Локалізація опіатних рецепторів

Максимальна кількість опіатних рецепторів знаходиться у лімбічнй системі, височній долі, супраорбітальній звивині, парагіпокампі, фронтальній зоні кори головного мозку. У стволі мозку найбільша кількість опіатних рецепторів локалізована в ядрах tractus solidarius, які містять вісцеральні сенсорні волокна від блукаючого нерва.

Висока щільність опіатних рецепторів відмічена у гіпоталамусі, гіпофізі. Очевидно, що цей шлях може мати значення для регуляції біосинтезу або дії ендорфінів, які синтезуються у задній долі гіпофіза.

У спинному мозку опіатні рецептори знайдені у синапсах тонких мієлінових волокон, які відповідають за проведення сенсорної інформації.

Класифікація опіатних рецепторів.

Опіатні рецептори їх типи та ефекти:

1. М’ю-рецептори відповідають за біль та фізичну залежність, ейфорію, пригнічення дихання.

2. Дельта-рецептори – підвищення артеріального тиску, тахікардія.

3. Капа-рецептори – анальгезія, міоз, седативна дія.

4. Епсілон-рецептори.

5. Сігма-рецептори – галюцинації, стимуляція шлунково-кишкового тракту.

Встановлено, що морфін є агоністом м’ю-рецепторів, енкефалін – агоніст дельта-рецепторів, кетоциклозацин – агоніст капа-рецепторів, бета-ендорфін – агоніст епсілон-рецепторів.

Для кожного типу рецепторів є “типовий” агоніст, який має щодо нього більш виражену специфічну спорідненість, ніж до іншого типу. Слід зазначити, що в ряді випадків типовими агоністами є опіати, а не опіоїдні пептиди. Водночас немає лігандів опіатних рецепторів з абсолютною специфічністю.

Першими лігандами опіатних рецепторів, які стали відомими, були екзогенні агоністи та антагоністи. Хімічна структура деяких агоністів (морфін який є алкалоїдом опію), антагоністів (налоксон, пентазоцин) – синтезовані сполуки. Таким чином, опіатні рецептори локалізовані як у ЦНС, так і на периферії на пре- і постсинаптичній мембрані.

Морфін та його похідні діють на ділянки скупчення опіатних рецепторів, що веде до зменшення проведення ноцицептивної імпульсації на станціях її переключення.

Опіатні рецептори різних ділянок ЦНС мають неоднакову чутливість до ендорфінів та енкефалінів. Клітини гіпофіза мають приблизно у 40 разів більшу спорідненість з бета-ендорфінами, ніж з енкефалінами, тоді як клітини головного мозку мають більшу спорідненість з енкефалінами.

Опіатні рецептори – мішень дії лікарських речовин.

З відкриттям опіатних рецепторів усі наркотичні анальгетики (на основі особливостей їх взаємодії з опіатними рецепторами) поділяють на агоністів, антагоністів і анальгетиків з властивостями агоністів та антагоністів (часткові агоністи).

Як наркотичні агоністи застосовують морфін, кодеїн і синтетичні анальгетики морфіноподібного ряду – оксикодон, леворфанол, крім того, промедол і похідне промедолу – фенадон.

Часткові агоністи (які не викликають психоміметичного ефекту) – пропірам, профадол і бупренорфін. Бупренорфін тривало перебуває у плазмі крові, і до нього повільно розвивається толерантність та фізична залежність. Анальгетичний ефект у 10 разів слабший, ніж у морфіну.

До часткових агоністів належить пентазоцин.

Чистими антагоністами опіатних рецепторів є налоксон і налтрексон. Вони не володіють аналгетичною активністю, але дозволяють успішно боротися з гострим отруєнням морфіном та його аналогами. При хронічному отруєнні ці антагоністи не проявляють лікувальної дії, блокують рецептори, можуть викликати абстиненцію.

Механізм дії. Основна дія морфіну – вибірковий болезаспокійливий ефект, який полягає у взаємодії з опіатними рецепторами (м ’ю-рецепторами), які пов’язані з аденілатциклазою внаслідок чого пригнічується її активність, при цьому гальмується надходження іонів кальцію в клітини. Головною дією є вплив на ЦНС. Якщо при застосуванні засобів для наркозу біль зникає лише в стадії глибокого наркозу, то морфін знижує больові відчуття при повному збереженні свідомості. Морфін вибірково пригнічує центри кори головного мозку і підкірки, яким належить провідна роль у сприйманні і відтворенні больових відчуттів, змінюючи структуру фосфоліпідів, мембран нейронів, що є рецепторами морфіноподібних сполук. Морфін усуває негативні психічні емоції (страх, переживання, пригніченість), послаблює відчуття голоду, спраги, втоми, холоду. З цими ефектами пов’язане виникнення морфінної ейфорії – відчуття фізичного і душевного комфорту. Після введення морфіну спостерігається загальне заспокоєння людини, послаблюється увага, виникає апатія, байдужість, зникає бажання працювати фізично чи розумово, знижується рухова активність, настає сонливість.

Морфін уже в малих дозах вибірково пригнічує центр дихання, завдяки чому зменшується частота дихання. Дихання стає неправильним, своєрідно переривчастим (так зване Чейн-Стоксове), поки не наступить смерть від паралічу дихального центру.

Морфін звужує зіниці ока, що пояснюється збудженням центрів очно-рухових нервів, знижує збудливість кашльового центру.

Під впливом морфіну скорочуються сфінктери, внаслідок чого затримується проходження хімусу по кишечнику, сповільнюється виділення жовчі і панкреатичного соку, сечовиділення стає нечастим.

Морфін підвищує тонус блукаючого нерва і тому сповільнює частоту серцевих скорочень.

Одноразове введення морфіну в сонну артерію приводить до блокування спонтанних розрядів. Це блокування є наслідком підвищення дофамінергічної активності (блокатори дофамінергічної активності запобігають такій дії). Підвищення дофамінергічної активності при введенні морфіну може бути результатом збільшення біосинтезу дофаміну (збільшення його вивільнення і зниження зворотного поглинання). При введенні морфіну підвищується швидкість обміну дофаміну у мозку. Одночасно з дофаміном у механізмі дії опіатів включається й інший представник катехоламінів – норадреналін. Показано, що морфінна аналгезія супроводжується значним зниженням рівня норадреналіну у стовбурі мозку на фоні попереднього введення блокатора синтезу катехоламінів із тирозину.

Одноразове введення морфіну приводить до підвищення поглинання холіну синаптосомами смугастого тіла. Це є прямим доказом збільшення рівня холінергічної активності. Паралельно підвищенню поглинання холіну відбувається значне зниження вивільнення ацетилхоліну із клітин кори головного мозку.

Збільшення активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, супроводжується аналгезією і підвищенням антиноцептивної активності речовин, в той час як зниження активності цих нейронів корелюється з гіпералгезією і зменшенням аналгетичної активності фармакологічних препаратів.

Одноразове введення морфіну викликає значне підвищення вмісту ГАМК у тканинах головного мозку. Тривале введення морфіну приводить до зниження як концентрації ГАМК у мозку, так і активності глутаматдекарбоксилази.

Вміст гістаміну у гіпоталамусі, ніжках мозку, корі головного мозку не змінюється після одноразового введення морфіну у великих дозах, тоді як тривале введення морфіну служить причиною зниження концентрації ендогенного гістаміну.

Таким чином, одноразове введення опіатів підвищує дофамінергічну активність, посилює швидкість кругообігу норадреналіну, сприяє зміні вивільнення ацетилхоліну із клітин мозку, збільшенню активності нейронів головного і спинного мозку, які містять серотонін, спонукає до активації ГАМК-ергічної системи різних відділів мозку.

При тривалому введенні опіатів в організм відбуваються відповідні зміни, направлені на зменшення зрушення гомеостазу, викликаного даним агентом.

Класифікація наркотичних анальгетиків.

І. Природні сполуки.

1. Які містять суму діючих речовин – алкалоїди і допоміжні компоненти (порошок опію, омнопон);

2. Похідні піперидинфенантрену:

а) алкалоїди опію – морфін, кодеїн;

б) напівсинтетичні препарати – етилморфін.