Клонайльная природа лейкозов.

185 Миело и лимфолейкоз. Группа неопластических нарушений, затраг-я лейкопоэтические ткани, клетки которых первоначально пролиферируют в КМ до того как диссеминируют в кровь, селезенку, ЛУ и др.ткани, и хар-ся лейкоцитозом, незрелыми лейкоцитами в периф-й крови и пролиферацией незрелых клеток в КМ с угнетением Nткани. Док-во роли сомат-го мутирования: Клас-е обнар-е Ph’ – хромосомы – транслокация t (9;22) при ХМЛ и при ОЛЛ: ген abl перемещается из хромосомы 9 в точку разрыва кластерной области (bcr) хр. 22. Обр-ся онкоген c-abl-bcr программирует синтез двух аN протеинкиназ – p210 (ХМЛ) и p190 (ОЛЛ); транслокация t(8;21) при ОМЛ (М1, М2) чаще у детей; транслокация t (15;17) при ОМЛ (М3): в трансл-и участвует ген рец-ра альфа-ретиноевой кислоты, расп-й на хромосоме 17; транслокация t (8;14) приводит к избыточной продукции регул-го рост myc-белка. Неоплазмы из 1) миел-х кл-к: миелолейкозы: (о. миелолейкоз, хр. Миелолейкоз)+миелопролиф-е заб-я: (PV (Polycythemia vera), идиопатический миелофиброз с миелоидной метаплазией, ПНГ); 2) лимф-х кл-к (ОЛЛ: L1 – 75% всех случаев, клоны пре-В-клеток; L2 – 20 – 25% всех случаев; Т-клоны ранней тимоцитарной стадии диф-ки; L3 – 1 - 2% всех случаев. Клоны В-клеток; и ХЛЛ (ХЛЛ, волосатокл-й лейкоз, полиморфокл-й лейкоз, синдром Sezary (лейкемическая фаза грибовидного микоза)). Клинические признаки острых лейкозов имеют в основе угнетение нормальной функции КМ: ОМЛ: Синдромы: Анемический (> 90%), Тромбоцитопенический (80 – 90%) à геморрагический, Инфекционный, Гиперпластический, Кахектический. Утомляемость, поверх-е дыхание, ↓веса, боли в костях и суставах, размягчение грудины и др.костей, органомегалия, пурпура, лихорадка, инфекции, геморрагии, инфильтрация десен, менингеальная инфильтрация, бласты в периферической крови, гиперурикемия, тельца Ауэра (анормальные формы азурофильных гранул) – у 40% б-х (М3: Сегодня: всегда транслокация t(15;17) В транслокации участвует ген рецептора альфа-ретиноевой кислоты, распол-й на хр.17. Продукт онкогена c-erb -химерный белок PML-RA - рецептор альфа-ретиноевой кислоты и стероидов со свойствами транскр-го фактора - обусловливает автономный рост злок-го клона. Белок PML-RAR связывается с альфа-ретиноевой кислотой, кот.подавляет его экспрессию. Большие дозы транс-изомера ретиноевой кислоты (ATRA=all trans retinoid acid), назнач-е перорально, приводят лейкозные клетки к диф-ке и длит-й гисто~ и цитоген-й ремиссии. Парал-но с ATRA проводят станд-ю химиотерапию). ОЛЛ: Транслокация t(9;22) («филaдельфийская хромосома»: онкоген с – abl - bcr обусловливает синтез протеинкиназы р190): 5% детей и около 1/3 взрослых. Пик заболеваемости 4 – 5 лет. М: Ж = 2: 1. 75% - пре-В-клетки (бласты несут ранний В-клеточный антиген CD19 и имеют мутации в генах Ig– L1);20-25% - Т-клетки (бласты обнаруживают ранние АГ Т-клеток и аномальные гены Т-клеточного рецептора - L2);до 5% - В – клетки на > поздней стадии диф-ки с экспрессией пов-х Ig и рецептора CD20 – L3 (транслокация t (8,14). Незрелые лимфобласты не диф-ся до зрелых лимфоцитов. Пролиферация и расселение типичных лимфобластов→панцитопения по миелоидным клеткам. Анем-й, тромбоцитопен-й и гемор-й, инфекц-но–септ-й+симптомы, обусл-е цитокинами, выдел-ми иммунноцитами и лейкозными бластами: Анорексия, Исхудание, Остеопороз, Костные боли. ХМЛ: неопласт-е клональное миелопролиф-е заболевание с ↑репликацией и продолж-ся диф-й миелоидных клеток-предш-ц → Накопление в крови ↑ кол-ва созрев-х и зрелых миелоидных клеток (чаще всего - нейтрофильных гранулоцитов) всех степеней зрелости, формирующих "полный ряд" - от миелоцитов до сегментоядерных гранулоцитов. Все клональные клетки любого из "ростков" кроветворения несут филадельфийскую хромосому, а также экспрессируют химерный abl-bcr белок - протеинкиназу р210. Клинически: Спленомег-я, Tr-емия, умер.анемия (имеет апл-й генез и резистентна к терапии витаминами и микроэл-ми); вит.B12 ↑. Нередко отмечаются тельца Гейнца. Характерны симптомы ускорения метаболизма (↑ОО, «-» азотистый баланс, ↑урикемия). У15-33% пациентов бластный криз протекает с накоплением истинных лимфобл-в (чаще, пре-В- и реже - Т-лимф.фенотипа). ХМЛ у детей до 4 лет отличается рядом особ-тей:фетализация Hb, ↓Tr, моноцитоз и моноцитарная инфильтрация органов и тканей, нет филадельфийской хромосомы. ХЛЛ: Неоплазма актив-х В-лимф. Трансформ-е В-клетки имеют sIg M or D, экспрессируют АГ В-клеток (CD19, CD20), CD 16 – рец-ры, не содержат Tdt or экспресс-т CD 10 (ранний В-кл-й АГ) и CD 21 (рец-р к комплементу), долгоживущи, но не способны диф-ся в АТ-образ-е плазм-е клетки in vivo. Наруш-й кариотип (в 50% случаев): обычный вариант - трисомия 12, необ-й вар-т Т-ХЛЛ - у больных с атаксией-телангиэктазией – транслокация t(14, 14) обычно в сочетании с трисомией 12. В мазке: лимфоцитоз, малигниз-е клетки внешне имеют вид N малых лмф; разр-е ядра лмф – основа появления “теней Боткина-Гумпрехта”, ↓γглобулинемия (следствие нефункц-я В-лмф), диагноз ставят, когда кол-во лмф составит не < 5 Г/л крови и имеет место 30% инфильтрация КМ клетками В-кл. фенотипа, несущего CD5. Лейкемоидная реакция – это реактивный лейкоцитоз, характеризующийся наличием в периферической крови незрелых клеток всех стадий. Она может включать миелоидные, лимфоидные, моноцитарные, эозинофильные и другие линии клеток. Этио: Острые инфекции, такие как пневмония, септицемия, коклюш, инфекционный мононуклеоз, дифтерия, менингит, ветряная оспа (chichen pox), Хронические инфекции, такие как tbc, амебный абсцесс печени, Гемолитические кризы и массивные геморрагии, Метастазы рака, захватывающие костный мозг, особенно нейробластомы, легких и др., Другие злокачественные изменения органов системы крови (например, множественная миелома, миелофиброз, болезнь Ходжкина), Токсические состояния подобные эклампсии, ожогам, отравлению ртутью. Картина крови: миелоидна - для пневмонии, менингита, дифтерии, tbc, амебного абсцесса печени, малигнизированных метастазов, миеломы, постгеморрагических состояний, гемолиза. лимфоидна - при коклюше, ветряной оспе (chichen pox), инфекционном мононуклеозе, tbc.Моноцитарна - при диссеминированном tbc. Эозинофильна - при амебиазе, меланоматозе, и в инвазивные стадии гельминтозов. КМ при лейкемоидных реакциях N, а лейкопоэз ускорен, что отлично от лейкоза.

186 Гемостазопатии. Принципы классификации. Особенности этиологии и патогенеза основных разновидностей геморрагического синдрома. Патофизиологические основы дифференциальной диагностики геморрагических состояний.

I. геморрагический с-м (1-вазопатии, 2-коагулопатии(тромбопластинопатии, тромбинопатии, фибринопатии),3-тромбоцитопатии). II. Тромбофилический. с-м III. ТГС

Вазопатии: первичные - структ аномалии сосуда, нар хим состава сосуд. стенки, васкулиты,вторичные-хр.тромбоцитопении. Тесты на функцию Tr и системы фибрина в норме, Есть петехии, экхимозы, +эндотел. пробы. Осн- б-нь Шёнляйна-Геноха(=геморрагический васкулит;иммунопатолгич.васкулит, вызыв. стрептококковой инф., Формир. аутоАТ IgA, задержка клиренса иммунных клмплексов, с их седиментацией на эндотелий,пораж сосудов кожи,жкт,суставов, часто почечных клубочковàдиффузный гломерулонефит)

Тромбоцитопатии и пении: наследств и прибретен. Есть петехии, пурпура, кровотеч. на слизистых, носовые, в жкт(грегерсон+),микрогематурия,кровь при чистке зубов,t кровотеч,нар ретракции,+эндотел пробы,нар агрегометрии.АЧТВ,ПВ,ТВ в норме(искл Виллебранд-аЧТВ).

Осн. наследств.Tr патии: Б-нь фон Виллебранда(дефект vWFàнар. участия адгезии Tr, стабилизации и транспорта VIII ф-ра, т.е. + коагулопатия. клин.:кровотеч из слизистых,меноррагии,гематурия,,t кровотеч,N ПВ и Tr,),С-м Бернара-Сулье(нарушается адгезия, срок жизни,размерыTr. первичная аномалия мегакариоцитов, клиника-гигантские Tr,не vWF), тромбастения Глянцмана(дефект гликопротеина IIb-IIIa,нарушение агрегации,t кровотеч,отсут. или ретракция, нормальные кол-ва Tr, агрегация под дей-ем ристомицина, нет агрегации-АДФ,коллаген, др. стандарнтых.отсутствие I волны адгезии, вызванной АДФ),наследственные дефекты гранул.

Осн приобрет Trпатии:1)фенокопии фон Виллебранда:гепертиреоз,опухоль Вильмса,миелопролифер. заб,аденокарциномы,аутоаллергии к vWF-при СКВ,миеломной б-ни),2)при гемобластозах,3)при ОМЛ,кризы хронического. 4)при миелопролиферативных заб.5)лимфомы 6) при уремии 7)воздействие продуктов деградации фибрина 8)лекарственные(аспирин-необратимый блок ЦОГ,прекр синт Pgàнеспособность Trсопрягать агрегацию и экзоцитоз гранул)

Trпении:истинные(или неэффективн продукция,длит жизни,уничтожение в селезенке,внутриосоудистый лизис),ложные(разыедение,перераспределение-сселезенки).

По этиологии:мех.травма,потребление,пролиферации,генетич.дефекты,укорачив.жизнь,иммунопатологические(ауто и изоиммунные.Ауто – болезнь Верльгофа-тромюоцитопеническая пурпура,АТ против АГ тромбоцитов-гликопротеинов IIb-IIIa)лекарственные,вирус-индуцированные.

Коагулопатии: 1.тромбопластинопатии(гемофилии:А-VIII,B-IX,Кристмаса,C-XI.

2.Тромбинопатии редкость 3.фибринопатииАЧТВ,ПВ.

Приобретенные коагулопатии:новорожденные:дефикит вит.К-кофактора микросомального печеночного ферментакарбоксилазыàнарушение синтеза 2,7,9,10 ф-ров(геморрагическая б-нь новорожденных-мелена,пурпура,кефалогематома,гематурия), позже-инфекции,дисбактериозы,энтеропатии. У взрослыз-заболевания печени.

Диф диагноз:1)анамнез 2)физикальное обслед. 3)осмотр мазка(гигантские Tr), 4) кол-во(пении) 5)t капилл кровотечения(пробы Дьюка в ухо, Айви в палец), 6) эндотелиальные пробы(баночна,щипка,жгута,)7)tсвертывания 8) t рекальцификации(обр фибринового сгустка в декальцинир плазме сдоб избытка Са) 9)ПВ(тест Квика-t, необх для обр-я фибрина.Характеризует внешний путь свертывания:7,10,5,2,1факторы, ПТИ-ПВбольного/ПВстанд.) 10) ТВ(хар-ка IIIфазы свертывания). 11)фибрин 12)аЧТВ(t,необх для образования фибрина при добавлении каолина, характеризует внутр путь коагул,ф-ры 12-8,5,2,1) 13.ретракция 14)агрегометрич.анализ(провокация агрегации различными агентами-ристомицин, АДФ,адреналин, тромбин) 15)тесты на гемофилию.