Железодефицитные анемии. Хлороз.

Относится к дизэритропоэтич. анемиям. Проявление железодефицита. ¯/отсутств. запаса железа, низкая конц железа в сыворотке и увеличение ненасыщ железосвяз спос, низк насыщ трансферрина, низк конц гемоглобина, низк знач гематокрита, сниж ЦП и налич кольцевидных эритроцитов. Тенденция к микроцитозу. Изменения кожи, ногтей и волос. Кожа обычно бледная, иногда с легким зеленоватым оттенком (хлороз) и с легко возникающим румянцем щек, она становится сухой, дряблой, шелушится, легко образуются трещины. Волосы теряют блеск, сереют, истончаются, легко ломаются, редеют и рано седеют. Специфичны изменения ногтей: они становятся тонкими, матовыми, уплощаются, легко расслаиваются и ломаются, появляется исчерченность. При выраженных изменениях ногти приобретают вогнутую, ложкообразную форму (койлонихия). Истинные и ложные ЖДАП.Прич: неадекв поступл с пищей, мальабс железа. Хронич. Кровопотеря, переарсход, внутрисосуд гемолиз, ложные ЖДА (порфирии-эритропоэтические, печеночные и смешанные), комбинир. Дифференциальная диагностика железодефицитной анемии проводится с другими гипохромными анемиями, вызванными нарушением синтеза гемоглобина. К ним относятся анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов (анемия при свинцовом отравлении, при врожденных нарушениях синтеза порфиринов), а также талассемии. Гипохромные анемии в отличие от железодефицитных анемий протекают с высоким содержанием железа в крови и депо, которое не используется для образования гема (сидероахрезия), при этих заболеваниях отсутствуют признаки тканевого дефицита железа. Дифференциальным признаком анемии, обусловленной нарушением синтеза порфиринов, является гипохромная анемия с базофильной пунктацией эритроцитов, ретикулоцитов, усиленным эритропоэзом в костном мозгу с большим количеством сидеробластов. Для талассемии характерны мишеневидная форма и базофильная пунктация эритроцитов, ретикулоцитоз и наличие признаков повышенного гемолиза.

 

 

174 Гемолит-е анемии. 3 мех-ма разр-я Er: (1) фагоцитоз,(2) фрагментация, (3) внутрисосудистый гемолиз. В осн-ве мех-мов дестр-ции: 1 ↓поверхность / ↑объем; 2. Структурные ∆ПМ:↑ микровязкость липидов, ↓эластичность белков, нарушения цел-ти мембраны, ∆ в мембране, распозн-е иммунной системой 3. ↑вязкость цитоплазмы Er: аггрегация Hb,↓содержания воды, преципитация Hb. Гем-я анемия-состояние когда преобладает разрушение Er.При ГА происходит:☻ преждевременно разрушение эритроцитов,☻ накопление продуктов метаболизма Hb☻заметное ↑ эритропоэза в КМ. Преждевр-е разрушение Er по-преим-ву клетками системы мононуклеарных фагоцитов (экстраваскулярный, внесосудистый гемолиз). Преждевременное разрушение Er по преим-ву в сосудистом компартменте (эндоваск-й, внутрисос-й гемолиз). Мех-мы эндоваскулярного гемолиза: Mех-й (когда N Er повреждены мех-ки/тромбами внутри системы микроциркуляции (механические ♥ клапаны; тромбы в микроцирк-м отделе à разрушение Erà микроангиопатическая ГА). Комплемент опосредованный лизис (АТзависимый (переливание несовместимой крови, ГБН), или (2) Разрушение в отсутствии АТ (ПНГ, б-нь Маркиафава-Микели)). Последствия эндоваскулярного: гемолизè гемоглобинемия è связывание Hb с Hp è ↓Hp сыворотки. По мере истощения Hp несвязанный Hb частично до metHb èи Hb, и metHb идут через почки в мочу: Hb-урия и metHb-урия. Если экскреторная способность почек превышена, свободные группы гема из задержанных метгемоглобиновых комплексов соединяются с альбумином и дают метгемальбуминемию, обусловливая красно-коричневый цвет крови. Реабсорбция Hb клетками проксимальных канальцев → освобождение Fe = гемосидероз клеток канальцевого эпителия → cлущивание клеток канальцевого эпителия в мочу → Гемосидеринурия. Гемолиз è усиление метаболизма гема è билирубинурия è желтуха и уробилинурия (Бил > 85 мкмоль/л). Посл-я экстраваскул-го: Внесосудистый гемолиз имеет место, когда Er повреждены и < способны к деформациям. Нет Hb – емии и Hb – урии, Усилен катаболизм Er фагоцитами à анемия à желтуха, Некоторое количество Hb ускользает из фагоцитов à уровни Hp плазмы всегда ↓, Усиленный эритрофагоцитоз à гипертрофия системы мононуклеарных фагоцитов à спленомегалия. Признаки гемолиза: ↓ Hp плазмы, ↑уровней Бил-на (Бил), ↓ осмот-й стойкости Er. Кроме того характерно: резкая стимуляция продукции Еро, нормобластоз КМ, ретикулоцитоз периф-й крови, ↑ уровни Бил à форм-е пигментных камней (холелитиаз), по мере хронизации развивается гемосидероз, обычно огран-й системой МН – фагоцитов, ↑ЛДГ в сыворотке. ОСТРЫЙ гемолиз: Резкий подъем t, Прострация(состояние полной физической и нервно-психической расслабленности), Гемоглобинурия, ОПН, ДВС, Шок. Картина крови при ГА: Анемия (гипохромная, нормобластическая, гиперрегенераторная; полихроматофилия, ретикулоцитоз, нормо-, эритробластоз), ↓осм-я стойкость Er, Билирубинемия, ↓уровней гаптоглобина (Hp), ↑ ЛДГ сыворотки, особенно при внутрисосудистом гемолизе. Кл-я: I. Эндоэритроцитарные (Наследственные) 1. Мембранопатии(эритроцитопатии), 2. Ферментопатии 3. Гемоглобинопатии и II. Экзоэритроцитарные (Приобретенные) 1. Иммунные (антителоопосредованные: изо-и ауто-) 2. Мех-е (микроангиопатические) 3. Токсические.

 

175 Гемол-е анемии классификация насл-е. Мембранопатии: Наследственный сфероцитоз (дефект субмембранных белков; чаще всего – ↓спректрин à нарушается крепление к спектрину белка анкирина; реже – дефект самого анкирина; еще реже – дефект протеина 4.2 и даже – белка 3 полосы); Наследственный эллиптоцитоз (дефект структуры субмембранного белка 4.1, приводящий к нарушению его ассоциации со спектрином, нарушается взаимодействие альфа – и бетаспектринов à ∆ форма и укорачивается жизнь Er) Наследственный пиропойкилоцитоз (редкая тяжелая форма эллиптоцитоза. Кроме эллиптоцитов формируются микросфероциты и фрагментированные Er) Наследственный стоматоцитоз (дефект катионной проницаемости мембраны может вызвать ∆ формы эритроцита – в эритроците образуется поперечная щель). Сфероцит не способен ∆ форму так, как N клетка, а потому он задерживается в селезенке, где и фагоцитируется макрофагами. Патогенез насл-го микросфероцитоза (Минковского-Шоффара). Дефект субмембранного слоя обусловливают: Заметный дефицит спектрина (на 75 -90%). Уровень сфероцитоза, ↓ уровня осм-й ст-ти и тяжесть анемии коррелируют со степенью дефицита спектрина. ↓ по кол-ву или дефектный по структуре белок анкирин, связыв-й спектрин с белком 3, формир-м транспортный канал анионов.Сочетанный дефект ↓спектрина + наруш-е связ-е спектрина с белком 4.1è Нарушение работы анионного канала транспорта Na à ↑ активность Na/K АТФазы и ↑ый уровень гликолиза. 4. Белки ПМ образуют ассоциации с ионами Ca++. Чтобы нейтрализовать эффект связ-я Ca++ с мембраной, необходимы ↑↑ кол-ва АТФ (!). è форм-ся сфероциты èПродолж-ть жизни сфероцита 7 - 15 дней. Они активно разруш-ся в селезенке. Гемоглобинопатии. Дефицит синтеза глобина/талассемии (β- и а- талласемии, мутации в интронах=генах-регул-х, управл-х онтогенетическим перекл-м синтеза с гена 1 цепи на ген др., major, intermedia, minor, minima) и структурные анормальности синтеза Hb – СКА, нестаб-е Hb (В основе СКА лежит точковая мутация в гене, кодир-м а/к в 6 положении β-цепи à глутамин замен-ся на валин. Деоксиген-й Hb S в 50 раз < растворим, чем Hb A à образование геля и форм-е серповидных клеток. Серповидные клетки менять свою форму не способны и их скопления закупоривают микрососудыà инфаркты в селезенке, КМ). Энзимопатии. Дефицит ферментов пентозного цикла (глюкозо-6-фосфат ДГ, отключение глутатионпероксидаза-зависимого и каталазо-завис-го мех-мов защиты) и гликолиза (пируваткиназа, гексокиназа, ↓АТФ→раньше экспрессия АГ стареющих клеток).

 

176. Приобрет-е ГА. Приобретенные: 1. Иммунные (АТопосред-е: изо-и ауто-) 2. Мех-е 3. Токсические. Мех-е: соударение Er с сосуд-й стенкой/разл-ми препятствиями. Особая форма-маршевая гемоглабинурия (дальние расст-я, тонкая подошва, твердый грунт). Токс-е: химич-й (фенилгидразин), биологи-й (яд кобры –акт-я комплемента- и гюрзы), инфекц-й (малярия-Er-ная шизогония, выход паразитов, сопров-ся гемолизом) гемолиз. АГА с неп-ми тепл-ми агглютининами: АТопоср-й фагоцитоз Er, аутоАТ направлены против 1 из эпитопов Rh-АГ.У больного: общие признаки анемии, гемолиза (Hp ê, Билирубин é, осм. стойкость ê), ↑ температуры; кровь: анемия, микросфероцитоз, ретикулоцитоз 2% - 90 %, кислотоустойчивость эритроцитов é, гипо- или нормохромия, СОЭ ускорена.КМ: гиперплазия эритроидного ростка, моча: темного цвета, белок - до 2.6%, Серология: прямой тест Кумбса «+»; АГА с тепловыми гемолизинами. Внутрисосудистый комплемент-зависимый гемолиз, У больного: общие признаки анемии, гемолиза (Hp ê, Билирубин é), желтуха, ПиС↑, моча: черная (гемосидеринурия),↑белка, бензидиновая проба Грегерсена «+»с мочой. Возможные осложнения:- тромбозы периферических вен, боли в животе, связанные с тромбозами мелких мезентериальных сосудов.Серология (поиск тепловых гемолизинов):Прямая проба Кумбса "— ", Сахарозная проба «+», АГАП «+». Часто тепловые АГА явл-ся вторичными формами лек-й аллергии. АГА с полными хол.агглютининами. аутоАТ направлены против продукта неполного гликозилирования агглютиногенов системы АВ0-АГ I/i. Холодовые АТ связ-ся с Er при ↓t и фиксируют комплемент. При t31-32 они нах-ся на Er, но агглютинации не вызывают, при > ↑t IgM диссоциируют, но комплемент ост-ся на Er, при >↓t в дист-х уч-х тела возможна агглютинация и гемолиз. Клиника: в ответ на охлаждение дист-х уч-в тела гемолиз с гемоглобинурией, Акроцианоз, Феномен Рейно, Гангрена кончиков пальцев. Особ-ти диагн-ки: Агглютинация Er сразу после взятия крови (следует использовать подогретые пробирки), СОЭ ↑при комнатной t и N при 37^оС. Серология: Прямой тест Кумбса «+», Непрямой тест Кумбса «+», Моноклональные холодовые агглютинины (Ig M). ПХГ. Патогенез. Самая редкая форма АГА. Обусловлена д-ем Холодовые Ig G (= битермический гемолизин) -битермические (двухфазные) АТ Доната – Ландштейнера. При низких температурах АТ связыв-ся с Er и сорбируют комплемент. Когда температура ↑, происходит активация комплемента и формир-е «комплекса мембранной атаки».В N эти AT в организме не встречаются. Клиника. Через несколько часов после охлаждения острый массивный гемолиз с ознобом, гемоглобинурией, лихорадкой, мышечными болями, болями в животе, рвотой, появлением черной мочи. Моча Черная, содержит ↑кол-во белка. Проба Грегерсена с мочой (+). Серология: Непрямой тест Кумбса (+). Изоиммунные ГА: при переливании несовместимой крови (Er донора агглютинируются АТ сыворотки реципиента, предст-т собой острый гемол-й приступ с преобладание м внутрисосудистого гемолиз) и гемолитическая болезнь новорожденных/эритробластоз плода (выз-й IgG против D-аллеля Rh-системы; АТ принадлежат к IgG↔могут форсировать плацентарный барьер →индукция гемолиза у плода; билирубиновая желтуха вплоть до билирубиновой энцефалопатии, анемия гиперрегенераторного хар-ра, наруш-е функций печени и почек→водянка плода).

 

ИММУННЫЕ ГЕМОЛИТ АНЕМИИ

178-179Нарушение обмена витамина В₁₂.Мегалобластич. анемии.

Группа нарушений, имеющих общий шаблон морфологических и функциональных признаков в крови и в костном мозге,

являющийся результатом нарушения синтеза ДНК. Мегалобласты – функционально и морфологически анормальные нормобласты.

В желудке часть кобаламина (В12) освобождается в ходе действия протеаз. Низкие значения рН в желудке - причина того, что большая часть кобаламина связывается с R-белком слюны (гликопротеин), а та часть кобаламина, которая освобождается в желудке в ходе протеолиза - с R-белком желудка гликопротеин). Париетальные (обкладочные) клетки слизистой желудка вырабатывают IF (Intrinsic Factor). Секреция IF обычно параллельна секреции HCl. В duodenum протеазы ПЖ отщепляют R-белки и кобаламин связывается с IF при рН, благоприятствующей такому связыванию. Комплекс IF-Vit B12 устойчив к протеолизу, он поступает далее в дистальный отдел тощей кишки (ileus), где связывается со специфическими высокоаффинными рецепторами на энтероцитах тощей кишки.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ В12

Считается, что этот путь формирует связь между липидным и углеводным метаболизмом, что позволяет предполагать возможную роль этого пути в биосинтезе миелина.

Снижение уровня Вит. В12 èснижение уровня аденозилкобаламина è дефект изомеризации è накопление метилмалонила è метилмалонилацидурия.

РИЗНАКИ ДЕФИЦИТА ВИТАМИНА В12 Неспецифические: МА и ее проявления,глосситы,повышенные уровни ЛДГ плазмы,похудание; Специфические:

нейрологические анормальности, фуникулярный миелоз,сниженный уровень витамина В12 в плазме (до 10 - 150 пг/мл при норме 200 - 1000 пг/мл)),метилмалонилацидурия (до 300 и > мг/24 час; в норме следы - 3.5 мг/24 час),характерный ответ на терапию витамином В 12,отсутствие ответа на терапию физиологическими дозами фолиевой кислоты.

ПЕРНИЦИОЗНАЯ АНЕМИЯ АДДИСОНА (1855) – БИРМЕРА Основа дефицита витамина В12 - хронический атрофический гастрит с недостатком образования внутреннего фактора. Патогенез:Механизм развития патологии аутоиммунный:в плазме 90 % больных обнаруживаются аутоантитела против париетальных клеток слизистой желудка,в большом проценте случаев могут обнаруживаться антитела блокирующие или связывающие ВФ или комплекс ВФ - Вит. В12 в сыворотке, в желудочном соке, в слюне больных ПА, ПА с большой частотой встречается у больных тиротоксикозом, гипотирозом, тироидитом Хашимото; многие из этих больных имеют антитела к париетальным клеткам желудка и, в редких случаях, к ВФ.Генетика: ПА типична для 40 - 80 летних североевропейцев с бледной кожей (чаще у скандинавов и в англоговорящих популяциях). Классическое описание типичного больного ПА, ставшее уже легендой гематологии: седые или беловолосые ("белые, как лунь"), голубоглазые, длинноухие.

КМ: нелеченных больных ПА представляется размягченным, красным, желеобразным и гиперклеточным. Гистологически выявляется гиперклеточность красного ростка, лейко-эритробластическое отношение часто бывает 1:1. Среди этой гиперклеточности обнаруживаются гнезда мегалобластов.В белой крови – относительно возросшее количество лейкопоэтических элементов, крупных, имеющих гиперсегментированные ядра (до 6 – 7 сегментов).Сходные характеристики имеют и мегакариоциты.

ФОЛИЕВАЯ КИСЛОТА (ФК),в тетрагидрофолиевую - необходимый предварительный этап для участия в ферментных реакциях. Источник ФК: зелень, лимоны, бананы, печень, почки, желток, грибы. Фолаты обнаружены во всех тканях тела. Форма ФК в сыворотке, Er, гепатоцитах - N5 - метил – тетрагидрофолиевая кислота. Системы метаболизма, требующие ФК в качестве Ко-фермента: превращение серин → глицин,синтез тимидилатов,катаболизм гистидина,синтез пуринов,синтез пиримидинов

ГЛАВНЫЕ ПРИЧИНЫ ДЕФИЦИТА ФК:плохое питание,нарушение абсорбции (кишечная мальабсорбция, гастрэктомия, тропическая спру, нетропическая спру...),повышенная потребность (беременность, гиперактивный гемопоэз, болезни кожи, злокачественные опухоли),блокированная активация (антагонисты ФК, дефицит Vit.C). Принято считать: дефицит аскорбата может стать причиной недостаточного поглощения ФК,при цынге Vit.C усиливает эритропоэтический эффект даваемой ежедневно ФК. ПРИЗНАКИ ДЕФИЦИТА ФКНеспецифические: МА, глоссит, цитологические анормальности различных типов эпителия, повышенные уровни ЛДГ в сыворотке и др. признаки, которые встречаются и при Вит.В12 - дефицитных анемиях. Специфические: сниженные уровни фолата в сыворотке[N: 3 - 25 нг/мл],сниженные уровни фолата в Эр [N: 100 - 425 нг/мл]. анормально быстрое исчезновение из сыворотки в/в введенной стандартной дозы ФК, снижение экскреции с мочой меченой стандартной дозы орально вводимого 3Н – фолата,полный клинический эффект на терапию физиологическими дозами ФК,отсутствие нейрогенных симптомов, свойственных дефициту Вит. В12,нормальное содержание Вит.В12 в сыворотке [200-1000пг/мл], в анамнезе: бедная диета, мальабсорбция, алкоголизм и др.,повышенные уровни белков, связывающих фолаты.