пригнічення психомоторних реакцій.

Натрію вальпроат (конвулекс) використовують при міоклонічній епілепсії. Ефективний при великих і малих припадках. Сприяє накопиченню у тканині мозку ГАМК.

Карбамазепін та вальпроати малотоксичні, і при їх застосуванні не порушуються пізнавальні функції і поведінка.

Триметин – похідний оксазолідину, пригнічує полісинаптичні рефлекси спинного мозку, знижує лабільність нейронів, застосовують для попередження малих припадків епілепсії.

Етосуксимід за показаннями і застосуванням подібний до триметину, але менше токсичний. Застосовують при малих припадках.

При малих епілептичних приступах застосовують також бензодіазепіни (клоназепам), та препарати вальпроєвої кислоти (натрію вальпроат, депаркін).

Ламотриджин – протиепілептична дія здійснюється за рахунок пригнічення потенціалзалежних натрієвих каналів і вивільнення збуджуючої глутамінової кислоти.

ПРОТИПАРКІНСОНІЧНІ ЗАСОБИ

Хвороба Паркінсона та синдром паркінсонізму – це хронічне прогресуюче нейродегенеративне захворювання нервової системи, яке проявляється характерними руховими розладами – акінезією, тремором, м’язовою ригідністю. По даним світової статистики, частота паркінсонізму складає від 60 до 190, а в Україні – 133 випадки на 100 тисяч населення. У зв’язку із збільшенням тривалості життя людей захворюваність паркінсонізмом росте.

Паркінсонізм представляє собою поліетіологічне захворювання, яке виникає при самих різних пошкодженнях нервової системи – дегенеративні, інфекційні, токсичні, травматичні, судинні та інші. Згідно сучасній класифікації виділяють первинний (ідіопатичний) паркінсонізм або хворобу Паркінсона, симптоматичний паркінсонізм та паркінсоноподібний синдром

Паркінсонізм вважають хворобою нейромедіаторного обміну. Специфічною біохімічною особливістю захворювання є недостатність продукції дофаміну в базальних гангліях і розвиток ДОФА-дефіцитного нейромедіаторного дисбалансу допаміну, що утворюється в процесі біосинтезу норадреналіну. Зменшення вмісту допаміну в базальних гангліях веде до порушення функції екстрапірамідної системи мозку і розвитку паркінсонізму.

Лікарські речовини, які послаблюють ригідність м’язів і тремтіння рук, голови, зменшують надмірне слиновиділення і виявляють лікувальну дію при хворобі Паркінсона та інших гіперкінезах.

Класифікація протипаркінсонічних засобів.

1. Лікарські речовини, які активують дофамінергічний вплив:

а) Попередники дофаміну (леводопа);

б) Засоби, які підвищують концентрацію дофаміну у синаптичній щілині (мідантан);

в) Засоби, які стимулюють дофамінові рецептори (бромокриптин, лізирид, каберголін);

г) Інгібітори МАО (депреніл, селегінін).

д) Інгібітори КОМТ – периферичні (ентакапон) та центральні (толкапон).

2. Засоби, які пригнічують холінергічний вплив – алкалоїди беладонни (атропін), скополії (скополамін) та синтетичні сполуки – циклодол, тригексифенідин, бензтропін, біперидин.

Самостійні групи протипаркінсонічних засобів складають інгібітори допа-декарбоксилази і різні засоби, які послаблюють прояви симптомів даного захворювання, а саме – м’язові релаксанти, антидепресанти та інші засоби, які не належать до специфічних препаратів.

Більшість протипаркінсонічних засобів належать до антихолінергічних речовин, які зменшують чутливість органів і тканин до ацетилхоліну.

Алкалоїди беладонни з давніх часів застосовують для лікування хвороби Паркінсона, паркінсонізму та інших нейродегенеративних захворювань. Холінолітична дія, тобто здатність зменшувати чутливість органів і тканин до ацетилхоліну є характерною фармакологічною особливістю цих алкалоїдів. Препарати алкалоїдів беладонни володіють більш вираженою дією на периферичні холінорецептори і в меншій мірі – на центральні. Тому терапевтична ефективність цих препаратів при паркінсонізмі відносно невелика, крім того, вони викликають різні побічні ефекти.

Велику групу лікарських речовин для лікування хвороби Паркінсона складають речовини, які взаємодіють з дофамінергічною системою мозку. Вони підвищують активність дофамінергічної системи або посилюють дію дофаміну, пригнічуючи процес його інактивації шляхом гальмування його зворотного захвату пресинаптичними нервовими закінченнями.

Основним препаратом, що компенсує зниження вмісту дофаміну при хворобі Паркінсона, є леводопа.

Леводопа представляє собою лівоповертаючий ізомер диоксифенілаланіну, який є попередником дофаміну. Проникає через гематоенцефалічний бар’єр, а потім у нейрони, де леводопа перетворюється у дофамін. Накопичення в базальних гангліях дофаміну послаблює прояви паркінсонізму.

Леводопа – найбільш ефективний засіб для лікування хвороби Паркінсона і симптоматичного паркінсонізму. Дія леводопи розвивається повільно і максимального ефекту можна досягти приблизно через 30 днів від початку лікування. Препарат призначають після їди. Лікування проводять тривало.

Леводопа із шлунково-кишкового тракту всмоктується швидко. Метаболіти леводопи виводяться нирками.

Побічні ефекти – нудота, втрата апетиту, ортостатична гіпотензія, серцеві аритмії, психічні розлади.

Для зменшення побічних ефектів комбінують з карбідопою.

Комбінований препарат леводопи з карбідопою – синемет. Комбінація леводопи з бенсеризадом – мадопар. Така комбінація підвищує кількість леводопи, що надходить у ЦНС.

Не можна комбінувати леводопу з інгібіторами моноаміноксидази (може розвинутись гіпертензія).

Мідантан сприяє вивільненню дофаміну із нейронів і пригнічує його нейрональний захват.

Відомо, що сам дофамін є агоністом Д 2-рецепторів, функції яких зв’язані з покращенням або відновленням рухової активності при паркінсонізмі. У зв’язку з цим одним із напрямків у розробці нових протипаркінсонічних засобів є пошук препаратів, стимулюючих Д 2-рецептори дофаміну. Серед таких препаратів – похідні алкалоїдів спорині (бромокриптин і лізурид).

Бромокриптин є селективним агоністом дофамінових Д 2-рецепторів. Бромокриптин – напівсинтетичний препарат – похідний ергокриптину, активно впливає на обіг дофаміну і норадреналіну в ЦНС, зменшує виділення серотоніну, гальмує секрецію пролактину і соматотропіну. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується біля 30%.

Депреніл (селегілін) селективний інгібітор МАО, зменшує руйнування дофаміну у головному мозку і потенціює дію леводопи. Сприяє дії дофаміну.

Циклодол є центральним холіноблокатором. Пригнічує стимулюючий вплив холінергічної іннервації на базальні ганглії завдяки пригніченню центральних холінорецепторів. Застосовують циклодол при хворобі Паркінсона, паркінсонізмі та інших порушеннях екстрапірамідної системи. Із шлунково-кишкового тракту всмоктується добре.

Пригнічуючи М-холінорецептори, може приводити до побічних ефектів (сухість шкіри і слизових оболонок, тахікардія і ін.). При передозуванні циклодолом можуть розвиватись порушення з боку ЦНС (збудження, галюцинації).

Застосування циклодолу протипоказане при порушеннях сечовиділення, викликаного гіпертрофією простати, захворюваннях серця, печінки, нирок.

Протипаркінсонічні засоби знімають або послаблюють синдром хвороби Паркінсона, лікувальний ефект зберігається тільки під час прийому препаратів.

До нової генерації протипаркінсонічних засобів належать інгібітори КОМТ – ферменту, який бере участь у розпаді дофаміну. Інгібітори КОМТ центральної (тасмар) та периферичної (ентакапон) дії доцільно включати в комплексну патогенетичну терапію на всіх етапах хвороби Паркінсона.

АНАЛЬГЕТИКИ