Анемии в результате угнетения эритропоэза.

Дизэритропоэтич. Анемии- результата недостат образования эритроцитов и/или синтеза гемоглобина.2 вида- апластич. и дефицитные. Апластич. наступает в результате первичной костномозговой недостаточности, характ-ся: ¯объема гемопоэтич. ткани в результате гибели и/или остановки пролиферации клеток предшественниц миелопоэза, замещение КМ жиром, местамми-участки усиленного миелопоэза, высокий уровень эритропоэтина. Панмиелофтиз-тотальное угнетение костного мозга. Изначально термин был предложен для вторичных состояний (гемобластозов, остеосклероза…). Мегалоболастич. и железодеф см выше.

АА- нарушение костного мозга, характеризующееся: ¯гемопоэтической ткани (уменьшенное количество стволовых клеток в малоклеточном мозге), замещенеием КМ жиром (отношение жира к мозгу заметно повышено, обнаруживаются лишь редкие островки "гиперактивного" мозга), панцитопенией.

Уменьшение массы функционирующего костного мозга связано с токсическим, радиационным или иммунологическим воздействием на стволовые клетки костного мозга или их микроокружение, что снижает способность к клеточному обновлению.

КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ ПРИ АА:анемический (панмиелопатия, панцитопения),гемолитический синдром,геморрагический синдром (мало Tr),септический синдром (мало гранулоцитов).

КЛАССИФИКАЦИИ АА: первичные (врожденные, идиопатические)-Фанкони, врожденная гипопластическая Блэкфана-Даймонда;вторичные (приобретенные)-воздействие химических и физических агентов,радиация,инфекции (вирусные -гепатит, бактериальные -милиарный tbc),метаболические нарушения (панкреатиты, беременность),иммунологические воздействия (антитела, реакция трансплантат против хозяина),неопластические влияния.

Наиболее общим эффектом бензола является гипо- или гиперпластический неэффективный костный мозг.Панцитопения может развиваться через годы спустя после воздействия бензола. Гепатит со злокачественными формами АА: дисфункция печени приводит к отсутствию нормального детоксицирования потенциально миелотоксических соединений,ответственными за аплазию являются аутоимммунные механизмы,вирус способен воздействовать на воспроизведение клеток костного мозга. Иммунные АА составляют до 40% всех АА.ВАРИАНТЫ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ: прямое КОИП – повреждение,АТОИП – повреждение, сочетание АТОИП - и КОИП – механизмов. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ МОГУТ ДЕЙСТВОВАТЬ ПРОТИВ: Эритроидных предшественников,рецепторов эритроидных предшественников,эритропоэтина à гибель клеток и остановка пролиферации клеток эритрона без признаков гемолиза. ДОКАЗАТЕЛЬСТВА РОЛИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОГО ХАРАКТЕРА АЛЬТЕРАЦИИ:Эффективность иммуносупрессоров при АА,h в крови и в КМ количества аутореактивных Т8 лимфоцитов,h количества антипролиферативных цитокинов.

КАРТИНА КРОВИ ПРИ АА:анемия, выражена очень сильно: Hb до 20 - 30 г/л, чаще нормохромная, нормо- и макроцитарная,количество ретикулоцитов 0 - 4 %,выраженная гранулоцитопения,количество Tr всегда снижено, иногда не удается обнаружить их вообще → ретракция сгустка нарушена → длительность кровотечения увеличена → развивается геморрагический синдром,у большинства больных СОЭ возрастает до 30 - 50 мм/час,железо сыворотки увеличено → насыщение трансферрина приближается к 100%,длительность жизни Эр укорочена, реже – нормальна,иногда ­ уровень фетального Нв.

КМ ПРИ АА: мегакариоциты могут полностью отсутствовать,количество лимфоцитов, плазмацитов и мастоцитов увеличено,количество гранулоцитов уменьшено,резко увеличено количество железа, которое располагается и в эритрокариоцитах, и внеклеточно,большое количество жира.

АНЕМИЯ ФАНКОНИ

Врожденная форма патологии, при которой имеются физические анормальности, включающие коричневую пигментацию кожи, низкорослость, гипоплазию почек и селезенки, врожденные пороки сердца, уродства скелета (отсутствие или укорочение большого пальца, аплазия или гипоплазия лучевой кости, микроцефалия, косолапость) умственное и половое недоразвитие (гипогенитализм, крипторхизм, транспозиция полового члена и мошонки), врожденные пороки сердца.У больных анемией Фанкони часто встречаются лейкемии, что также позволяет предположить корреляцию между болезненным процессом и наблюдающимися изменениями хромосом. Суть дефекта: нарушение синтеза ЭКЗОНУКЛЕАЗЫ, участвующей в "вырезании" поврежденного участка ДНК → дефект в системе репарации ДНК. Лабораторные признаки: панцитопения,нормохромия,иногда небольшой макроцитоз,Rtz 0 - 5 %,абсолютная гранулоцитопения(опасность инфекционных осложнений),тромбоцитопения. При выздоровлении тромбоциты восстанавливаются в последнюю очередь,Fe сыворотки повышено с почти полным насыщением железосвязывающей способности,концентрация фетального Hb до 1.5 г/100 мл.

ДЕФИЦИТ КРАСНОГО РОСТКА (красноклеточная аплазия) Приобретенная= Редкое нарушение, характеризующееся:Анемией,низким уровнем ретикулоцитов,снижением эритропоэтической активности КМ,белый росток в норме,мегакариоцитарный росток в норме.Может быть вторичной (опухоли, сильный гемолиз, СКВ = Lupus erythematosus, инфекции, почечная недостаточность, медикаменты). Приблизительно 50% случаев связаны с тимомой. Врожденная = гипопластическая анемия Blackfan-Diamond, обнаруживает те же признаки, что и приобретенные формы, за исключением того, что уровни эритропоэтина повышены. Þэто - не гормональный дефицит, но: дефицит эритроидных стволовых клеток,болеют дети до 1 года.В крови: нормохромная анемия, арегенераторная, нормальное содержание лейкоцитов и тромбоцитов.В КМ:острый дефицит молодых эритроидных форм: созревание эритроцитов останавливается на стадии эритробласта.

 

СИСТЕМА ЛЕЙКОЦИТОВ.

 

182 Лейкоцитарная формула у взрослых. Ее изменения в патологии. Классификация сдвигов ядерной структуры нейтрофилов. Их патофизиологическая характеристика. Лейкоцитарная формула – процентное соотношение различных видов лейкоцитов.Соотношение количества Нф раз­ной степени зрелости, оцененной по структуре их ядер, называется ядер­ным индексом. ЯИ = (М+Ю+ПЯ)/СЯ. пределение ядерного индекса по­зволяет установить наличие ядерного сдвига ядерной формулы нейтрофильных гранулоцитов влево, вправо или от­сутствие такового. В норме индекс ко­леблется между 0,06 и 0,1.Увеличение числа молодых (менее зрелых) нейтрофилов — относят к ядер­ному сдвигу влево ЯИ> 0,1. ß количества мо­лодых нейтрофилов со значительным преобладанием сегментоядерных относят к ядерному сдвигу вправо, ЯИ<0,06.Ядерный нейтрофильный сдвиг вле­во возникает при усилении миелопоэза например, при ответе острой фазы, в том числе — вследствие пиогенной ин­фекции, аутоиммунных заболеваний, в острую фазу действия ионизирующей радиации, при введении больших доз гормонов щитовидной железы и т.д.Ядерный нейтрофильный сдвиг впра­во возникает при первичном угнетении миелопоэза - апластических состояниях мегалобластическом кроветворении. выде­ляют шесть разновидностей сдвигов влево (простой или гипорегенеративный, регенеративный, гиперрегенеративный или лейкемоидный, регенеративно-деге­неративный, дегенеративный, а также лейкемический), а кроме того — сдвиг вправо (всегда носящий дегенератив­ный характер).Первые 5 разновидностей сдвигов влево могут рассматриваться, как пос­ледовательные стадии возрастающей до максимума возможного стимуляции гранулопоэза, с последующим исчерпа­нием ресурсов регенерации и срывом в дегенерацию. Первичная стимуляция и последующее угнетение гранулопоэза может наблюдаться в динамике разви­тия гнойной инфекции — от начального очагового поражения, через региональ­ные лимфангоит и лимфаденит — к сеп­сису. Лейкемический сдвиг влево бывает при лейкозах и должен дифференциро­ваться с крайне выраженными гиперре­генераторными реактивными сдвига­ми — лейкемоидными реакциями •Простой (гипорегенеративный) сдвиг влево происходит на фоне умеренного лейкоцитоза характеризует­ся появлением в крови повышенного количества палочкоядерных Нф. Лейкоцитарная формула остаётся сбалансированной, Регенеративный сдвиг влево от­ражает более глубокую стимуля­цию миелопоэза, появление в крови метамиелоци-тов, лейкоцитарная формула остает­ся сбалансированной, прогноз — благоприятный, Гиперрегенеративный сдвиг влево— крайняя степень на­пряжения гранулопоэза. Если процесс, стиму­лирующий гранулопоэз, не будет прекращен на стадии, соответствую­щей гиперрегенераторному сдвигу влево, то прогноз для миелопоэза может быть неблагоприятным.. При край­не выраженных лейкоцитозах (и лей­копениях)сочетаются абсолютный недостаток и относительный избыток, либо — на­оборот: абсолютный избыток и отно­сительная нехватка лейкоцитов раз­личных видов. Крайне выраженные гиперрегенера­тивные реактивные поликлональные сдвиги ядерной формулы Нф влево, проходящие на фоне очень значитель­ного лейкоцитоза (как правило, более 50000 на мкл) называются миелоидны-милейкемоидными реакциями. Гиперрегенераторные неопластичес­кие моноклональные сдвиги влево, близ­кие по картине крови к миелоидным лейкемоидным реакциям, бывают при миелолейкозах и относятся к лейкемическим сдвигам.• Регенеративно-дегенеративный сдвиг происходит при продолжении стимуляции миелопоэза по истощении его ресурсов. Миелоциты и метамиелоциты «доз­рели» до палочкоядерных и сегментоядерных клеток, гранул оцитопоэз полностью смещен в сторону произ­водства Нф. Углубляется несбаланси­рованность лейкоцитарной формулы, поддерживается анэозинофилия, на­мечается глубокая абсолютная и от­носительная агранулоцитопения. Так как у различных лейкоцитов неодина­ковые функции, при такой картине крови избыток одних не может ком­пенсировать недостатка других бе­лых клеток. Уровень лейко­цитов находится у верхней границы нормы, м/б нормальным, при резко измененной относительной лейкоцитарной формуле. Дегенеративный сдвиг влево отражает терминаль­ную стадию угнетения гранулоцитопоэза после его предшествующей длительной запредельной стимуля­ции общее ко­личество белых клеток соответству­ет нижней границе нормы или даже умеренной лейкопении. Имеется абсолютная и относительная не­хватка Нф, в частности — зрелых. Сохраняется разбалансированность лейкоцитарной формулы, анэозинофилия. Относительный лимфоцитов не сопровождается аб­солютным избытком агранулоцитов. отме­чаются дегенеративные изменения ядер и цитоплазмы Нф • Сдвиги вправо отличаются снижением относительного содержания палочкоядерных Нф, по сравнению с нор­мой. процен­тное содержание сегментоядерных Нф при этом может быть любым Сдвиг ядерной формулы Нф вправо отражает первичную недостаточностъ гранулоцитопоэза. или первичную костномозговую не­достаточность и апластические со­стояния. при сдвигах вправо нет предшествующей фазы стимуляции гранулоцитопоэза. Сдви­ги вправо проходят на фоне лейкопении или содержания лейкоци­тов, соответствующего нижней границе нормы. Агранулоцитоз мо­жет сопровождаться абсолютной агранулоцитопенией— при костно­мозговой недостаточности, или протекать с нормальным содержанием агранулоцитов — если расстройства каса­ются только гранулоцитопоэза. Сдвиг вправо сопровождается гиперсегмен­тацией ядер Нф и дегенеративными из­менениями их цитоплазмы. Типичные сдвиги вправо бывают при мегалобластических состояниях, апластических анемиях и могут сопровож­даться тромбоцитопенией.

183 Лейкозы…

ГЕМОБЛАСТОЗЫ=Собирательный термин для клональных неоплазм, исходящих из кроветворных органов: гематопоэтические стволовые клетки (Þлейкозы,Миелопролиферативные б-ни (анормальные клетки способны к дифференцровке,Миелодиспластические синдромы (предлейкозы; анаплазия в КМ, но нет гиперплазии в периферической крови)),Стромальные мезенхимальные клетки(Þгематосаркомы),Местные макрофаги(Þгистиоцитозы).

ЛЕЙКОЗЫ-гр неопластических нарушений, затрагивающая лейкопоэтические ткани, клетки которых первоначально пролиферируют в КМ до того как диссеминируют в кровь, селезенку, лимфоузлы и в другие ткани, и характеризующаяся лейкоцитозом, незрелыми лейкоцитами в периферической крови и пролиферацией незрелых клеток в костном мозге с угнетением нормальной ткани.

ПРИМЕРЫ ХРОМОСОМНЫХ ПЕРЕСТРОЕК:филадельф. Хр.– транслокация t (9;22) при ХМЛ и при ОЛЛ. Образовавшийся онкоген программирует синтез протеинкиназ – p210 (ХМЛ) и p190 (ОЛЛ);Транслокация t(8;21) при ОМЛ (М1, М2) чаще у детей;Транслокация t (15;17) при ОМЛ (М3;Транслокация t (8;14) приводит к избыточной продукции регулирующего рост myc-белка.

I.По течению:Острые,Хронические,II.По количеству клеток: Лейкемические, Сублейкемические,Алейкемические,III.По наиболее представленной клетке: Миелолейкозы,Лимфолейкозы.

НЕОПЛАЗМЫ ИЗ МИЕЛОИДНЫХ КЛЕТОК-м иелолейкозы: Острый миелолейкоз,Хронический миелолейкоз. НЕОПЛАЗМЫ ИЗ ЛИМФОИДНЫХ КЛЕТОК:Острые лимфолейкозы (ОЛЛ)-L1,Клоны пре-В-клеток,L2,Т-клоны ранней тимоцитарной стадии дифференцировки,L3, В-клеток;Хронические лимфолейкозы (ХЛЛ)-Хронический лимфолейкоз,Волосатоклеточный лейкоз,Полиморфоклеточный лейкоз. Цитохимия: см. миелопероксидазу, мелкие азурофильные гранула.,гиликоген(ШИК-р), судан черный, неспецифическая эстераза.

ВСЕ НЕОПЛАЗМЫ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК ХАРАКТЕРИЗУЮТСЯ:Экспансией одного или более отделов гемопоэза в отсутствии избытка обычных стимулов пролиферации,Дефектные бласты не дифференцируются, накапливаются и вытесняют неповрежденные элементы КМÞдефицит зрелых Er,L,Tr.Лейкозный клон может продуцировать субстанции, угнетающие пролиферацию нормальных стволовых клеток,Лейкозные стволовые клетки сохраняют некоторые характеристики нормальных и способны отвечать на нормальные стимулы, но они относительно независимы. Если лейкозный клон не дифференцируется, формируется острый лейкоз. Если имеет место частичная дифференцировка, говорят о хроническом лейкозе.

КРИТЕРИИ ОСТРОГО ЛЕЙКОЗА:в периферической крови появлется большое количество бластных клеток,переходные формы между бластами и дифференцированными клетками отсутствуют.Клинические признаки острых лейкозов имеют в основе угнетение нормальной функции КМ.Резкое бурное начало,анемия,утомляемость (как следствие анемии),лихорадка (обычно сопутствует инфекции),кровоточивость (петехии, экхимозы, кровоточивость десен) как следствие тромбоцитопении,генерализованная лимфаденопатия, сплено- и гепатомегалия (результат инфильтрации органов лейкемическими клетками – характерно для ОЛЛ и менее выражено при ОМЛ),поражение костного мозга приводит к субпериостальной инфильрации, разрастанию мозга и резорбции кости. Cимптоматика со стороны цнс,«Увеличение массы средостения» (отражает вовлеченность тимуса) часто встречается при Т-клеточном ОЛЛ, инфильтрация тестикулов лейкемическими.

Лейкемоидная реакция – это реактивный лейкоцитоз, характеризующийся наличием в периферической крови незрелых клеток всех стадий. Она может включать миелоидные, лимфоидные, моноцитарные, эозинофильные и другие линии клеток. ПРИЧИНЫ:острые инфекции,хронические инфекции, такие как tbc, амебный абсцесс печени,Гемолитические кризы и массивные геморрагии,Метастазы рака, захватывающие костный мозг, особенно нейробластомы, легких,Токсические состояния подобные эклампсии, ожогам, отравлению ртутью. КАРТИНА:миелоидна,лимфоидна,Моноцитарна,Эозинофильна.КМ при лейкемоидных реакциях нормален, а лейкопоэз ускорен, что отлично от лейкоза.

ОМЛ-Группа б-ней, характеризующаяся пролиферацией бластов миелоидного ряда (промиело-, миело-, моно-, эритро-, мегакарио-).

Подтипы ОМЛ (М0 – М7) различают по морфологии, цитохимии, кариотипу, иммунофенотипу. При ОМЛ бласты продолжают реплицироваться без последующей дифференцировки à накапливаются в КМ à накапливаются и размножаются в других тканях.Главный дефект лейкозной стволовой клетки – неспособность нормально дифференцироваться.Клиника:Анемический,тромбоцитопеническийàгеморрагический,Инфекционный,Гиперпластический, Кахектический. Утомляемость, поверхностное дыхание, потеря веса, боли в костях и суставах, размягчение грудины и других костей, органомегалия, пурпура, лихорадка, инфекции, геморрагии, инфильтрация десен, менингеальная инфильтрация, бласты в периферической крови, гиперурикемия, тельца Ауэра (анормальные формы азурофильных гранул). М3: наиболее быстро протекающий, с выраженным геморрагическим синдромом,фатальным летальным исходом, всегдатранслокация t(15;17).в транслокации участвует ген рецептора альфа-ретиноевой кислоты, расположенный на хромосоме 17. рецептор альфа-ретиноевой кислоты и стероидов со свойствами транскрипционного фактора - обусловливает автономный рост злокачественного клона.

ОЛЛ Транслокация t(9;22)«филaдельфийская хромосома»:онкоген с – abl - bcr обусловливает синтез протеинкиназы р190):5% детей и около 1/3 взрослых.

Пик заболеваемости 4 – 5 лет. М: Ж = 2: 1 Незрелые лимфобласты не дифференцируются до зрелых лимфоцитов.Клиника:Пролиферация и расселение типичных лимфобластовèпанцитопения по миелоидным клеткам,анемический синдром,тромбоцитопенический и геморрагический синдромы,инфекционно – септический синдром+ симптомы, обусловленные цитокинами, выделяемыми иммунноцитами и лейкозными бластами:Анорексия, Исхудание,Остеопороз, Костные боли.
ХМЛ Неопластическое клональное миелопролиферативное заболевание с повышенной репликацией и продолжающейся дифференцировкой миелоидных клеток-предшественниц è Накопление в крови огромного количества созревающих и зрелых миелоидных клеток (чаще всего - нейтрофильных гранулоцитов) всех степеней зрелости, формирующих "полный ряд" - от миелоцитов до сегментоядерных гранулоцитов.

Все клональные клетки любого из "ростков" кроветворения несут филадельфийскую хромосому, а также экспрессируют химерный abl-bcr белок - протеинкиназу р210. Клинически: Спленомегалия, тромбоцитемия, умеренная анемия, Содержание витамина B12 увеличено,повышение основного обмена, отрицательный азотистый баланс, гиперурикемия.У 15-33% пациентов бластный криз протекает с накоплением истинных.

ХЛЛ Неоплазма активированных В-лимфоцитов, Нарушенный кариотип(в 50% случаев):Øобычный вариан-трисомия12. В мазке:, лимфоцитоз, разрушенные ядра лимфоцитов – основа появления “теней Боткина-Гумпрехта”, гипогаммаглобулинемия (следствие нефункционирования В-лимфоцитов